伊立替康说明书

-.z.伊立替康编辑声明本词条可能涉及药品容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代医嘱。伊立替康【药品名称】通用名称：注射用盐酸伊立替康商品名称：艾力〔国产〕开普拓〔进口〕英文名称：IrinotecanHydrochlorideforInjection汉语拼音：ZhusheyongYansuanYilitikang性状HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑本品〔艾力—恒瑞产〕为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，〔开普拓—辉瑞制药产〕及〔亿迈林—齐鲁制药产〕均为淡黄色至黄色液体。适应症HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进展中，就已得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。规格HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑40mg、100mg的注射用粉针，2ml:40mg、5ml:100mg的注射液〔按C33H38N4O6·HCI计〕。用法用量HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑本品推荐剂量为350mg/m2，静脉滴注30～90分钟，每三周一次。〔注：剂量似乎偏大，实际操作中以有经历的医师指导为准。〕剂量调整：对于无病症的严重中性粒细胞减少症〔中性粒细胞计数<500/mm3〕，中性粒细胞减少伴发热或感染〔体温超过38℃，中性粒细胞计数<1000/mm3，或严重腹泻〔需静脉输液治疗〕的病人，下周期治疗剂量应从350mg/m2减至300mg/m2，假设这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg/m2减量至250mg/m2。延迟给药：患者中性粒细胞计数未恢复至1500/mm3以上前请勿使用本品。当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反响如腹泻、恶心和呕吐时，本品的使用必须推迟到这些病症，尤其是腹泻完全消失为止。疗程：本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。特殊人群：肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过正常值上限由〔ULN〕的1.0～1.5时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进展全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限1.5倍时，不可用本品治疗。肾功能受损的患者：本品不宜用于肾功能不良的患者。老年人：未对老年人进展过特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须慎重。不良反响HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑1．胃肠道：迟发性腹泻：腹泻〔用药24小时后发生〕是本品的剂量限制性毒性反响，在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20%发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实〔难辨梭状芽胞杆菌〕。恶心与呕吐：使用止吐药后10%患者仍发生严重恶心及呕吐。其他胃肠反响：腹泻及/或呕吐伴随脱水病症已有报导。少于10%的患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。其他轻微反响如：厌食、腹痛及黏膜炎。2．血液学：中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者〔中性粒细胞计数<500/mm3)占22.6%。在可评价的周期，18%出现中性粒细胞计数<1000/mm3，其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3，中性粒细胞减少症是可逆的和非蓄积的，到最低点的中位时间为8天，通常在第22天完全恢复正常。6.2%的患者〔按周期为1.7%〕出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者〔按周期为2.5%〕出现感染；5.3%的患者〔按周期为1.1%〕出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，2例死亡。贫血的发生率为58.7%(其中8%Hb<8g/dl,0.9%Hb<6.5g/dl〕。7.4%的患者〔按周期为1.8%〕出现血小板减少症〔<100000/mm3〕，〔其中0.9%血小板<500000/mm3，按周期为0．2%〕。几乎所有患者均在第22天恢复。在上市后使用中，曾报道1例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。3．急性胆碱能综合征：9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要病症为：早发性腹泻及其他病症，如用药后第一个24小时发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多，以上病症于阿托品治疗后消失。4．其他作用：早期的反响如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。少于10%的患者出现严重乏力，其与使用本品确实切关系尚未说明。常见脱发，为可逆的。12%的患者在无感染或严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热。轻度皮肤反响，变态反响及注射部位的反响尽管不常见，但也有报道。5．实验室检查：血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.l%和1.8%〔指在无进展性肝转移的患者〕。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌肝水平升高。禁忌HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑1．禁用于有慢性肠炎和/或肠梗阻的患者。2．禁用于对盐酸伊立替康三水合物或其辅料有严重过敏反响史的患者。3．禁用于孕期和哺乳期妇女。4．禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。5．禁用于严重骨髓功能衰竭的患者。6．禁用于WHO行为状态评分>2的患者。7．老年人慎用。本卷须知HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑1．本品应在有经历的肿瘤专科医生指导下使用。