抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类传统化疗药

抗恶性肿瘤药物概述 恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第一死因。 治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗 新治疗手段：免疫治疗、血管生成抑制剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等 抗肿瘤药：地位及局限性辅助：控制播散和转移，抑制复发可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴瘤、白血病等化疗：敏感肿瘤的根治性治疗；辅助化疗；新辅助化疗；姑息性化疗。药效、毒性、耐药一、抗肿瘤药的分类按作用方式：细胞毒类（传统化疗药）非细胞毒类细胞毒类抗恶性肿瘤药分类㈠根据化学结构及来源分类烷化剂抗代谢药(结构类似物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药其他㈡根据作用机制分类1.干扰核酸生物合成的药物2.直接影响DNA结构与功能的药物3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物㈢根据药物作用的细胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物非细胞毒类抗恶性肿瘤药分类㈠根据作用机制分类调节体内激素平衡药单克隆抗体信号转导抑制剂细胞分化诱导剂细胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制剂抗肿瘤侵袭及转移药肿瘤耐药性逆转药其他二、抗肿瘤药的药理作用机制 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制细胞毒类抗肿瘤药的作用机制肿瘤细胞生物学共性：分化不良、增殖过度诱导分化、抑制增殖或导致死亡肿瘤细胞增殖动力学⑴增殖细胞群指标—生长比率(growthfraction,GF)细胞周期:G1期、S期、G2期、M期;控制点:G1/S期、S/G2期和G2/M期特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。⑵非增殖细胞群①静止(G0)期细胞暂不增殖的后备细胞,肿瘤复发的根源，对药物不敏感②无增殖力或已分化细胞肿瘤中比例很少③死亡细胞生长比率(growthfraction,GF)增殖细胞群在肿瘤全细胞群中的比率。增长快的肿瘤,GF大,对化疗药敏感;增长缓慢的,GF小,对药物较不敏感。早期肿瘤GF大,晚期肿瘤GF小。细胞增殖周期及药物作用抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:⑴细胞周期非特异性药物可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。⑵细胞周期特异性药物仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等。各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线——：骨髓干细胞，---：淋巴瘤细胞氮芥1．细胞周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）对增殖周期中各期肿瘤细胞均有抑制或杀灭作用，有些药物甚至对G0期的肿瘤细胞也有一定的抑制或杀灭作用。烷化剂、铂类制剂和抗肿瘤抗生素等均为周期非特异性的抗肿瘤药物。此类药物对癌细胞作用强，杀伤力随剂量增加而成倍增加，剂量反应曲线近直线。2．细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）本类药物仅对增殖周期中的某一期的肿瘤细胞具有抑制或杀灭作用。如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲等可以抑制DNA合成，主要作用于S期的肿瘤细胞；长春碱和长春新碱等可以影响微小管蛋白的合成而阻止有丝分裂，主要作用于M期肿瘤细胞。此类药物对癌细胞作用一般较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用。对此，应引起重视，否则会超出机体所能耐受的毒性。