肝性脑病诊断治疗专家共识

中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·449　　 · ·指南· 肝性脑病诊断治疗专家共识 肝性脑病诊断治疗专家委员会 　　肝性脑病 ( hepatic encephalopathy, HE)是临床上常见的一种以代谢紊乱为基 础的神经精神异常综合征 ,是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一 ,发病机制 复杂。为更好地规范 HE的临床诊疗工作 ,《中华实验和临床感染病杂志 (电子 版 ) 》和《中国肝脏病杂志 (电子版 ) 》编辑部组织全国知名肝病专家就当前我国 HE的诊断治疗方面的问题进行了广泛讨论 ,并参考国内外相关文献 ,形成如下 共识。共识意见的循证医学证据等级见表 1。 表 1　推荐 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的循证医学证据等级 证据等级 　　　　　数据类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Meta分析或多项随机的试验结果 单项随机试验或非随机的实验研究结果 病例报道研究或专家的推荐意见 　　一、肝性脑病的概念及临床分型 1. 肝性脑病的概念 : HE是由急、慢性肝功能衰竭或各种门 2体分流 ( porto2 system ic venous shunting)引起的、以代谢紊乱为基础的、并排除了其他已知脑病的 中枢神经系统功能失调综合征。该综合征具有潜在的可逆性。临床上可以表现 为程度和范围较广的神经精神异常 ,从只有用智力测验或电生理检测方法才能检 测到的轻微异常 ,到人格改变、行为异常、智力减退 ,甚至发生不同程度的意识障 碍。过去所称的肝性昏迷 ( hepatic coma) ,在现在看来只是 HE中程度严重的一 期 ,并不能代表 HE的全部。 2. 肝性脑病的临床分型 :根据 HE病因不同可分为下列 3种类型 [ 1 ]。 A型 :急性肝功能衰竭 ( acute liver failure)相关的 HE,常于起病 2周内出现 脑病症状。亚急性肝功能衰竭时 , HE出现于 2～12周 ,可有诱因。 B型 :门 2体旁路性 (portal system ic bypass) HE,患者存在明显的门 2体分流 ,但 无肝脏本身的疾病 ,肝组织学正常。临床表现和肝硬化伴 HE者相似。这种门 2 体分流可以是自发的或由于外科或介入手术造成。如先天性血管畸形、肝内或肝 外水平门静脉的部分阻塞 (包括外伤、类癌、骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态 所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成 ) ,以及淋巴瘤、转移性肿瘤、胆管细胞癌 压迫产生的门静脉高压 ,而引起门 2体分流。 C型 :慢性肝病、肝硬化基础上发生的 HE,常常伴门脉高压和 (或 )门 2体分 流 ,是 HE中最为常见的类型。其中肝功能衰竭是脑病发生的主要因素 ,而门 2体 分流居于次要地位。根据 HE临床症状的轻重又可将 C型 HE分为轻微 HE (m inimal HE,MHE)及有临床症状的 HE ( symp tomatic HE, SHE) (表 2)。 ·450　　 · 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 表 2　C型肝性脑病的亚型 MHE 无临床及常规生化检测的异常 ,仅用神经心理学或神经生理学检测方法才能检测到智力、神经、精神等方面的轻微异常 SHE 主要表现在认知、精神和运动的障碍。又可分为发作性和持续性两类 发作性 HE 有诱因的 HE 常常在进食大量高蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利 尿剂应用后发生 自发性 HE 无明确诱因即可发生 复发性 HE 1年内有 2次或以上 HE发作 持续性 HE 轻型 HE 相当于 W est2Haven 1级 重型 HE 相当于 W est2Haven 2～3级 治疗依赖性 HE 经药物治疗症状可迅速缓解 ,但停药后很快加重 　　在我国 ,大多数 HE为 C型 ,即在慢性肝病、肝硬化基础上发生的 ,常常伴门 脉高压和门 2体分流 ;而 A型及 B型相对较少。 二、肝性脑病的发病机制 HE发病机制迄今尚未完全阐明 ,目前已提出多种学说。