反相激动作用——血管紧张素受体阻滞剂治疗的新概念

反相激动作用——血管紧张素受体阻滞剂治疗的新概念 反相激动作用——血管紧张素受体阻滞剂 治疗的新概念 国际心血管病杂志2007年9月第34卷第5期Ir_IJCardiovasc—Dis,September20 —07,Vo1.34,No.5 16 17 18 19 20 21 22 AbdElRahmanMY,HuiW,DsebissowaF,eta1.Quanti tativeanalysisofparadoxicalinterventrjcularseptalmotion followingcorrectivesurgeryoftetralogyoffallot[J].Pediatr Cardiol,2005,26(4):379—384. AbdElRahmanMY,Abdul—KhaliqH,VogelM,eta1. ValueofthenewDoppler—-drivedmyocardialperformancein—. dexfortheevaluationofrightandleftventricularfunction followingrepairoftetralogyoffallot[J].PediatrCardiol, 2002,23(5):502-507. YasuokaK,HaradaK,ToyonoM,eta1.Teiindexdeter— minedbytissueDopplerimaginginpatientswithpulmonary regurgitationafterrepairoftetralogyoffallot[J].Pediatr Cardiol,2004.25(2):131—136. CheungYF,LunKS,ChauAKT.eta1.Dopplertissueima— ginganalysisofventrieularfunctionaftersurgicalandtran scatheterclosureofatrialseptaldefect[J].AmJCardiol, 2004,93(3):375-378. 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(收稿:2007—01—08修回:2007-06—14) (本文编辑:金谷英) 反相激动作用——血管紧张素受体 阻滞剂治疗的新概念 单培仁综述卜军何奔审校 【摘要】在人类膜受体中有1000多种属于G蛋白偶联受体超家族(GPCRs),血管紧张素? (AngII)受体1型(AT1)和2型(AT2)即是其中成员.GPCRs有独立于兴奋剂激动的信号 转导,即固有活性;并存在某些可降低固有活性的物质,即反相激动剂.近年来,一些血管紧张 素受体阻滞剂(ARB)在试验中也显示出了反相激动作用,这些发现可能是ARB类治疗的新 领域. 【关键词】血管紧张素?受体1型;血管紧张素受体阻滞剂;固有活性;反相激动剂 中图分类号:R972文献标识码:A文章编号:1673—6583(2007)05-0353—04 1概述 G蛋白偶联受体超家族(G—proteincoupled receptorsuperfamily,GPCRs)是与G蛋白有信 作者单位:200127上海交通大学医学院附属仁济医院心内科 号连接的受体家族,是一类具有7个跨膜螺旋的 跨膜蛋白受体.大多数G蛋白偶联受体具有固 有活性(constitutiveactivity),即在无激动剂(ago— nist)条件下,受体自发的激活并维持下游信号转导 通路的活性?.G蛋白偶联受体存在完全活化状 ? 354?国际心血管病杂志2007年9月第34卷第5期 IntJCardiovascDis,September2007,Vo1.34,No.5 态(fullactivestate,R)和非活化状态(inactive state,R)之间的平衡.在非活化状态下,G蛋白偶 联受体与G蛋白解偶联;而在完全活化状态下,G 蛋白偶联受体结合并激活G蛋白.根据两态模型 学说可将GPCR的配体分为激动剂,拮抗剂(an- tagonist)和反相激动剂(inverseagonist).所谓反 相激动剂就指某些配体与受体结合后可引起受体 的构型向非活化方向转变,而引起与原来激动剂相 反的生理效应.激动剂能稳定GPCR于完全活化 状态,促使反应平衡向完全活化状态转构,增加基 础G蛋白及效应系统活性.反相激动剂能稳定 GPCR于非活化状态,促使反应平衡向非活化状态 转构,降低G蛋白基础活性.