小剂量时，杀伤力随剂量而增加，达到一定剂量后，效应不再增加。非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 改变激素失衡状态 抑制增殖相关受体活性 抑制细胞信号转导分子 诱导分化 诱导凋亡 抑制新生血管生成 抑制转移 逆转肿瘤耐药性 其他第二节细胞毒类抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）核酸合成前体的结构类似物主要作用于S期周期特异性药物核酸碱基结构示意图腺嘌呤鸟嘌呤胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶一碳单位与四氢叶酸5,10-甲酰四氢叶酸脱氧胸苷酸（dTMP）嘌呤核苷酸的合成1.从头合成5-R-PIMP2.补救合成腺嘌呤AMPPRPP+次黄嘌呤IMP+PPi鸟嘌呤GMP腺嘌呤核苷④C8N5,N10=CH-FH4⑩C2N10_CHO_FH4APRTHGPRTHGPRT腺苷激酶AMP磷酸核糖转移酶（5－磷酸核糖－α－焦磷酸）次黄嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸的合成1.从头合成}→···→UMP→UDP2.补救合成嘧啶+PRPP 一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷CMP脱氧胸苷dTMPCO2谷氨酰胺嘧啶磷酸核糖转移酶胞苷激酶→UTPCTP→···→dCTPCTP合成酶尿苷激酶磷酸戊糖途径的氧化反应葡萄糖——→→6磷酸葡萄糖+2NADP++H2OG-6-PD5磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+脱氧(核糖)核苷酸的生成NDP dNDP核糖核苷酸还原酶己糖激酶抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)1.二氢叶酸还原酶抑制剂 R1 R2 叶酸 OH H 甲氨喋呤 NH3 CH3药理作用 对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用①使dTMP合成受阻②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。临床应用急性白血病（儿童）；绒癌等。亚叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）与DHFR的亲和力比叶酸大106倍。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。大剂量MTX经一定时间后用救援剂用于骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤等血流较差的实体瘤。抗药性：DHFR改变或活性升高（基因扩增可达100倍以上）氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)2.胸苷酸合成酶抑制剂药理作用 5-FU在胞内转变为5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸) 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，阻止DNA合成，影响S期 (5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有作用临床应用对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好体内过程静脉给药，肿瘤组织中浓度高，易进入CSF，经肺尿排出（CO2+尿素）6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)次黄嘌呤巯嘌呤3.嘌呤核苷酸互变抑制剂药理作用 6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP) 阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，影响S期(对G1期也有延缓作用)临床应用急性淋巴细胞白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量)体内过程静脉给药，肿瘤组织中浓度高，易进入CSF，经肺尿排出（CO2+尿素）4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)药理作用 抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成脱氧核苷酸,抑制DNA的合成; 选择性地作用于S期细胞。