优化高血压治疗药物的选择

优化高血压治疗药物的选择——解读ACC最新大型高血压临床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISHTheHYpertensionintheVeryElderlyTrialN.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigatorsClinicalTrials.gov:NCT00122811研究背景:老年高血压患者(≧80岁) 人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性 临床研究很少使用老老年患者. 荟萃分析(n=1670)(Gueyffieretal.1997) 降低36%卒中发生率(BENEFIT) 增加14%(p=0.05)总死亡率(RISK) 老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果(n=1273)与荟萃分析相仿(Bulpittetal.2003)研究特点:多国参与,多中心,随机双盲安慰剂对照入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 :排除标准:≧80岁, 站立SBP<140mmHgSBP;160-199mmHg过去6月内有卒中发生+DBP;<110mmHg,痴呆知情同意 生活不能自理 首要终点:各种卒中(致死性,非致死性)Targetbloodpressure150/80mmHgPlaceboPlacebo+Placebo+PlaceboIndapamideSR1.5mg+Perindopril2mg+Perindopril4mg统计学设计 统计学计算基于卒中事件减少35% α=0.01ß=0.1 卒中发生率40/1000 需要采集10,500病人年的数据 预计有3次阶段性分析 因卒中及全因死亡率的下降,提前于第二次分析时结束研究 独立的管理,伦理和数据管理委员会 独立的终点数据分析委员会(盲性分析) ITT及PP分析 其它主要研究终点:总死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰 3845人进入随机分组;WesternEurope(86人)EasternEurope(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人) 研究结束时;1882人依旧双盲,17人失访,220人随访尚未结束安慰剂组治疗组961人未随机入组4761人进入安慰剂清洗期基线数据‡SBP下降≥20mmHg和/或DBP下降≥10mmHg基线数据(心血管疾病史)基线数据(心血管危险因素) 安慰剂 治疗组 吸烟者 6.6% 6.4% 糖尿病(已知DM/DM接受治疗者/glucose>11.1mmo/l) 6.9% 6.8% Totalcholesterol(mmol/l) 5.3 5.3 HDLCholesterol(mmol/l) 1.35 1.35 SerumCreatinine(μmol/l) 89.2 88.6 Uricacid(µmol/l) 279 280 BodyMassIndex(kg/m2) 24.7 24.7血压变化Medianfollow-up1.8years15mmHg6mmHgChart1 173 173.02 90.7574568289 90.8039317124 159.49 147.52 83.8692041522 79.157480315 158.8302158273 144.0359042553 85.6671490593 79.6028037383 154.4923312883 142.1900269542 84.1172839506 79.1580381471 149.9214659686 140.7004830918 83.1455026455 78.2233009709 148.3275862069 137.0084745763 81.0434782609 76.9915254237IPlaceboIndapamideSR+/-perindoprilPlaceboIndapamideSR+/-perindoprilFollow-up(years)BloodPressure(mmHg)Data 0 1 2 3 4 5 Placebo 173.00 159.49 158.83 154.49 149.92 148.33 IndapamideSR+/-perindopril 173.02 147.52 144.04 142.19 140.70 137.01 Placebo 90.76 83.87 85.67 84.12 83.15 81.04 IndapamideSR+/-perindopril 90.80 79.16 79.60 79.16 78.22 76.99 CVISNO RXGROUP treatment freq sbp dbp 0 1 Placebo 1912 173.00 90.76 0 2 Active 1933 173.02 90.80 1 1 Placebo 1468 159.49 83.87 1 2 Active 1540 147.52 79.16 2 1 Placebo 701 158.83 85.67 2 2 Active 754 144.04 79.60 3 1 Placebo 330 154.49 84.12 3 2 Active 373 142.19 79.16 4 1 Placebo 191 149.92 83.15 4 2 Active 207 140.70 78.22 5 1 Placebo 116 148.33 81.04 5 2 Active 118 137.01 76.99Sheet2 Sheet3 各种卒中事件(降低30%)P=0.055全因死亡(降低21%)P=0.019致死性卒中(降低39%)P=0.046心衰(降低64%)P<0.0001ITT–小结 HR 95%CI 0.70 (0.49,1.01) 0.61 (0.38,0.99) 0.79 (0.65,0.95) 0.81 (0.62,1.06) 0.77 (0.60,1.01) 0.71 (0.42,1.19) 0.36 (0.22,0.58) 0.66 (0.53,0.82) 各种卒中 卒中死亡 全因死亡 非心因/未知原因死亡 心血管死亡 心性死亡 心衰 心血管事件Per-Protocol分析生化指标自基线改变(2年群体分析) 血清以下指标无改变: Potassium Uricacid Glucose Creatinine在第2年时治疗组有73.4%使用联合治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,安慰剂组有85.2%安全事件严重不良反应事件(随机分组后) 安慰剂组448例,治疗组358例(p=0.001) 5例可能为相关的SADRs(安慰剂组3例,治疗组2例)结论 抗高血压治疗indapamide(SR)1.5mg(±perindopril)在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡. 