慢性肾脏病的早期诊断研究现状和前景

780国际泌尿系统杂志2015年9月第35卷第5期InternationalJournalofUrologyandNephrology，Sep2015。V01．35NO．5慢性肾脏病的早期诊断研究现状和前景王莉综述庄守纲审校【捅要】近年来慢性肾脏病因其患病率和病死率逐年增长已经成为全球性公共健康问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，防治和延缓慢性肾脏病发展至终末期肾脏病已成为公共健康领域面临的巨大挑战。肾脏纤维化是各种病因导致的慢性肾脏损伤发展到终末期的共同病理表现，大量临床实践和实验数据表明，肾脏纤维化的轻重程度是决定肾脏疾病预后的重要因素。目前临床通常通过监测血肌酐的变化来估算肾小球滤过率，但往往发现血清肌酐清除率下降的时间迟于肾脏本身的病变发生和进展的时间，从而达不到早期诊断的要求。目前对慢性肾脏病的早期检测方法的报道不多，本文将从以下三方面就慢性肾脏病早期诊断的研究现状和前景作一综述：新型的生物标志物预测价值，Fibroscan和分子影像学技术的发展在早期肾脏纤维化的诊断中的应用前景。【关键词】肾疾病；慢性病[中图分类号]R692[文献标识码]A(文章编号]1673-4416(2015)05-0780-05近年来慢性肾脏病(ChronickidneyDisease，CKD)已经成为全球性公共健康问题，其患病率和病死率逐年增长，防治和延缓CKD发展至终末期肾脏病已成为公共健康领域面临的巨大挑战‘11。KDOQ指南推荐根据血清肌酐估计肾小球滤过率(eGFR)，将CKD患者分为5期，并联合尿蛋白定量判断病情进展~2j。肾脏纤维化是各种病因导致的慢性肾脏损伤发展到终末期的共同病理表现，其特征性病变为。肾小管萎缩、大量炎症细胞浸润、肌成纤维细胞活化，导致细胞外基质成分(extracellularmatrix，ECM)如胶原蛋白、纤连蛋白等的过度堆积，最终取代正常肾脏结构，造成肾脏功能不全与丧失。大量临床实践和实验数据表明，肾脏纤维化的轻重程度是决定肾脏疾病预后的重要因素口o。因此，延缓和防治肾脏纤维化是减慢CKD进展的关键，早期诊断、早期治疗肾脏纤维化不仅可以延缓甚至可以逆转纤维化病变，寻求一条更为可靠的途径及早发现并及时干预CKD尤为重要。临床实践中采用检测肌酐估算eGFR存在一定的滞后性，达不到早期诊断的要求，从而错过了最佳治疗期。目前，肾脏穿刺活检是判断纤维化严重程度的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，但其在临床上的应用上存在有创性难以多次重复、取样误差、主观判断偏倚等局限性。故而临床上亟需能够动态地、客观地、更灵敏特异地评价慢性肾脏病特别是纤维化阶段的诊断方法。·综述·目前对CKD的早期检测方法的报道不多，现就其相关指标的研究进展在早期诊断CKD方面综述如下。l生物标志物1．1CRP和TNF—OtCKD是一个错综复杂的病理发展过程，肾脏在各种病因损伤后引各种发炎症反应，此阶段炎细胞浸润活化，分泌大量炎症因子，进而促进或协同致纤维化作用。由于肾小球强大的代偿性滤过功能，此期肾功能可不受影响或轻度损伤，临床上除仅有尿检异常外，可无任何不适，但在肾脏本身炎症反应后的病理损伤严重，部分患者已经出现肾小球硬化。该期如能得到早期诊断和规范治疗，病情可以逆转。C一反应蛋白(C—reactiveProtein，CRP)是公认的、最有价值的急性时相反应蛋白，在多种系统性炎症性疾病中，CRP可作为炎症活动程度的一项重要辅助指标，它的升高可提示许多炎症事件的发生，是微炎症状态时的客观敏感指标。近年来发现CRP本身也是一种炎症介质主动参与了炎症和免疫反应过程Hj。。研究表明CKD肾组织中包括肾小球系膜细胞、肾小管细胞中均可有CRP沉积，可能的分子机制是通过NF—KB途径、MAP—K途径等激活炎症通路从而发挥CRP的促炎症作用∽“1。肿瘤细胞坏死因子(Tumor[24]ByonCH，SunY，ChenJ，eta1．Runx2一upregulatedreceptorae—tivatorofnuclearfactorkappaBligandincalcifyingsmoothmllsclecellspromotesmigrationandosteoelasticdiferentiationofmacro—phages[J]．Arteriosclerosis，hrombosisandVascularBiology，2011，31：1387—1396．DOI：10．3760／cma．j．issn．1673-4416．2015．05．041基金项目：国家自然科学基金资助项目(编号：84170920)作者单位：200120上海，上海市同济大学附属东方医院肾内科通讯作者：庄守纲Email：gangzhuang@hotmail．