临床应用 慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期•体内过程口服，易进入RBC，CSF。同步化（黑素瘤和慢性髓性白血病），增加放疗敏感性5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)药理作用 Ara-C转化为Ara-CMP（磷酸胞苷）; 经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成; 也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。临床应用用于急粒、急单等体内过程静脉给药，肿瘤组织中浓度高，易进入CSF，经肺尿排出（CO2+尿素）干扰核酸合成药的主要特点不良反应消化道反应、骨髓抑制：均可出现，5-FU、MTX显著脱发、肾损（大剂量）：5-FU、MTX肝脏损害二、直接影响DNA结构及功能的药物周期非特异性药物 多可直接与DNA共价键结合，从而破坏DNA。 包括以下药物：1.烷化剂2.铂类3.某些抗癌抗生素4.拓扑异构酶抑制剂1.烷化剂 具有活泼的烷化基团：氯乙胺基，乙撑亚胺基，磺酸酯基 主要与DNA两条互补链上的鸟嘌呤N7或其他碱基基团结合，导致：①交叉联结，阻碍DNA复制；②脱嘌呤，DNA链断裂；③季铵N致电子密度和分布变化，复制时碱基配对错码在体内形成正碳离子的亲电子基团，攻击DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羧基和磷酸基等的负电子位点，可形成交叉联结或致脱嘌呤作用，使DNA断裂，下次复制核碱配对错码，DNA结构和功能损害也可与腺嘌呤的N1、N3，胞嘧啶的N3，鸟嘌呤的O6结合，双功能基烷化剂理论上可形成三种联结方式，但主要与两条互补链形成交叉联结，且主要发生在G-C顺序上相邻2个鸟嘌呤。CH2CH2ClNR—NCH2CH2Cl(双)氯乙胺基乙撑亚胺基CH2OSO2·CH3CH2OSO2·CH3磺酸酯基烷化剂的烷化作用示意图环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)药理作用抗肿瘤，免疫抑制CTX 醛磷酰胺磷酰胺氮芥丙烯醛临床应用广谱，对恶性淋巴瘤疗效较显著，多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反应消化道反应，骨髓抑制，出血性膀胱炎，脱发体外无活性体内经肝药酶氧化，裂环生成醛磷酰胺，醛磷酰胺在瘤细胞内分解出强效的磷酰胺氮芥，与DNA烷化；多发性骨髓瘤，急性淋巴细胞性白血病，卵巢癌，乳腺癌白消安(busulfan,又名马利兰myleran)窄谱,慢粒疗效显著(缓解率80～90%)亚硝脲类(nitrosoureas)p494→脂溶性高,易透BBB,用于脑瘤、黑色素瘤及胃肠道肿瘤等烷化剂的主要特点顺铂（cisplatin，DDP） 与DNA单链内或双链间的交叉联结 广谱，对多种实体瘤有效，与BLM、VLB联合化疗可根治睾丸肿瘤 不良反应消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，听力减退等卡铂作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制↑奥沙利铂第三代铂类2.铂类BLM、DDP、VLB或BLM、DDP、VP163.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素(mitomycinC,MMC)周期非特异性药物。与DNA双链形成交叉联结;广谱,常用于消化道肿瘤；毒性较大。氨甲酰酯基丝裂霉素的生物还原活化及对DNA链内交联的作用博来霉素（BLM） 与DNA的A-T结合，导致DNA单链或双链断裂，阻止DNA复制 以皮肤、肺分布较多且不易灭活，鳞状上皮癌首选，也用于淋巴瘤、睾丸癌（与DDP及VLB合用可部分根治） 无免疫抑制，骨髓抑制轻，可致肺纤维化丝裂霉素C（MMC）与DNA双链形成交叉联结广谱毒性较大博来霉素的结构不同组分R不相同博来霉素与DNA相互作用,形成BLM-DNA-Fe2+-O2复合物4.