其发生的疾病基础 是急性、慢性肝功能衰竭和 (或 )门 2体分流 ,致肠道吸收的毒性物质不能由 (或不 经过 )肝脏解毒、清除 ,直接进入体循环 ,透过血脑屏障到达脑组织而引起中枢神 经系统功能紊乱 ,是多种因素综合作用的结果。其中高血氨是公认的最关键因素 之一 [ 2 ] ,特别是在慢性肝病、肝硬化 (和 /或有门 2体分流 )相关的 HE。各种原因 所致氨生成增多及清除减少均可引起血氨升高。氨对中枢系统的毒性作用主要 是干扰脑能量代谢 ,其次还可影响中枢兴奋性神经递质如谷氨酸及抑制性神经递 质谷氨酰胺、γ2氨基丁酸 ( gama2am inobutyric acid, GABA )的平衡而产生中枢抑制 效应。其他尚有假性神经递质学说 ,如当鱆胺与苯乙醇胺取代了正常神经递质 时 ,则神经传导发生障碍。GABA受体复合物的作用、支链氨基酸与芳香族氨基 酸比例失衡、脑细胞水肿、星形细胞功能失调、硫醇、短链脂肪酸毒性、锰沉积等也 参与其发生 [ 3 ]。 　　三、肝性脑病的常见诱发因素 A型 HE因急性肝功能衰竭引起大量肝细胞破坏 ,残存肝细胞不能有效清除 毒物而导致中枢神经系统功能紊乱。相当于内源性 HE,又称非氨性脑病 ,常常 无明确诱因 ;单纯 B型 HE在我国少见 ;慢性肝功能衰竭或伴有门体分流的患者 , 肝脏尚能处理有限的代谢毒物 ,一旦这些毒物产生增多 ,超过肝脏的代偿能力 ,即 发生 C型 HE。C型 HE的发生在很大程度上与下列诱因有关。 1. 摄入过量的含氮食物 :慢性肝功能衰竭或伴有门 2体分流的患者对蛋白质 食物的耐受性较差 ,尤其是动物蛋白 ,进食过多 ,蛋白在肠道被细菌分解 ,产生大 量氨及芳香族氨基酸 ,而诱发 HE。口服铵盐、尿素、蛋氨酸等使含氮物质吸收增 加 ,也可使血氨升高而诱发 HE。 2. 消化道大出血 :致肠道内大量积血 (每 100 m l血相当于食入 15～20 g蛋 白 ) ,可使肠道产氨增加 ,同时由于血液中缺乏异亮氨酸 ,当积血消化吸收后 ,血 中亮氨酸、缬氨酸增加 ,刺激支链氨基酸脱氢酶活性增加 ,使血中支链氨基酸分解 增加 ,加重了支链氨基酸 /芳香族氨基酸比例的失衡。失血后血容量不足 ,脑缺 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·451　　 · 血、缺氧 ,还可增加中枢神经系统对氨及其他毒性物质的敏感性。 3. 感染 :如自发性腹膜炎、肺炎、尿路感染、菌血症等 ,可增加组织分解 ,代谢产 氨增多 ;同时可继发内毒素血症 ,加重肝损伤 ,增加血脑屏障的通透性 ,促发 HE。 4. 电解质紊乱 :低血钠能影响细胞内外渗透压而导致脑水肿 ,诱发 HE;低血 钾常合并代谢性碱中毒 ,大量利尿或放腹水亦可引起碱中毒 ,体液中 H +减少 , NH4 +容易变成 NH3 ,而易被肠道吸收或通过血脑屏障诱发 HE。 5. 氮质血症 :各种原因所造成的血容量不足 ,厌食、腹泻或限制液体用量、应 用大量利尿剂或大量放腹水 ,均可诱发肾前性氮质血症 ;肝肾综合征或其他原因 可致的肾性氮质血症。均可导致血氨升高。 6. 便秘 :使肠道来源的氨及其他毒性物质与肠黏膜的接触时间延长 ,吸收增 加。 7. 低血糖 :可使脑内脱氨作用降低。 8. 镇静剂 :镇静、催眠药可直接与脑内 GABA2苯二氮卓受体结合 ,对大脑产 生抑制作用。 四、肝性脑病的临床表现及分期 HE的临床表现因基础病的性质、肝细胞损伤的程度、快慢及诱因的不同很 不一致。且和其他代谢性脑病比并无特异性。早期表现为 MHE,常无明确的临 床症状 ,只有通过神经心理及智能测试才能测出 ,进一步可发展为有症状型 HE。 A型 HE发生在急性肝功能衰竭基础上 ,常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速 陷入深昏迷 ,甚至死亡 ,并伴有急性肝功能衰竭的表现 ,如黄疸、出血、凝血酶原活 动度降低等。C型 HE以慢性反复发作的性格、行为改变、甚至木僵、昏迷为特 征 ,常伴有肌张力增高、腱反射亢进、扑翼征、踝阵挛阳性 ,或巴彬斯基征阳性等神 经系统异常。多数患者在初期为复发型 ,随后症状转为持续型。常有高蛋白饮食 等诱因 ,亦可以是自发的或因停用 HE治疗药物后发生。C型 HE患者除脑病表 现外 ,还常伴有慢性肝损伤、肝硬化等表现。 根据患者意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变 ,参照我国实用内科学 , 可将 HE分为 0～4期 ,但各期可重叠或相互转化 [ 4 ] (表 3)。 