卒中NNT(2年)=94;死亡NNT(2年)=40 在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益 收益较早即有体现 该治疗方案安全性很好注意事项 本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体 对于收缩压在160mmHg以下人群的治疗收益尚需进一步研究 研究中血压控制目标为150/80mmHg 对于更低目标的收益还需进一步研究HYVET研究的临床提示意义 再次证明了“降压是硬道理” 那么如何优化药物选择？？ 年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由 强调首选药物的降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标需要联合用药方案2007ESC/ESH高血压指南AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.那么如何选择降压药物呢？让我们在指南中寻找答案。K/DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南和2007年发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的欧洲高血压指南针对慢性肾病的高血压治疗均强调了联合用药的策略，即慢性肾病高血压患者，为了达到目标血压，需要联合使用多种降压药物。相信各位老师在临床实践中也有相同的感受，慢性肾病高血压患者与一般的高血压人群有所不同，即通常需要使用多个降压药才能奏效。噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂JournalofHypertension2007,25:1105–1187.实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益2007ESC/ESH高血压指南既然对于肾病高血压患者而言，联合用药是理想的降压策略，那么哪种药物最适宜联合用药方案呢？欧洲高血压治疗指南对降压药物的联合使用进行了阐述，指南列出了各类降压药物的配伍模式。这其中，CCB拥有最多的联合用药方案。ONTARGET:TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial希望回答问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 :是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点:CVdeath,MI,stroke,CHFhosp次要终点:CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)设计:入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月治疗药物用法洗脱期(单盲) Day1-3 Ram2.5mg+TelPlacebo Day4-10 Ram2.5mg+Tel40mg Day11-18 Ram5.0mg+Tel40mg随机化(双盲) 2weeks RamPlacebo+Tel80mg Ram5mg+TelPlacebo Ram5mg+Tel80mg Then Fulldoses(Tel80mgdaily, Ram10mgdaily)forthe3arms没有随机化处理的原因主要的基线特点血压的变化(mmHg)终止使用研究药物的比较ONTARGET终止使用研究药物的原因首要终点事件比较ONTARGETPrimaryOutcome&HOPEPrimaryOutcomeONTARGET非劣势比较ONTARGETACEI+ARBvsACEI首要终点事件比较ONTARGET终止使用研究药物的原因结论:替米沙坦VS雷米普利 无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥结论：替米沙坦+雷米普利VS雷米普利 ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI，而且还会有更多的副作用发生ONTARGET研究的临床提示意义 ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案ONTARGET 那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？+第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究:欧洲最大的高血压研究ASCOT各位老师，大家好！感谢大家百忙中参加辉瑞公司产品介绍会议。欧洲迄今最大规模的里程碑高血压研究ASCOT（Anglo-ScandinavianCardiacOutcomeTrial:盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究）在2004年11月因显著的心血管获益而提前结束，研究的最终结果已经于2005年9月4日在ESC会议上公布，并引起各国与会专家的极大关注和热烈反响。今天，就请允许我给各位老师对ASCOT研究的背景、结果和临床意义做一个简单的介绍ASCOT研究设计19257名患者随机接受氨氯地平治疗、必要时加用培哚普利以使血压达标（以氨氯地平为基础的降压治疗方案），或接受阿替洛尔治疗、必要时加用苄氟噻嗪钾（以阿替洛尔为基础的降压治疗方案）。随机化采用计算机优化盲法分配。采用开放治疗、盲法终点评估（PROBE）15设计。在随机分组后6周、3个月、6个月及其后每6个月各随访一次，每年进行一次空腹血糖、血脂测定及尿常规（血，糖和蛋白）分析。总胆固醇小于等于6.5mmol/L的患者随机接受阿托伐他汀或安慰剂治疗－血脂分支。这部分结果已经在2002年底发表。ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组ASCOT:终点事件发生率(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs阿替洛尔+/-苄氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡总死亡总冠脉事件致死/非致死性卒中总心血管事件和介入新发糖尿病肾损害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.*AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertensionKennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5*Cleardata,Clearwin,andaClearmessageAccomplishchallengescurrentguidelines!ACC对Accomplish研究的新闻评论ACCOMPLISH:一项独特的高血压研究 传统的高血压研究: 以单药治疗起始,逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压 某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用ACCOMPLISH:研究设计JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+benazepril40mgAmlodipine10+benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency*Patientswillberandomizedtoamlodipine/benazepril5/20mgorbenazepril/HCTZ20/12.5mg,andwillhavetheirdosesforce-titratedtostandardmaintenancedosesofamlodipine/benazepril5/40mg,andbenazepril/HCTZ40/12.5mgduringthefirst2months.Thedosescanbeincreasedto10/40mgor40/25mg,respectively,andafter3monthsotherantihypertensiveagents(excludingthedrugclassesinvolvedintheprimarytreatments)maybeaddedtoachievebloodpressure<140/90mmHg(<130/80mmHgforpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency).Investigatorswillbestronglyencouragedtoreachtargetbloodpressureinallpatients.Patientswillbeseenat3months,6months,andthereafterat6-monthintervalsuntiltheendofthetrial.1(Jamersonetal.AmJHypertens.2004;17:Page796-A)ACCOMPLISHisanevent-driventrial:patientswillbetreateduntil1,642primarycardiovasculareventshavebeenreported.Itisestimatedthiswilltakeapproximately5years,includingthe18monthsofrecruitment.1.JamersonKA,BakrisGL,WunCC,etal.RationaleanddesignoftheAvoidingCardiovasculareventsthroughCOMbinationtherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertension(ACCOMPLISH)trial:thefirstrandomizedcontrolledtrialtocomparetheclinicaloutcomeeffectsoffirst-linecombinationtherapiesinhypertension.AmJHypertens.2004;17:793–801.PrimaryEndpoint 研究的首要终点心血管发病率与死亡率: 心因性死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术(PCIorCABG) 心脏复苏后猝死(Resuscitatedsuddendeath)JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A.*ACCOMPLISH入选标准 男性,女性≥55岁 SBP≥160mmHg或正在接受高血压治疗 心血管及肾脏损害依据基线特征*Denmark,Finland,NorwayorSweden收缩压变化mmHgMonth5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHg差值0.7mmHgp<0.05*DBP:71.1DBP:72.8ACCOMPLISH:起始为联合治疗的控制率ACEI/HCTZN=5733控制率(%)CCB/ACEIN=5713102030405060708090P<0.001随访30月时对照组为<140/90mmHgACCOMPLISH研究提前中止DSMBOct172007 在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止. 末次病人数据采集:2008年1月24日 首要终点的Kaplan-Meier曲线累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)到达首发CV事件的时间(天)p=0650526.0002中期数据Mar0820%*首要终点的分析复合CV死亡率/发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio(95%)FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17)中期数据Mar08***首要及次要终点复合CV死亡率/发病率首要事件伴/无冠脉重建术严重CV终点事件(CV死亡,非致死性MI,致死性卒中)全因死亡Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ中期数据Mar08**结论（1） 平均研究观察30个月后, 总体血压控制率从37%增加到80% 平均SBP从145下降到<130mmHg 50%患者只用单药复方治疗控制血压. 