拓扑异构酶抑制剂喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，抑制DNA合成，主要作用于S期。喜树碱用于胃癌、肠癌、绒癌、粒系白血病。不良反应较大：胃肠反应、骨髓抑制、血尿、脱发等。羟基喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病。不良反应较轻。鬼臼毒素类鬼臼毒素与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形成依托泊苷干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ，使DNA双链断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及睾丸肿瘤替尼泊苷用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白血病）不良反应：骨髓抑制，消化道反应，大剂量肝毒性依托泊苷（鬼臼已叉甙，足草乙甙，VP16）替尼泊苷（鬼臼噻吩甙，VM26）三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物周期非特异性药物影响转录过程嵌入DNA，干扰 模板 个人简介word模板免费下载关于员工迟到处罚通告模板康奈尔office模板下载康奈尔 笔记本 模板 下载软件方案模板免费下载 功能如放线菌素D和蒽环类抗生素(柔红霉素、阿霉素等)放线菌素D(dactinomycin,DACT) 嵌入DNA双螺旋链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成 周期非特异性药物，对G1期作用较强，抑制G1期转变成S期。 窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等，对G1期作用强，抑制G1期转变成S期恶性葡萄胎，绒癌，淋巴瘤，放线菌素D嵌入DNA的模式图蒽环类 嵌入DNA碱基对之间，抑制DNA的模板功能阻止转录及DNA复制. 不良反应为骨髓抑制和心脏毒性多柔比星(doxorubicin，阿霉素ADM)广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤等多种联合化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 柔红霉素(daunorubicin,DNR)用于急淋，急粒耐药性癌细胞膜变化，摄药量减少DNR对实体瘤的效果远不如ADM四、抑制蛋白质合成与功能的药物影响蛋白质合成的各个环节。①干扰氨基酸供应的药物(如门冬酰胺酶);②影响微管蛋白的药物(如长春碱类、鬼臼毒素类和紫杉醇);③干扰核蛋白体功能的药物(如三尖杉酯碱)1.微管蛋白活性抑制剂长春碱类能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有丝分裂。周期特异性药物。长春碱（vinblastin，VLB） 急性白血病，何杰金氏病，绒癌，睾丸肿瘤 主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎长春新碱（vincristin，VCR） 急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗 主要不良反应为神经毒性，骨髓抑制不明显VCR不可逆急淋疗效好起效快（常与强的松合用）紫杉醇(paclitaxel） 选择性促进微管蛋白聚合并抑制解聚，影响纺锤丝功能，抑制有丝分裂。 对转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好 不良反应：骨髓抑制，周围神经病变等Ⅱ影响核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物三尖杉酯碱类抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释放新生肽链,但不阻止mRNA或tRNA与核蛋白体的结合。 用于急粒、急单Ⅲ影响原料供应的药物L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)◆水解门冬酰胺,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,生长受抑制。