tom[25]ShalhoubV，ShatzenEM，WardSC，eta1．FGF23neutralizationim-prov8chroinckidneydiseaseassociatedhyperparathyreidismyetin-cresdesmofitality[J]，ClinInt，2012，122(7)：2543～2553．(本文编辑：彭文忠)(收稿日期：2014—11-03)万方数据国际泌尿系统杂志2015年9月第35卷第5期InternationalJournalofUrologyandNephrology，Sep2015，V01．35NO．5781Necroticfactor一仅，TNF一仪)也是一个重要的炎症介质刺激成纤维细胞和系膜细胞的活化和增殖，导致纤维化发生‘9’10J。新近研究表明，TNF一口可通过调节结缔组织生长因子、I型胶原蛋白的产生以及小球系膜细胞的增生发挥促纤维化效应¨“；尿路梗阻所致的肾脏纤维化和肾功能减退模型中，TNF一仪以及相应的纤维化指标及病理表现明显，而特异性中和TNF—d可减缓此类病理表现。1“。临床数据表明CKD患者的CRP和TNF—a及其相应受体(TNF—sR55，TNF—sR75，sTNFrii)水平会随肾功能的恶化阶段性升高¨3’“J。因此，CRP、TNF—a能较好地反映CKD患者的肾功能进展情况，通过检测患者血液CRP、TNF—d，可以快速检测及预报，有助于监测疾病的发展及预后。值得注意的是，CRP、rI'NF一Ⅸ毕竟是非特异性炎症指标，由于机体内其他慢性损伤和炎症反应均可能导致CRP、TNF一仅不同程度的增高，因此作为CKD危险预报因子时最好能与其他一些危险因子联合检测，可进一步提高其预报价值。1．2PIIINP和III型胶原蛋白研究发现，III型胶原，作为纤维化时大量聚集细胞外基质，在其形成过程中，其氨基末端肽(PIIINP)以及合成时的前体III型前肽原(PCIII)均可经毛细血管进入血液循环中，并且进入血液中的PIIINP经实验证实与生成的胶原纤维呈一对一的关系。IIl型胶原的检测方法复杂，结果也不够精确，因此我们可以通过这种对应关系检测血清中PIIINP的含量反映III型胶原纤维合成的情况，也可以体现其合成的活跃程度。正常肾脏中少量III型胶原蛋白在间质中表达，肾脏内生成的胶原纤维与降解的胶原纤维始终保持着一定的比例，以维持肾脏正常的结构与功能。而当。肾脏受损时，这种平衡被打破，纤维化早期胶原蛋白产生增加，同时PIIINP产生并释放到细胞外基质以及血液、尿液中。早期研究已经表明这些细胞外基质相关分子在体液水平与纤维化的组织水平密切相关¨“，在多种慢性肾脏病中，如肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾移植术后纤维化‘1””J，组织和体液中的III胶原蛋白、PIIINP水平增高。一项前瞻性调查研究表明CKD组与正常对照组的UPIIINP／Cr有显著差异，单因素分析提示UPIIINWCr与血清肌酐、eGFR、CKD分期等有一定相关性，随肾脏病发展程度加重而递增。1⋯。因此UPIIINP／Cr一定程度上可以反映肾脏纤维化的进展，UPIIINP作为一项重要的血清学标志物已经在临床诊断肝脏纤维化中应用。相对于肾脏活检，我们可以比较方便地通过监测体液中UPIIINP／Cr的变化来预测或评估慢性肾脏病的发展程度以及抗纤维化后改善与否。1．3TGF—B大量研究表明TGF—p(TransformingGrowthFactor—B)在组织纤维化特别是在肾脏纤维化过程中起重要作用。在几乎各种病因导致的CKD，不管是动物体内还是临床患者中，均有发现TGF—B表达量明显上调，并同步有。肾脏纤维化的特异性表现m1；同时通过药物或基因抑制TGF—B表达可以延缓肾脏纤维化损伤心“。TGF—B还可以协同其他的一些致纤维化因子包括其上游的如血管紧张素II、高糖刺激心2’2纠以及下游的如结缔组织生长因子等等发挥强大的致纤维化作用m乃]。在糖尿病肾病汹1以及肾小球肾炎口71患者的尿中TGF一131显著升高，并且其尿浓度与糖尿病肾病严重程度相关旧引，此外报道称血清TGF—B1是一种肾脏疾病的危险因素∽J。因此TGF—B可作为诊断CKD的指标之一，当然要在l临床应用还需要大样本统计学分析，并联合其他CKD标志分子。1．4microRNAMicroRNA(miRNA)是一种内源性的非编码小分子RNA，主要参与生物体中转录后水平基因表达的调控，在细胞分化、增殖、凋亡、代谢等方面起重要的调节作用。随着分子生物学的飞速发展，miRNA在肾脏病方面的研究逐渐深入，特别是在肾脏纤维化机制方面有了重大的突破，大部分研究还集中于TGF—B1参与的miRNA调节肾脏纤维化。