拮抗剂不改变反应 平衡状态,对基础活性无效应,但能阻滞激动剂刺 激作用和反相激动剂的抑制作用r2J. 2AT1受体活化过程 人AT/受体由359个氨基酸组成,当血管紧 张素11(Ang11)中的苯丙氨酸(Phe)和酪氨酸 (Tyr)分别与AT/受体上的组氨酸(His)和 天门冬酰胺"(Asn…)结合后,受体与G蛋白偶 联并发生信号转导,导致磷脂酶C(phospho—li— paseC,PLC)活化,产生磷酸肌醇(inositolphos— phates,IP).和其他GPCRs一样,AT1受体也 存在非活化状态和完全活化状态,近年来也有学 者提出"AT/受体多步活化理论",认为AT/受 体还存在不完全活化状态(partiallyactivestate, R).Ang11通过两种不同的信号转导分别使血 管平滑肌收缩和增殖,一方面是通过增加G蛋白 依赖的IP,使细胞内钙离子浓度增加而使血管平 滑肌收缩;另外通过活化B一抑制蛋白介导的非G 蛋白依赖的细胞外信号调节激酶(ERK)而使细 胞发生增殖_3]. 3野生型AT1受体可能存在固有活性和反相激 动剂 目前已发现60多种野生型的GPCRs具有 固有活性,如肾上腺素能受体a一1B,一2,6-阿片受 体,5-HT等.组胺一3(H,)受体不仅存在固有活 性还发现了反相激动剂[4].虽然还没证明体内野 生型AT/受体有固有活性,也没有发现AT1受 体存在自然变异体,但可以从表达突变型AT1受 体的模型中推测野生型也有固有活性.野生型 AT1受体的第111位残基是天门冬酰胺 (Asn…),当诱导突变成甘氨酸(Gly…)(即AT1一 N111G突变受体)或丙氨酸(Ala…)时,则残基变 小,受体的固有活性会增高,产生IP也会增加;相 反,当突变成苯丙氨酸(Phe…)或酪氨酸(Tyr") 时,则残基变大,受体的固有活性会减弱,产生IP 也会减少,受体处于非活化状态,这说明野生型 AT1受体处在部分活化状态,有轻微的固有活 性r5].如果AT1受体确实存在固有活性,可以将 临床上的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类进行 分类,分为中性拮抗剂,部分反相激动剂,完全反 相激动剂.AT1一N111G突变型受体可能就相当 于野生型AT1受体的活化前状态,在表达AT1一N111G的细胞系中羧酸代谢产物(EXP3174), 即氯沙坦(1osartan)的活性代谢产物,可以降低 AT1一N111G突变受体的固有活性,使IP产生明 显减少,而氯沙坦没有此作用,说明EXP3174,是 一 种反相激动剂,氯沙坦是一种中性拮抗剂r6]. 如果将AT/一N111G突变受体中第77位氨基酸 苯丙氨酸(Phe)换成丙氨酸(Ala),就成为 AT1一F77A/N111G突变体,也被称作是超级固有 活性体,因为其始终处于完全活化状态,在没有激动剂条件下产生IP的量和Ang11诱导的活化状 态产生的量相似,而奥美沙坦(olmesartan)可以 反相激动处于完全活化状态的AT1一F77A/ N111G突变体,使IP产生减少,说明奥美沙坦与 其他ARB类相比可能是一种更强的反相激动 剂——完全反相激动剂. 4不同ARB类药物的比较 ARB类最重要的作用是作为AT1受体阻滞 剂阻止Ang11诱导的信号转导,但各类ARB之 间又有不同的作用,很多研究显示这种不同作用 是独立于降压效果,认为可能与它们不同的反相 激动作用能力有关. 4.1结构比较 ARB类有个共同的联苯四唑氮基团,可以与 AT/受体中的赖氨酸(Lys)和组氨酸 (His)先后发生作用;但除了氯沙坦外, EXP3174,坎地沙坦(candesartan),缬沙坦(valsar— tan),奥美沙坦都拥有羧基基团,其可以和AT1 受体的第257位的谷氨酰胺(Gln)发生作用,而 国际心血管病杂志20{}7年9月第34卷第5期lntJCardiovascDis,Septem— be— r200— 7,— Vo1.!5?355? 这可能与反相激动作用有重要关系_8.奥美沙坦 除了有a一羧基基团外还多了一个羟基,可以和 AT1受体的113位酪氨酸(Tyr".)结合,而这可能 是使其对处于完全活化状态的AT1一F77A/N111G 突变体产生更强反相激动作用的原因J. 4.2药理性质比较 Ang?和机械应力都可以诱导人肾小球系膜 细胞血管内皮生长因子(VEGF)的合成,氯沙坦 只能抑制Ang?