正常细胞影响小。◆主要用于急性淋巴细胞性白血病◆骨髓抑制作用罕见第三节细胞毒类抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、毒性反应近期毒性共有：骨髓、消化道、毛囊特有：心、肾、肺、神经、膀胱远期毒性第二原发恶性肿瘤、不育、致畸脊髓抑制较轻博来霉素多柔比星顺铂博来霉素长春新碱环磷酰胺二、耐药性 天然耐药性 获得性耐药性△原药耐药性(primarydrugresistance,PDR)△多药耐药性(multidrugresistance,MDR)主要机制：P-糖蛋白（P-gp）主动外排 克服耐药：用药方案、新药逆转抗药性、基因治疗、抗P-gp抗体三、应用原则㈠从细胞增殖动力学考虑⒈招募作用增长慢者先用周期非特异性;增长快者如白血病,先用周期特异性药物⒉同步化作用㈡从作用机制考虑不同机制合用㈢从药物毒性考虑⒈减少重叠⒉降低毒性㈣从药物的抗瘤谱考虑消化道腺瘤(氟尿嘧啶,环磷酰胺,丝裂霉素);鳞癌(博来霉素,甲氨喋呤);肉瘤(环磷酰胺,顺铂,阿霉素)㈤给药方法大剂量间歇疗法一、调节体内激素平衡的药物第四节非细胞毒类抗肿瘤药 类别 药物 适应证 糖皮质激素类 泼尼松，泼尼松龙，氟美松 急淋，恶性淋巴瘤 雌激素 己烯雌酚 前列腺癌 雄激素 睾丸酮 晚期乳癌尤其骨转移者 促性腺激素释放激素 戈舍瑞林亮丙瑞林 前列腺癌，乳癌 抗雌激素药 他莫昔芬 防治乳癌，晚期乳癌 芳香化酶抑制剂 来曲唑 晚期乳癌 抗雄激素药 氟他胺 前列腺癌二、单克隆抗体曲妥珠单抗人 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 皮生长因子受体蛋白2利妥昔单抗CD20三、信号转导抑制剂伊马替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂慢粒吉非替尼EGFR酪氨酸激酶抑制剂四、分化诱导剂全反式维A酸缓解急性髓白;13-顺式维A酸预防头颈部鳞癌。五、细胞凋亡诱导剂As2O3治疗早幼粒六、新生血管生成抑制剂重组人血管内皮抑素Thankyou！干扰核酸合成影响分裂影响DNA影响蛋白合成嵌入DNA抗恶性肿瘤药对生物大分子的影响5-R-PIMP④C8N5,N10=CH-FH4⑩C2N10_CHO_FH4dUMPdTMPN5,N10–CH–FH4dTMP合成酶5FU抑制脱氧胸苷合成酶示意图dUMPdTMP巯嘌呤作用机制示意图HGPRTAMPGMPHGPRT次黄嘌呤6-巯嘌呤IMPTIMP羟基脲作用机制示意图阿糖胞苷机制示意图Ara-CAra-CDPAra-CTP㈡抗肿瘤作用的生化机制⒈干扰核酸(DNA、RNA)生物合成①二氢叶酸还原酶抑制药②胸苷酸合成酶抑制药③嘌呤核苷酸互变抑制药④核苷酸还原酶抑制药⑤DNA多聚酶抑制药⒉直接影响DNA结构与功能①破坏DNA结构：交联、断裂、碱基错误配对②抑制拓扑异构酶活性⒊干扰转录过程和阻止RNA合成嵌入DNA⒋干扰蛋白质合成与功能①影响微管蛋白活性②干扰核蛋白体功能药③影响氨基酸供应药⒌影响激素平衡①直接或反馈作用②阻断性激素受体作用抗代谢药影响分裂影响DNA影响蛋白合成嵌入DNA抗恶性肿瘤药对生物大分子的影响肿瘤细胞生物学与药物治疗 细胞周期 细胞凋亡 端粒酶与细胞增殖失控 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因失活 原癌基因激活 诱导分化 抑制增殖 促进凋亡在人体内正常细胞分裂的次数是遗传固定的，在生命历程中，根据细胞类型的不同，一般分裂次数在60一100之间。对于癌细胞来说，它们最为引人注目的特征就是能进行不受限制的增殖。在正常成熟细胞里，每条染色体的末端都会有一个如帽子一样的结构，叫做端杜，来队止这种无限分裂的能力。端粒位于染色体末端，像鞋带尾端的塑料头一样，其作用是保护染色体末端不被降解，防止染色体相互融合、重组，从而保证细胞的正常增殖与分化。每次细胞分裂的时候，染色体末端有总有一段遗传信息得不到复制，这样帽子的一部分就会丢失。因此端粒长度随着复制的不断进行逐渐缩短，当端粗缩短到一定长度时，最终这个细胞就不再分裂了，细胞出现衰亡。所以说端粒决定着个体细胞分化的次数，反映细胞的分裂能力。端粒酶是一核糖核蛋白体，主要由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶活性。它能以自身的RNA组分为模板，从头合成端粒，以补偿细胞分裂时染色体端粒的缩短，使细胞获得永生化。