研究发现，TGF—B可以通过调控miR一192、miR一21家族、miR一29家族、miR一377等miR-NA参与ECM的调节，由此可以作为一种新的治疗靶点为肾脏病患者带来新的希望。动物实验表明miR一21在梗阻陛肾病所致的纤维化肾脏中，受TGF一131／Smad3途径调控的miR一21表达量上调，用shRNA抑制miR一21能够改善纤维化，表现为I型胶原蛋白、纤连蛋白、平滑肌肌动蛋白等标志分子的下调Ⅲ1。TGF一131也可通过下调miR一29a／b／c家族的表达从而增加ECM蛋白的表达∞1’训，在小鼠纤维化肾脏中应用血管紧张素II受体拮抗剂可以防治纤维化并重新上调miR-29旧1，由此可见，miRNAs在防治肾脏纤维化中具有潜在的价值。大部分miRNA存在于细胞质中，但也有一些miRNA能稳定停留于体液中。近期研究表明，在严重的慢性肾脏病患者血样中，一些miRNA量降低旧j，其他学者也发现AKI患者的miR一16和miR一320下调，miR一210上调惮1。在136．MRL一1的CKD小鼠中，miR一146a水平增高，其尿排泄量与肾脏损伤程度特异性相关∽o。以上证据表明，miRNA水平在肾脏疾病中的上下改变提示miRNA可作为一种新型生物标志物，在诊断并治疗CKD乃至肾脏纤维化方面存在巨大的潜在优势和价值。1．5Ngal和Kim—l中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(Neutrophilgelatinase—associatedlipocalin，Ngal)和肾损伤分子一l(KidneyInjuryMolecule一1，KIM—1)Ⅲo是早期肾小管损伤的敏感指标，检测方法快捷、结果可靠，对早期诊断AKI起着非常重要的指导作用。而近期的研究发现其在预测慢性肾脏病也有着很好的前景¨“⋯。Ngal在成熟肾脏中，主要在近端小管，呈低水平表达状态，体外细胞实验研究表明，Ngal可以诱导前体细胞向上皮细胞分化，并在其表面发现了肾小球、小管上皮细胞的表面标志物㈩o，可见Ngal可能具有促进肾损伤后修复的作用。当上皮细胞受到刺激，即AKI发生时，Ngal会显著高表达，血Ngal在损伤2～3h内即可显著增高，并早于血肌酐上升水平。由于Ngal分子量小且不易降解，故容易在尿中检测到”5’⋯。在慢性肾脏纤维化时，Ngal表达水平也升万方数据782国际泌尿系统杂志2015年9月第35卷第5期InternationalJournalofUrologyandNephrology，Sep2015，V01．35NO．5高”“，我们的动物研究发现，Ngal的表达可由上皮生长因子受体介导，而受体持续激活是。肾脏纤维化发生的重要机制之一Ⅲ1。临床观察96例CKD2—4期患者，结果显示患者血、尿Ngal与eGFR紧密相关，ROC曲线分析血Ngal435ng／mL(敏感性83．9％，特异性53．8％)，尿Ngal231rig／mL(敏感性80．6％，特异性73．8％)；血Ngal每增加lOng／mL，。肾功能进展危险比1．02，尿Ngal每增加10ng／mL，肾功能进展危险比1．03。以上提示Ngal是一个新的可以独立预测CKD进展的标志物，能反映肾脏病的严重程度。491。Bonventre等¨叫学者采用持续表达Kim一1的小鼠模型证实了Kim一1促进炎症反应导致纤维化发生，并伴随有贫血、蛋白尿、高磷血症、高血压、心肌肥大等CKD并发症；而内源性减少Kim—l表达可以阻止纤维化发生。在多种蛋白尿阳性的CKD中(如局灶性肾小球硬化、IgA肾病、膜性增生性肾小球。肾炎和糖尿病肾病)H“，肾小管内Kim一1浓度升高，Kim一1与肾脏纤维化和炎症具有相关性，尿Kim—l水平反映了组织Kim一1并与炎症和肾脏损伤相关。尿Kim一1浓度可能反映持续性肾脏损伤，能够为识别CKD发病风险提供依据。因此，我们可以将Kim一1作为急性肾损伤后慢性肾脏病的预测指标，当然这还需要长期的大样本的临床观察研究来确定Kim一1的CKD诊断生物标志物。2FibroScanFibroScan使用弹性波和超声波工作，仪器通过探头振动轴发出低频率低振幅(50Hz，2mm)弹性波，弹性波进入体内在组织中传播，与此同时，探头上的超声换能器进行连续的超声采集以跟踪弹性波的传播并测量其速度，弹性波的传播速度与组织的硬度密切相关。因此通过测量弹性波的传播速度，并使用特定的运算法则将速率转变为硬度值，由此评估肝纤维化的程度。FibroScan是一种安全有效、无创性的诊断手段，已经用于肝纤维化的筛查。此方法不仅有助于早期诊断肝纤维化，而且有较高灵敏度和特异性，并且可以作为抗纤维化治疗后长期随访评估治疗效果的重要方法”“。目前，尚无在肾脏疾病应用此方法的报道，但鉴于纤维化在各组织具有共同性，因此有比要研究FibroScan肾脏纤维化中的应用，为慢性肾脏病的早期诊断、早期治疗和预防奠定基础。