2．考虑到不良反响的性质及发生率，对以下患者应在充分权衡治疗带来的好处及可能发生的危险后再选用本药：〔1〕患者具危险因素，特别是WHO行为状态评分=2。〔2〕在一些罕见的情况下，患者被认为不愿遵守有关不良反响处理措施的忠告时，〔当迟发性腹泻一旦发生，需立即和持续给予大量液体及抗腹泻治疗〕。建议医院应对这类患者严格管理。3．本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。4．关于迟发性腹泻：患者必须了解，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是第5天，一旦发生应马上通知医生并立即开场适当的治疗。既往承受过腹部/盆腔放疗的患者根底白细胞升高及行为状态评分>2的患者，其腹泻的危险性增加在治疗不当，腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。一旦出现第一次稀便，患者需开场饮用大量合电解质的饮料并马上开场抗腹泻治疗。这种抗腹泻治疗应由使用本品的单位来进展。出院的患者应携带一定数量的药物以便腹泻发生时及时治疗。另外，当腹泻发生时，患者应及时就诊，推荐的抗腹泻治疗措施为：高剂量的氯苯哌酰胺〔2mg/2小时〕这种治疗需持续到最后一次稀便完毕后12小时，中途不得更改剂量，本药有导致麻痹性肠梗阻的危险。故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时，但也不得连续使用超过48小时。除抗腹泻治疗外，当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症〔粒细胞计数<500/mm3时，应用广谱抗菌素预防性治疗。除抗腹泻治疗外，当出现以下病症时应住院治疗腹泻：－腹泻同时伴有发热；－严重腹泻〔需静脉补液〕－开场高剂量的氯苯哌酰胺治疗48小时后仍有腹泻发生。氯苯哌酰胺不应用于预防性治疗，甚至前一周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量〔见用法用量〕。5．血液学：在本品治疗期间，每周应查全血细胞计数，患者应了解中性粒细胞减少的危险性及发热的意义，发热性中性粒细胞减少症〔体温超过38℃，中性粒细胞计数<1000/mm3，应立即住院静脉滴注广谱抗菌素治疗。只有当中性粒细胞计数>1500/mm3，方可恢复使用本品治疗。当患者出现严重无病症的中性粒细胞减少症〔<500/mm3〕，发热〔体温超过38℃〕或感染伴中性粒细胞减少〔中性粒细胞计数<1000/mm3〕，应减量〔见用法用量局部〕对出现严重腹泻的患者，因其感染的危险性及血液学毒性会增加，应做全血细胞计数。6．治疗前及每周期化疗前均检查肝功能。肝功能不良患者〔胆红素在正常值上限的1.0～1.5，转氨酶超过正常值上限的5倍时〕出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症的危险性很大，应严密监测。本品禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。7．每次用药前应预防性使用止吐药。本药引起恶心呕吐的报道很常见。呕吐合并迟发性腹泻的患者应尽快住院治疗。8．假设出现急性胆碱能综合征〔早发性腹泻及其他不同病症如出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎〕，应使用硫酸阿托品治疗〔0.25mg皮下注射〕。对气喘的患者应小心慎重。对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。9．老年人由于各项生理功能的减退机率很大，尤其是肝功能减退，因此对老年患者选择本品剂量时应慎重。10．治疗期间及治疗完毕后3个月应采取避孕措施。11．对驾驶和操作机器能力的影响：患者应注意，在使用本品24小时。有可能出现头晕及视力障碍，因此建议当这些病症出现时请勿驾车或操作机器。药理毒理HYPERLINK"baike.baidu./view/1807446.htm?fr=aladdin"\l"*"\o"编辑本段"编辑药理作用伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链构造解旋；伊立替康及其活性代物SN－38可与拓扑异构酶I－DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I－DNA一伊立替康〔或SN－38〕三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。毒理研究遗传毒性：伊立替康和SN－38在Ames试验中均未显示出致突变性。伊立替康在CHO细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中显示了致断裂作用。生殖毒性：在啮齿动物屡次给药试验中，可见雄性动物生殖器官萎缩。雌性大鼠静脉注射14C一伊立替康，其放射性可透过胎盘屏障，大鼠和家兔试验中，可见本品对胚胎和胎儿的毒性反响。大鼠静脉注射放射性标记的伊立替康后5分钟，可在其乳汁中检测到放射性，给药4小时后乳汁中药物浓度可到达血药浓度的65倍；雌性大鼠在围产期静脉注射本品可引起仔鼠学习能力和雌鼠仔鼠体重的下降。尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料，假设患者在孕期使用本品或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害。有生育可能的妇女在本品给药期间应防止怀孕；母亲在承受本品治疗期间应停顿哺乳。致癌性：尚未进展伊立替康长期给药的致癌性研究，但进展了大鼠连续三周、每周一次静脉注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢复91周的试验〔大鼠静脉注射伊立替康25mg/kg后，其Cma*和AUC分别约相当于人每周给药125mg/m2后的7倍和1.3倍〕,结果显示，子宫喇叭口处子宫膜间质息肉和子宫膜间质肉瘤发生率的增加有明显的剂量依赖性。【药代动力学】文献报导，人体静脉注射本品后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为6～12小时，活性代产物SN－38的消除半衰期为10～20小时。因为其酯和羟基酸是化学平衡的，故活性酯和SN－38的半衰期与完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。在50～350mg/m2的剂量围，伊立替康吸收面积〔AUC〕与剂量呈线性递增关系：SN－38的AUC增加要小于剂量的增加。在90分钟静脉滴注本品后1小时，活性代产物SN－38到达最大浓度。伊立替康与血浆蛋白的结合率为30%～68%，明显低于SN－38与血浆蛋白的结合率〔大约95%〕。伊立替康主要在肝由羧酸酯酶转化为活性代产物SN－38，后者代为葡萄糖甙酸，活性为SN－38的1/50～1/100〔由体细胞毒性检测〕。体分布不明；药物及代产物经尿排泄：伊立替康为11%～20%，SN－38<1%，SN－38糖甙约3%。给药48小时后胆汁蓄积和经尿排泄的药25%～50%。