在高等生物细胞中，精原细胞和少数造血细胞及再生较强的细胞存在端拉酶活性表达，其他大多数体细胞均未发现可检刚到的端粒酶活性。端粒酶于1985年从四膜虫细胞提取物中首次发现，直到1994年发现端粒酶活性存在于有腹水转移的卵巢癌中，而正常卵巢上皮组织中缺乏，人们在这时才开始真正认识到端杜酶在肿瘤发生发展过程中的重要性。时大多数肿瘤来说，它们都具有在体内快速生长、分裂、代谢的特点，为此肿瘤细胞必须保证端粒在细胞分裂中不被逐渐缩短，而端粒酶则可以维持或增加端拉序列的长度，因此可以增加细胞分裂的次数。在正常的细胞或组织里，端粒酶是不存在或没有活性的，只有在肿瘤演进期它才被激活。端拉酶使端粒延长保证了肿瘤细胞不断的分裂和生长。肿瘤细胞正是通过激活端粒酶活性做到这一点的，绝大多数恶性肿瘤细胞反常地重新出现端粒酶的活性，发挥其合成端粒的功能，补尝正常的端拉丢失，端粒将不能达到临界长度，和此，这个细胞就不能进入正常的老化和衰亡，从而获得了“永生性”。这样，一个恶性增殖的种瘤细胞克隆便宜告形成。迄今为止，端杜酶已在大多数肿瘤组织中检测到，如神经母细胞瘤(94%)、乳腺癌(93%)、大肠疮(93%),肝癌(85%)、胃癌(85%)、前列腺癌(84%)、肺癌(80%)、非小细胞癌(76%)等，而在郁近的正常人体组织细胞或良性肿瘤组织中多为阴性，或仅为活性较低的表达。因此，端粒酶是目前最特异和具有普遏性的肿瘤标记物，其在肿瘤的诊断和治疗方面具有良好的应用前景。既然端拉酶特异性地表达于各种肿瘤细胞，又是种瘤细胞无限增殖所必需，而且目前认为端粒酶活性增高可能是细胞通向癌变的最后的唯一旁路，那么如果能够抑制种瘤细胞端粒酶的活性，则这些肿瘤细胞就会因为端拉缩短而静止以至死亡。由于端粒酶特异性地表达于绝大多数肿瘤细胞，又是肿瘤细胞无限增殖所必需，因此开发针对端粒酶的杭肿瘤药物成为近年来肿瘤治疗学研究的另一热点。正常人造血干细胞、生殖细胞和一些淋巴细胞虽有端粒酶活性，但它们的端粒酶活性很低，且有足够长的端粒DNA储备，也就足说杭端拉酶治疗对这些细胞的影响较小，可见杭端杜酶药物具有广谱、高效、低毒的优点，具有很好的临床应用前景。三、肿瘤细胞耐药性 天然耐药性 获得性耐药性△原药耐药性(primarydrugresistance,PDR)△多药耐药性(multidrugresistance,MDR)主要机制：P-糖蛋白（P-gp）将药物排出细胞外 克服耐药：用药方案、新药其他：逆转抗药性、基因治疗、抗P-gp抗体肿瘤化疗存在三大障碍：（1）化疗药物选择性差、毒性大。大多数化疗药物属于对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类。抑制或杀伤肿瘤的同时，对正常组织细胞亦有不同程度的损伤，使其应用受到了限制；（2）化疗药物对静止期细胞（G0细胞）不敏感。临床应用的大部分化疗药主要杀灭增殖细胞，而对G0期细胞影响小。当化疗结束后，G0期又重新进入增殖周期，从而导致肿瘤细胞复制；（3）肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。化疗药物，使用初期有良好的疗效，化疗进行过程中，肿瘤细胞对其不敏感，逐渐产生耐药性，这是肿瘤治疗失败的重要原因之一。原药耐药性，是肿瘤细胞克服某一药物所破坏的代谢途径而对该药物产生耐药。但一般对结构不同、作用机制不同的药物不产生耐药，即无交叉耐药；第3类为多耐药药性，是最受关注的一种细胞耐药。多药耐药是指肿瘤细胞接触了一种药物以后，不但对该药产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生抗药性。产生多药耐药性的药物多数是相对分子质量较大的天然产物，脂溶性较大，这类药物包括长春花碱类、蒽环类抗生素、胺苯吖啶、鬼　乙叉甙和丝裂霉素等。这些结构各异、作用点和机制不相同的药物产生多药耐药性是由于药物相对分子质量大小与多药耐药性有相关关系。多药耐药细胞的生物学特点为：①多药耐药性细胞能主动排除药物，而保持细胞内药物的低浓度，使细胞免受药物损害。②在多药耐药细胞中有与基因扩增有关的双微区或同源染色区染色体的变化。③膜成分改变，多数多耐药细胞膜有相对分子质量为17～18万的P-糖蛋白（p170），该蛋白与细胞主要排出药物有关。④多药耐药细胞即其膜中的Ca2+含量高，而Ca2+通过拮抗剂能阻断p170的主动排药作用，使肿瘤细胞内药物浓度升高，而增强药物杀细胞效果。