3分子核磁共振影像学诊断在临床应用中是一种较为直观的、创伤小的诊断技术，利用影像学手段反映疾病在分子水平的改变一直是医学影像学研究的热点。特别是近年来随着MRI技术的不断进展，心肝肺等重要脏器的分子影像学研究取得了初步成果。在诸多脏器的纤维化疾病中，胶原蛋白的大量聚集是纤维化疾病的一大显著特征，为此有相关研究称‘52。可以采用一种钆标记的易被肾脏滤过的小分子物质EP一3533一快速地特异性结合I型胶原蛋白作为造影剂，MR在心、肝、脾、肺、肾等脏器中均呈高水平分布。在心肌梗死后小鼠模型中，注射EP一3533前以及注射后5min、20min、35min后，血液和正常心肌的T1加权像的信号逐渐减弱，而在心肌梗死后疤痕形成处仍有很强的增强信号，50min后模型组钆的浓度是对照组两倍之多‘5“。另一特发性肺纤维化动物模型中纤维化小鼠肺表现出显著增强信号，并且不同程度纤维化其信号强度也有显著差异， 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 该诊断技术可以为纤维化分期提供依据㈣1。肝脏纤维化中嘟3，分别注射EP一3533，MR结果显示纤维化肝脏中EP一3533对比剂出现延迟信号明显增强现象，并且肝脏的信号清除速度下降，说明纤维化肝脏中I型胶原蛋白表达量显著增多，同时该变化与病理染色以及RNA定量结果一致。肾脏纤维化在这方面的研究还相对滞后，诊断纤维化分期也还处于研究探索阶段，但鉴于这种分子核磁共振成像技术的显著优势，其在慢性肾脏病的早期诊断方面仍潜在着巨大发展空间。4结语在早期诊断慢性肾脏病进程中，体液中的一些分子如CRP和TNF一0【、PIIINP和III型胶原蛋白、TGF—B、microR—NA、Ngal和Kim—l等均可出现异常表达，随着其相应的病理机制的深入研究以及临床患者的大样本调查研究的开展，其可作为判断慢性肾脏病发生和发展的参考指标可行性进一步得以认同。当然，联合监测这些指标在血清和尿液中的变化情况，对早期诊断慢性肾脏病具有更高的敏感性和特异性。此外，随着影像学技术的迅速发展，分子MRI以及Fi—broscan等技术虽然还未能应用到肾脏病方面，但我们应该看到其在慢性肾脏病的诊断方面存在的巨大的发展空间，有望成为临床无创评价肾脏功能的一种新方法，为早期诊断。肾脏病提供更多的思路。参考文献[1]VassalottiJA，LiS，ChenSC，eta1．ScreeningPopulationsatIn—c1．easedRiskofCKD：TheKidneyEarlyEvaluationProgram(KEEP)andthePublicHealthProblem[J]．AmJKidneyDis，2009，53(Suppl3)：S107一s114．[2]KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDisease[J]．KidneyIntSuppl，2013，3．[3]LiuY．Renalfibrosis：newinsightsintothepathogenesisandthera—peutics[J]．KidneyInt，2006，69(2)：213—217．[4]EisenhardtSU，ThieleJR，BannasehH，eta1．C—reactivepro—tein：howeonformationalchangesinfluenceinflammatoryproperties[J]．CellCycle，2009，8(23)：3885—3892．[5]LuJ，MarneULL，MaIjonKD，eta1．StructuralrecognitionandfunctionalactivationofFcgammaRbyinnatepentraxins[J]．Na-ture，2008，456(7224)：989—992．[6]SchwedlerSB，GudefianF，DmmrichJ，eta1．TubularstainingofmodifiedC—reactiveproteinindiabeticchronickidneydisease[J]．NephrolDialTranspl，2003，18(11)：2300—2307．[7]ChangJW，KimCS，KimSB，eta1．c—reactiveproteininducesNF—kappaBactivationthroughintraeellularcalciumandROSinhumanmesangialcells[J]．NephronExpNephrol，2005，101(4)：】65一】72．万方数据国际泌尿系统杂志2015年9月第35卷第5期Intema【ionalJoumalofumlogya|IdNephrology，s印2015，V01．35N0．