经过平均39月的随访, CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂 CV发病率/致死率下降20%(p=0.0002) CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降20%(p=0.007)结论（2） ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案专家评论（一）Dr.VenkataRam Accomplish为起始采用联合治疗提供了重要的数据 Accomplish再次肯定了ACEI/ARB在高血压长期治疗中的作用 Accomplish结果证明，从此无需怀疑DHP-CCB（络活喜）在靶器官保护治疗策略中的份量 Accomplish结果挑战现有指南提倡的利尿剂在初始治疗中的地位专家评论（二）Dr.MichaelWeber 根据ACCOMPLISH研究结果，应该肯定的是: 利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变 DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分 "I'msurethatrecommendationwillchange.itwilltakeawaytherecommendationfordiuretics,andaddingthecalcium-channelblockerwillinvariablybeapartofthat.“——MichaelWeber专家评论（三）Dr.SalimYusuf “Basedonthepresenteddata,theACCOMPLISHstudywillchallengecurrentguidelines.”关注几个显著的事实 ASCOT和ACCOMPLISH研究均提前终止 ASCOT和ACCOMPLISH研究均全面更多获益 ACCOMPLISH：血压控制率：37%VS80% ACCOMPLISH：血压和获益0.7mmHgVS20%ASCOT和ACCOMPLISH均选择了络活喜讨论 0.7mmHg的血压差距带来了20%的终点获益优势，是否和络活喜的全面高质量降压作用有关？ 尽管ASCOT和ACCOMPLISH选用的CCB是络活喜，但是否其他CCB也有类似作用？那么如何选择降压药物呢？让我们在指南中寻找答案。K/DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南和2007年发表的欧洲高血压指南针对慢性肾病的高血压治疗均强调了联合用药的策略，即慢性肾病高血压患者，为了达到目标血压，需要联合使用多种降压药物。相信各位老师在临床实践中也有相同的感受，慢性肾病高血压患者与一般的高血压人群有所不同，即通常需要使用多个降压药才能奏效。既然对于肾病高血压患者而言，联合用药是理想的降压策略，那么哪种药物最适宜联合用药方案呢？欧洲高血压治疗指南对降压药物的联合使用进行了阐述，指南列出了各类降压药物的配伍模式。这其中，CCB拥有最多的联合用药方案。各位老师，大家好！感谢大家百忙中参加辉瑞公司产品介绍会议。欧洲迄今最大规模的里程碑高血压研究ASCOT（Anglo-ScandinavianCardiacOutcomeTrial:盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究）在2004年11月因显著的心血管获益而提前结束，研究的最终结果已经于2005年9月4日在ESC会议上公布，并引起各国与会专家的极大关注和热烈反响。今天，就请允许我给各位老师对ASCOT研究的背景、结果和临床意义做一个简单的介绍19257名患者随机接受氨氯地平治疗、必要时加用培哚普利以使血压达标（以氨氯地平为基础的降压治疗方案），或接受阿替洛尔治疗、必要时加用苄氟噻嗪钾（以阿替洛尔为基础的降压治疗方案）。随机化采用计算机优化盲法分配。采用开放治疗、盲法终点评估（PROBE）15设计。在随机分组后6周、3个月、6个月及其后每6个月各随访一次，每年进行一次空腹血糖、血脂测定及尿常规（血，糖和蛋白）分析。总胆固醇小于等于6.5mmol/L的患者随机接受阿托伐他汀或安慰剂治疗－血脂分支。这部分结果已经在2002年底发表。**Patientswillberandomizedtoamlodipine/benazepril5/20mgorbenazepril/HCTZ20/12.5mg,andwillhavetheirdosesforce-titratedtostandardmaintenancedosesofamlodipine/benazepril5/40mg,andbenazepril/HCTZ40/12.5mgduringthefirst2months.Thedosescanbeincreasedto10/40mgor40/25mg,respectively,andafter3monthsotherantihypertensiveagents(excludingthedrugclassesinvolvedintheprimarytreatments)maybeaddedtoachievebloodpressure<140/90mmHg(<130/80mmHgforpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency).Investigatorswillbestronglyencouragedtoreachtargetbloodpressureinallpatients.Patientswillbeseenat3months,6months,andthereafterat6-monthintervalsuntiltheendofthetrial.1(Jamersonetal.AmJHypertens.2004;17:Page796-A)ACCOMPLISHisanevent-driventrial:patientswillbetreateduntil1,642primarycardiovasculareventshavebeenreported.Itisestimatedthiswilltakeapproximately5years,includingthe18monthsofrecruitment.1.JamersonKA,BakrisGL,WunCC,etal.RationaleanddesignoftheAvoidingCardiovasculareventsthroughCOMbinationtherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertension(ACCOMPLISH)trial:thefirstrandomizedcontrolledtrialtocomparetheclinicaloutcomeeffectsoffirst-linecombinationtherapiesinhypertension.AmJHypertens.2004;17:793–801.*******