四、抗肿瘤药的不良反应 骨髓抑制 胃肠毒性 毛囊毒性 儿童生长抑制 影响伤口愈合 生殖系统毒性 致突变/致癌 肝毒性 肾毒性及膀胱毒性 肺毒性 心肌毒性 神经毒性及耳毒性 免疫抑制组织细胞可分为：静态组织（神经、肌肉）；扩展型（肝肾等受损时G0进入周期补充）；更新型（经常有部分组织处于周期，血C、表皮、胃肠上皮、精细胞等）。肿瘤组织是一种不正常的更新型组织，其增殖多于丢失。化疗：敏感肿瘤的根治性治疗；辅助化疗；新辅助化疗；姑息性化疗。药效、毒性、耐药生长比率(growthfraction,GF)增殖细胞群在肿瘤全细胞群中的比率。增长快的肿瘤,GF大,对化疗药敏感;增长缓慢的,GF小,对药物较不敏感。早期肿瘤GF大,晚期肿瘤GF小。1．细胞周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）对增殖周期中各期肿瘤细胞均有抑制或杀灭作用，有些药物甚至对G0期的肿瘤细胞也有一定的抑制或杀灭作用。烷化剂、铂类制剂和抗肿瘤抗生素等均为周期非特异性的抗肿瘤药物。此类药物对癌细胞作用强，杀伤力随剂量增加而成倍增加，剂量反应曲线近直线。2．细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）本类药物仅对增殖周期中的某一期的肿瘤细胞具有抑制或杀灭作用。如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲等可以抑制DNA合成，主要作用于S期的肿瘤细胞；长春碱和长春新碱等可以影响微小管蛋白的合成而阻止有丝分裂，主要作用于M期肿瘤细胞。此类药物对癌细胞作用一般较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用。对此，应引起重视，否则会超出机体所能耐受的毒性。小剂量时，杀伤力随剂量而增加，达到一定剂量后，效应不再增加。与DHFR的亲和力比叶酸大106倍。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。大剂量MTX经一定时间后用救援剂用于骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤等血流较差的实体瘤。抗药性：DHFR改变或活性升高（基因扩增可达100倍以上）体内过程静脉给药，肿瘤组织中浓度高，易进入CSF，经肺尿排出（CO2+尿素）体内过程静脉给药，肿瘤组织中浓度高，易进入CSF，经肺尿排出（CO2+尿素）•体内过程口服，易进入RBC，CSF。同步化（黑素瘤和慢性髓性白血病），增加放疗敏感性体内过程静脉给药，肿瘤组织中浓度高，易进入CSF，经肺尿排出（CO2+尿素）在体内形成正碳离子的亲电子基团，攻击DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羧基和磷酸基等的负电子位点，可形成交叉联结或致脱嘌呤作用，使DNA断裂，下次复制核碱配对错码，DNA结构和功能损害也可与腺嘌呤的N1、N3，胞嘧啶的N3，鸟嘌呤的O6结合，双功能基烷化剂理论上可形成三种联结方式，但主要与两条互补链形成交叉联结，且主要发生在G-C顺序上相邻2个鸟嘌呤。体外无活性体内经肝药酶氧化，裂环生成醛磷酰胺，醛磷酰胺在瘤细胞内分解出强效的磷酰胺氮芥，与DNA烷化；多发性骨髓瘤，急性淋巴细胞性白血病，卵巢癌，乳腺癌BLM、DDP、VLB或BLM、DDP、VP16丝裂霉素C（MMC）与DNA双链形成交叉联结广谱毒性较大依托泊苷（鬼臼已叉甙，足草乙甙，VP16）替尼泊苷（鬼臼噻吩甙，VM26），对G1期作用强，抑制G1期转变成S期恶性葡萄胎，绒癌，淋巴瘤，耐药性癌细胞膜变化，摄药量减少DNR对实体瘤的效果远不如ADMVCR不可逆急淋疗效好起效快（常与强的松合用）在人体内正常细胞分裂的次数是遗传固定的，在生命历程中，根据细胞类型的不同，一般分裂次数在60一100之间。对于癌细胞来说，它们最为引人注目的特征就是能进行不受限制的增殖。在正常成熟细胞里，每条染色体的末端都会有一个如帽子一样的结构，叫做端杜，来队止这种无限分裂的能力。端粒位于染色体末端，像鞋带尾端的塑料头一样，其作用是保护染色体末端不被降解，防止染色体相互融合、重组，从而保证细胞的正常增殖与分化。每次细胞分裂的时候，染色体末端有总有一段遗传信息得不到复制，这样帽子的一部分就会丢失。因此端粒长度随着复制的不断进行逐渐缩短，当端粗缩短到一定长度时，最终这个细胞就不再分裂了，细胞出现衰亡。所以说端粒决定着个体细胞分化的次数，反映细胞的分裂能力。