5783[8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22]BaerPC，(洳erS，We印erB，eta1．C—r翩ctivepmteininducedacti—vaIion0fMAP—Ka11dRAN’IESinhur咖他rlaldistaltIIbIllarepitI睁lialceus遗巍的[J]，c‰Ngphrol，2006，66(3)：177一183．cuoG，Mo耐s8eyJ，McCrackenR，eta1．(kn啊buhonsofangiotens洫Ⅱ锄dt咖rnecmsisf如tor—alpllato山edevel叩H把ntofrenalfibrosis[J]．AmJPhysiolRenalPhys“，200I，280(5)：777—85．GuoC，Mo而sseyJ，McCmckenR，eta1．RoleofTNFRl卸d7rNFR2receptorsintubulointerstitial6brosisofobstmctivene—phmpathy[J]．AmJPhysiolRenalPhys“，1999，277(5pt2)：766—772．C00kerLA，PetersonD，RambowJ，eta1．TNF—alpha，butnotIFN—gamma，regulatesCcN2(CTGF)，coUagentypeI，andproliferationinmesangialcells：possiblemlesinLhepmgressionofrenal砧msis[J]．AmJPhysiolRenalPhysiol，2007，293(1)：157—165．MeldrumKK，MisseriR，MetcalfeP，eta1．TNF—alphaneutrm—i氍nionamelioratesobstn|ction—inducedrenal右bTD“sanddys—function[J]．AmJPhysiolRegIllInte铲compPhysiol，加107，292(4)：1456—64．TonelliM，SacksF，Pfef耗rM，eta1．8iomarkersofi拄naf姗ationandp咿商帅ofchmnjckjd”eydjsease[J]．KjdneyInf，2005，68(1)：237—45．Descamps—LatschaB，HerbelinA，NgLlyenAT，eta1．Bal锄cebetweenlL一1beta，TNF—alpha，andtheirspecificinhibitorsjnchTonicrenalf苗lureandmaintenancedialysis．RelaⅡonshipswitllactivati仰markersofTcells，Bcells，andmonocytes[J]．JImmu—n01，1995，154(2)：882—892．Soylemez嘲u0，WildG，DalleyAJ，ela1．UrinaryaIIdserumtypeⅡIcollagen：marke璐ofrenalfibmsis[J]．NephmlDialTm“spIarI￡，1997，12(9)：1883一1889。KeUerF，LynjalSerY，SchuppanD．RaisedconcentJ_ationsofthecarb01yte丌ninalpmpeptideof‘ypeIV(basementmemb瑚e)procollagen(Ncl)inseⅢmandurineofpatientswi山百omemlo．nephri6s[J]．EurJcl洒1nvest，1992，22(3)：175一181．HayashiY，Mal【inoH，0taZ．senlIIl粕durinaryconcen的tions0ftypeⅣcollagenandlamininasamarkerofmicroarIgiopathyindiabetes[j】．DiabetMed。1992，9(4)：366—370．Tepp0AM，TmrothT，HonkanenE．嘶naryaIIIino—tenIlinalpmpeptideoftypeIIIpmcoIIagen(PIIINP)asamarkerofinter-stitialfibmsisin代naltrⅡspl柚tr吼ipients[J]．Tr龃splaIltation，2003，75(12)：2113—2119．GhoulBE，SqualliT，ServaisA，eta1．Urin8ryPTocoUagenIⅡAminote邢inalPropeptide(PⅡINP)：AFibrotestfortheNephml—o西s吐J]．clinjAmSocNephm，2010，5(2)：205—210．TangJ，LiuN，ZhuaIlgS．r11lemleofepide册algrowthfactorfe—ceptorinacuteandchronicinjury[J]．