诱导的VEGF的合成,而不能阻 止机械应力诱导的VEGF的合成.Zuo等叩报 道机械应力诱发的AT1受体信号转导是独立于 Ang1I,而这可以被坎地沙坦阻止,在血管紧张素 原敲除的转基因成年大鼠中,予以结扎主动脉弓 造成后负荷增加,然后用坎地沙坦治疗;与对照组 相比,虽不能有效降低血压,但可以明显减轻心肌 肥大,这说明机械应力可以通过活化不依赖于 Ang11的AT1受体信号转导使心脏肥大,这种活 化过程可能是机械应力直接使AT1受体构型发 生改变来实现的,而这一过程又可以被坎地沙坦 阻止,说明坎地沙坦是一种有效的反相激动剂. 也进一步说明Ang11和机械应力都能促使AT1 受体信号转导,如果氯沙坦有反相激动作用,则也 能抑制机械应力诱发的AT1受体信号转导. 4.3临床试验中的比较 在向心性左室肥厚的原发性高血压患者中, 缬沙坦比氯沙坦更能有效的降低左室质量指数 (LVM)和提高左室舒张功能.糖尿病时,肾 间质中Ang11产生增加,一氧化氮(N0)产生减 少,并伴有蛋白尿,而NO减少可以被ARB类逆 转,缬沙坦的效果比氯沙坦强;尿蛋白随着ARB 类的使用会减少,而坎地沙坦比氯沙坦强l_l. Koh等报道坎地沙坦能明显降低高血压患者 纤溶酶原活化抑制因子一1和单核细胞趋化蛋白一 1,而氯沙坦则没有这种效果.在抑制Ang11诱 发的人冠状动脉收缩方面,EXP3174最强,其余 依次为坎地沙坦=缬沙坦>氯沙坦.这几个 研究似乎说明氯沙坦比其他几个ARB在治疗心 血管疾病要逊色,而这可能和氯沙坦缺乏反相激 动作用有关. 在心力衰竭患者中,有三个临床试验评价了 ARB类.ELITE11研究显示在早期心力衰竭患 者中,氯沙坦在改善患者生活质量上和卡托普利 (captopril)没有差异统计学意义,但患者更能耐 受氯沙坦治疗_1.缬沙坦在大规模的Val— HeFTV临床研究中得到了很好评价.在 CHARM临床研究中,坎地沙坦组和安慰机组比 较没有明显降低总死亡率,但明显降低心血管疾 病死亡率和再入院率.这三个临床研究在设 计上有很大的区别,不能直接比较三个ARB类 的临床结果,但应该理解反相激动作用在心力衰 竭患者长期治疗中,可以更好的逆转心室重构,而 且是不依赖于血压的降低,这种效果在不同ARB 中是不同的. 临床上已发现了几种自发或疾病诱发的 GPCR突变体,伴固有活性增加,引起相应的疾 病,而反相激动剂能较好地抑制这种固有活性. 如KSHV—G蛋白偶联受体的反相激动剂可用于 治疗卡波氏肉瘤,具固有活性的PTH—PTHr-PR 突变体的反相激动剂已经被鉴定出,这种化合物 可能用来治疗干骺端软骨发育异常,反相激动剂 对TSHR和LHR的作用可分别用来治疗甲状腺 功能亢进症以及青春期早熟.受体的固有活性越 高,则反相激动剂的治疗获益就越大.对AT1受 体的固有活性和ARB类的反相激动作用研究刚 起步,但这似乎已提示ARB类在心血管疾病治 疗中的新领域. 参考 1SpaldingTA.BursteinES 文献 Constitutiveactivityofmusca rinicacetylcholinereceptors[J].JReceptSignalTransduct Res,2006,26(1—2):6185. 兰 一一一,一,,一一一一一一,,一,一一,一一,一代,一一一一,一一一 一一一,,一一一,一,,一一一,一一 ? 356? 6 7 8 9 10 12 13 国际心血管病杂志2007年9月第34卷第5期 IntJCardiovascDis,September2007,Vo1.34,No.5 theagonistswitchbindingresidueAsn(111)[J].Biochem— istry,1998,37(45):15791—15798. 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(收稿:2007—02—01修回:2007—07—09) (本文编辑:朱映) 血管紧张素2型受体在心血管调控中的作用 刘永综述梁春吴宗贵审校 【摘要】传统观念认为血管紧张素2型受体的作用主要是拮抗AT1受体,舒张血管以及对心 肌梗死后的心肌具有保护作用;然而,最近更多的研究表明其具有促细胞增殖,促心肌肥厚,以 及抑制血管新生等不利作用. 【关键词】血管紧张素受体;心肌肥厚;细胞凋亡 中图分类号:R972R542.2文献标识码:A文章编号:1673—6583(2007)05—0356—04 肾素一血管紧张素系统(RAS)在心血管系统 的调节中起重要作用,其中起中心作用的为血管 作者单位:200003上海第二军医大学附属长征医院心内科 紧张素11(Ang11),通过结合血管紧张素受体 (ATR)而发生作用.ATR分为AT1,AT2两个 亚型,都属于G蛋白偶联受体超家族,有不同的 信号转导通路和不同的功能.AT1受体介导血