端粒酶是一核糖核蛋白体，主要由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶活性。它能以自身的RNA组分为模板，从头合成端粒，以补偿细胞分裂时染色体端粒的缩短，使细胞获得永生化。在高等生物细胞中，精原细胞和少数造血细胞及再生较强的细胞存在端拉酶活性表达，其他大多数体细胞均未发现可检刚到的端粒酶活性。端粒酶于1985年从四膜虫细胞提取物中首次发现，直到1994年发现端粒酶活性存在于有腹水转移的卵巢癌中，而正常卵巢上皮组织中缺乏，人们在这时才开始真正认识到端杜酶在肿瘤发生发展过程中的重要性。时大多数肿瘤来说，它们都具有在体内快速生长、分裂、代谢的特点，为此肿瘤细胞必须保证端粒在细胞分裂中不被逐渐缩短，而端粒酶则可以维持或增加端拉序列的长度，因此可以增加细胞分裂的次数。在正常的细胞或组织里，端粒酶是不存在或没有活性的，只有在肿瘤演进期它才被激活。端拉酶使端粒延长保证了肿瘤细胞不断的分裂和生长。肿瘤细胞正是通过激活端粒酶活性做到这一点的，绝大多数恶性肿瘤细胞反常地重新出现端粒酶的活性，发挥其合成端粒的功能，补尝正常的端拉丢失，端粒将不能达到临界长度，和此，这个细胞就不能进入正常的老化和衰亡，从而获得了“永生性”。这样，一个恶性增殖的种瘤细胞克隆便宜告形成。迄今为止，端杜酶已在大多数肿瘤组织中检测到，如神经母细胞瘤(94%)、乳腺癌(93%)、大肠疮(93%),肝癌(85%)、胃癌(85%)、前列腺癌(84%)、肺癌(80%)、非小细胞癌(76%)等，而在郁近的正常人体组织细胞或良性肿瘤组织中多为阴性，或仅为活性较低的表达。因此，端粒酶是目前最特异和具有普遏性的肿瘤标记物，其在肿瘤的诊断和治疗方面具有良好的应用前景。既然端拉酶特异性地表达于各种肿瘤细胞，又是种瘤细胞无限增殖所必需，而且目前认为端粒酶活性增高可能是细胞通向癌变的最后的唯一旁路，那么如果能够抑制种瘤细胞端粒酶的活性，则这些肿瘤细胞就会因为端拉缩短而静止以至死亡。由于端粒酶特异性地表达于绝大多数肿瘤细胞，又是肿瘤细胞无限增殖所必需，因此开发针对端粒酶的杭肿瘤药物成为近年来肿瘤治疗学研究的另一热点。正常人造血干细胞、生殖细胞和一些淋巴细胞虽有端粒酶活性，但它们的端粒酶活性很低，且有足够长的端粒DNA储备，也就足说杭端拉酶治疗对这些细胞的影响较小，可见杭端杜酶药物具有广谱、高效、低毒的优点，具有很好的临床应用前景。肿瘤化疗存在三大障碍：（1）化疗药物选择性差、毒性大。大多数化疗药物属于对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类。抑制或杀伤肿瘤的同时，对正常组织细胞亦有不同程度的损伤，使其应用受到了限制；（2）化疗药物对静止期细胞（G0细胞）不敏感。临床应用的大部分化疗药主要杀灭增殖细胞，而对G0期细胞影响小。当化疗结束后，G0期又重新进入增殖周期，从而导致肿瘤细胞复制；（3）肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。化疗药物，使用初期有良好的疗效，化疗进行过程中，肿瘤细胞对其不敏感，逐渐产生耐药性，这是肿瘤治疗失败的重要原因之一。原药耐药性，是肿瘤细胞克服某一药物所破坏的代谢途径而对该药物产生耐药。但一般对结构不同、作用机制不同的药物不产生耐药，即无交叉耐药；第3类为多耐药药性，是最受关注的一种细胞耐药。多药耐药是指肿瘤细胞接触了一种药物以后，不但对该药产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生抗药性。产生多药耐药性的药物多数是相对分子质量较大的天然产物，脂溶性较大，这类药物包括长春花碱类、蒽环类抗生素、胺苯吖啶、鬼　乙叉甙和丝裂霉素等。这些结构各异、作用点和机制不相同的药物产生多药耐药性是由于药物相对分子质量大小与多药耐药性有相关关系。多药耐药细胞的生物学特点为：①多药耐药性细胞能主动排除药物，而保持细胞内药物的低浓度，使细胞免受药物损害。②在多药耐药细胞中有与基因扩增有关的双微区或同源染色区染色体的变化。③膜成分改变，多数多耐药细胞膜有相对分子质量为17～18万的P-糖蛋白（p170），该蛋白与细胞主要排出药物有关。④多药耐药细胞即其膜中的Ca2+含量高，而Ca2+通过拮抗剂能阻断p170的主动排药作用，使肿瘤细胞内药物浓度升高，而增强药物杀细胞效果。组织细胞可分为：静态组织（神经、肌肉）；扩展型（肝肾等受损时G0进入周期补充）；更新型（经常有部分组织处于周期，血C、表皮、胃肠上皮、精细胞等）。肿瘤组织是一种不正常的更新型组织，其增殖多于丢失。