Kid“eyInt，2013，83(5)：804—8IO．LiuN，‘I’olbertE，PangM，eta1．Suramininhibitsrenalfibmsisinchronickidneydisease[J]．JAmsocN叩hmI，201l，22(6)：1064一1075．YarIgF，chungAc，HuangxR，eta1．An画otensjnllinducesconnectivetissuegmwthfactoraIldcollagenIexpressionViatrans—fo唧ing{印wthfactor—beta—dependentand—ind8pendentSmadpathways：the∞leofs掘ad3[J]．Hypert髓sion，2009，54(4)：877—884．[23]chungAc，刁1angH，KongYz，eta1．Adv肌oed西yca廿蚰end—pmductsinducetubularCI’GF“aTGF—beta—independentS舢d3si印aliIIg[J]．JAmsocNephml，2010，2l(2)：249—260．[24]SchnaperHw，Hay鹊hidaT，PonceletAc．It，saSmadworld：regulationofTGF—betasi印“ⅡgintIIekidney[J]．JAmS0cNeph心，2002，13(4)：1126一1128．[25]IJiuN，HeS，MaL，etaI．Blockingt}leclassIhistonedeacetylaseafIleliomtesrenalfibmsisandinhibitsrenalfibroblastactivationvia哪odulatingTGF—beta柚dEGFRsig【Ialing[J]．Pks0ne，2叭3，8(1)：e54001．[26]隗eruddJA，G瑚pPH，HonkanenE，eta1．咖naryexcreⅡonof他F—beIal，PD(珂一BB锄dfibmnec6nininsIllin—d印erldentdjabe慨meuituspatients[J]．ⅪdneyIntsuppl，l嘶，63：195一19r7．[27]HonkanenE，TeppoAM，TmrothT，eta1．udnarytr粕sf蕊inggmwthfactor—beta1inmelllbmous—omerulonephritis[J]．№phrolDial‘随nsplant，1997，12(12)：2562—2568．[28]GjlberfRE，AkdenjzA，w“拓S，ela1．u五nar)7connectjvetjssuegrowt}lfactorexcretioninpatientswitIltype1diabetesaIldne—phropaihy[J]，Diabetescare，2003，26(9)：2632—2636，[29]suth∞t}liⅫM，Gm目Ⅲ，schwartzJE，eta1．cir砌atiIlg饷mfor一谢hg殍∞，tlIf砬tor—betal】evds∞dt}leliskf醅kidlleydiseaseinA缸canAr岣icaIls[J]．Kidlleyht，2009，76(1)：72—80．[30]zhongx，chungAc，chenHY，eta1．smad3一mediatedupreg—t】lationofIlliR～2lp舢otesrenalfibrosis[J]．JAmsocNephml，201l，22(9)：1668—1681．[31]Qinw。chungAC，HuangxR，eta1．TGF—beta／smad3si伊a-lingpmmotesrenalfibrosisbyinhibitingmiR一29[J]．JAmsocNephrol，20ll，22(8)：1462一1474．[32]wangB，KomersR，carewR，eta1．s“ppr髑sion0fmicroRNA一29expre鸥ionby1℃F—betalpromotescouagenexpressionandreIIal6brosis[J]．JAmSocNeplIrol，2012，23(2)：252—265．[33]Nealcs，MichaelMz，PimlottLK，eta1．ciI．culatingmicmRNA唧_ressionisredueedinchmnickidn8ydi靶ase(nNePhJdDial7I’mnspl∞t，20ll，26(11)：3794—3802．[34]krenzenJM，晒eIsteinJ1’，Haferc，etaj．ciI．cul“ngmiR一2lOpredictssurvivaIincriticallyiUpa№ntswitIIacutekidneyInjury[J]．clinJAmsocNephrol，2D11，6(7)：1540—1546．[35]khii0，0tsukas，sasakiN，eta1．AlteredexplessionofⅡdcmR—NAmiR—146acorrelateswiththedevelopment0fchronic坤nalinnaJnmation【j]．KidneyInt，2012，81(3)：280—292，[36]H8nwx，BaiuyV，Abich肌da血R，eta1．1(idneyInjuryMole—cule一1(KIM—1)：anovelbiomarkerforhumanrenalpl_0ximaltubuleinjuq[J]．KidneyInt，2002，62(1)：237—244．[37]KoGJ，GdgoryevDN，“nfertD，eta1．TranscripIional肌alysisofkidneysduringrepairf而mAKIreveal8possiblemlesforNGALarIdKIM—lasbiomarke璐ofAKI—t0一CKDtmnsition[J]．AmJPhysiolRenalPhysi01，2010，298(6)：1472—1483．万方数据784国际泌尿系统杂志2015年9月第35卷第5期InternationalJoumalofUrologyandNephrology，Sep2015．V01．35NO．5他克莫司治疗足细胞病的作用机制的研究进展朱影综述薛骏审校【摘要】足细胞结构和功能的异常是引起蛋白尿的重要机制，并进一步介导了肾脏结构和功能的恶化。因此，改善足细胞结构和功能是治疗各类肾脏疾病的关键。他克莫司(Tacrolimus，FK506)能通过免疫及非免疫两条途径有效治疗足细胞受损导致的肾病综合征(nephrotiesyndrome，NS)，缓解激素抵抗患者的蛋白尿。本文就他克莫司治疗足细胞病的作用机制作一综述。【关键词】足细胞；他克莫司结合蛋白质类[中图分类号]R592[文献标识码]A[文章编号]1673-4416(2015)05-0784-04·综述·[38]BolignanoD，CoppolinoG，LacquanitiA，eta1．Pathologicalandprognosticvalueofurinaryneutrophilgelatinase—associatedlipocalininmacroproteinuricpatientswithworseningrenalfunc—tion[J]．KidneyBloodPressRes，2008，31(4)：274—279．[39]ParikhCR，JaniA，MishraJ，etal，UrineNGALandIL一18arepredictivebiomarkersfordelayedgraftfunctionfollowingkid—neytransplantation[J]．AmJTransplant，2006，6(7)：1639—1645．[40]BolignanoD，DonatoV，CoppolinoG，eta1．Neutrophilgelati—nase—associatedlipocalin(NGAL)asamarkerofkidneydam—age[J]．AmJKidneyDis，2008，52(3)：595—605．[41]BhavsarNA，KttgenA，CoreshJ，eta1．Neutrophilgelatinase—associatedlipocalin(NGAL)andkidneyinjurymolecule1(KIM一1)aspredictorsofincidentCKDstage3：theAtherosclerosisRiskinCommunities(ARIC)Study[J]．AmJKidneyDis，2012，60(2)：233—40．[42]MalyszkoJ，Bachorzewska—GajewskaH，SitniewskaE，eta1．Serumneutrophilgelatinase—associatedlipocalinasamarkerofrenalfunctioninnon—-diabeticpatientswithstage2—-4chronickidneydisease[J]．RenFail，2008，30(6)：625—628．[43]vanTinunerenMM，vandenHeuvelMC，BaillyV，eta1．Tubu—larkidneyinjurymolecule一1(KIM一1)inhumanrenaldisease[J]．JPathol，2007，212(2)：209—217．[44]GwiraJA，WeiF，IshibeS，eta1．Expressionofneutrophilgela—finase—associatedlipocabnregulatesepithelialmorphogenesisinvitro[J]．JBiolChem，2005，280(9)：7875—7882．[45]MishraJ，DentC，TarabishiR，eta1．Neutrophilgelatinase—a_s$o-ciatedlipocalin(NGAL)asabiomarkerforacuterenalinjuryaftercardiacsurgery[J]．Lancet，2005，365(9466)：1231—1238．[46]DentCL，MaQ，DastralaS．Plasmaneutrophilgelatinase—asso—ciatedlipocalinpredictsacutekidneyinjury，morbidityandmot-talityafterpediatriccardiacsurgery：aprospectiveuncontrolledDOI：10．3760／cma．j．issn．1673-4416．2015．05．042作者单位：200040上海，上海复旦大学附属华山医院肾内科通讯作者：薛骏Email：xuejua@fudan．edu，cncohortstudy[J]．CritCare，2007，11(6)：127．[47]BielcszB，SirinY，SiH，eta1．EpithelialNotchsignalingregu—latesinterstitialfibrosisdevelopmentinthekidneysofmiceandhumans[J]．JClinInvest，2010，120(11)：4040—4054．[48]LiuN，GuoJK，PangM，etal．Geneticorpharmacologicblock—adeofEGFRinhibitsrenalfibrosis[J]．JAmSocNephrol，2012，23(5)：854—867．[49]BolignanoD，LacquanitiA，CoppolinoG，eta1．NeutrophilGelmi—Base—AssociatedLipacalin(NGAL)andProgressionofChronicKid—neyDisease[J]．CainJAmSocNephro，2009，4(2)：337—344．[50]HumphreysBD，XuF，SabbisettiV，eta1．Chronicepithelialkidneyinjurymolecule一1expressioncausesroutinekidneyfibrosis[J]．JClinInvest，2013，123(9)：4023—4035．[51]ChangHK，ParkYJ，KohH，eta1．Hepaticfibrosisscanforliverstiffnessscoremeasurement：ausefulpreendnseopicscreeningtestforthedetectionofvaricesinpostoperativepatientswithbiliaryatresia[J]．JPediatrGastroenterolNutr，2009，49(3)：323—328．[52]CaravanP，DasB，DumasS，eta1．Collagen—targetedMRIcontrastagentformolecularimagingoffibrosis[J]．AngewChemIntEdEnsl，2007，46(43)：8171—8173．[53]HelmPA，CaravanP，FrenchBA，eta1．Pastinfarctionmyocardialscarringinmice：molecularMRimagingwithuseofacoHagen—tar-getingcontrastagent[J]．Radiology，2008，247(3)：788—796．[54]CearavanP，YangY，ZachariabR，eta1．Molecularmagneticresonanceimagingofpulmonaryfibrosisinmice[J]，AmJRespirCellMolBiol，2013，49(6)：1120—1126．[55]PolasekM，FuchsBC，UppalR，etal．MolecularMRimagingofliverfibrosis：afeasibilitystudyusingratandmousemodels[J]．JHepatol，2012，57(3)：549—555．(本文编辑：彭文忠)(收稿日期：2014-06．18)万方数据