亦可参考国外广泛使用的 W est2Haven半定量分级表 [ 2 ] (见附录 1)对患者的 神经精神状态进行分析、Glasgow昏迷分级表 [ 2 ] (见附录 2)对患者意识障碍程度 进行分析 ,用简易 HE严重程度评分表进行分析 ( clinical hepatic encephalopathy staging scale, CHESS) (见附录 8)。但最近 Hassanein等推出的 HESA ( hepatic en2 cephalopathy scoring algorithm) [ 5 ] (附录 3)评分法在反应神经精神状态方面可能 更客观、准确 ,更具可操作性。 五、辅助检查 除肝功能异常 ,如胆红素升高、酶胆分离、凝血酶原活动度降低等。有助于 HE诊断的检查包括 : ·452　　 · 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 表 3　肝性脑病临床分期 分期 认知功能障碍及性格、行为异常的程度 神经系统体征 脑电图改变 [ 10 ] 0期 (轻微型 肝性脑病 ) 无行为、性格的异常 ,只在心理测试或智力测试 时有轻微异常 无 正常α波节律 1 期 (前 驱 期 ) 轻度性格改变或行为异常 ,如欣快激动或沮丧 少语。衣冠不整或随地便溺、应答尚准确但吐 字不清且缓慢、注意力不集中或睡眠时间倒错 (昼睡夜醒 ) 可测到扑翼样震颤 不规则的本底活动 (α和θ节 律 ) 2期 (昏迷前 期 ) 睡眠障碍和精神错乱为主、反应迟钝、定向障 碍、计算力及理解力均减退、言语不清、书写障 碍、行为反常、睡眠时间倒错明显、甚至出现幻 觉、恐惧、狂躁。可有不随意运动或运动失调。 腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛阳性、 巴氏征阳性、扑翼征明显阳性 持续的θ波 ,偶有δ波 3 期 (昏 睡 期 ) 以昏睡和精神错乱为主、但能唤醒 ,醒时尚能应 答 ,但常有神志不清或有幻觉。 仍可引出扑翼征阳性、踝阵挛阳性、腱 反射亢进、四肢肌张力增高 ,椎体征阳 性 普通的θ波 ,一过性的含有棘 波和慢波的多相综合波 4 期 (昏 迷 期 ) 神志完全丧失 ,不能被唤醒。浅昏迷时对疼痛 刺激有反应 ;深昏迷时对各种刺激均无反应。 浅昏迷时腱反射和肌张力仍亢进、踝阵 挛阳性、由于不合作扑翼征无法检查、 深昏迷时各种反射消失 持续的δ波 ,大量的含棘波和 慢波的综合波 　　1. 血氨 :正常人空腹静脉血氨为 6～35μg/L (血清 )或 47～65μg/L (全血 )。 在 B型、C型 HE时血氨升高、而 A型 HE的血氨常正常。 2. 血浆氨基酸失衡 :支链氨基酸减少、芳香族氨基酸增高、二者比值 ≤ 1 (正 常 > 3) ,但因需要特殊设备 ,普通化验室无法检测。 3. 神经心理和智能测试 :对轻微型 HE的诊断有重要帮助。目前该测试方 法有多种 ,但多数受患者年龄、性别、受教育程度影响。 推荐使用数字连接试验 A ( number connection test A , NCT2A )、数字连接试验 B ( number connection test A , NCT2B)、轨迹描绘试验 ( line2tracing test, LTT)、构建 能力测试 ( brief visuospatial memory test2revised, BVMT2R ) (附录 5)、画钟试验 ( clock drawing test, CDT) [ 6 ] (附录 6)、数字符号试验 ( digit2symbol test, DST)、系列 打点试验 ( serial dotting test)等 (具体做法及评分见附录 4a～4e)。这些检测方法 与受教育程度的相关性小 ,操作非常简单方便 ,可操作性好。简易智能量表 (附 录 7)亦可较好地反应神经精神轻微损害的情况 ,但耗时较多 (一次检查需要 5～ 10分钟 ) ,可在临床研究中采用。 4. 神经生理测试 : (1) 脑电图检查 ,常在生化异常或精神异常出现前脑电图 就已有异常。主要表现为节律变慢。这种变化通常先出现在两侧前额及顶部 ,逐 渐向后移。脑电图的变化对 HE并非特异性改变 ,在尿毒症性脑病等其他代谢性 脑病也可以有同样的改变 ,但变化的严重程度与临床分期有很好的相关性。⑵ 诱发电位的检测 ,诱发电位有多种 ,但其中以内源性事件相关诱发电位 P300诊断 HE的敏感性最好。但由于受仪器、设备、专业人员的限制 ,仅用于临床研究中。 ⑶临界闪烁频率 ( critical flicker frequency, CFF)的检测 ,该方法原用于检测警戒 障碍患者的临界闪烁频率 ,可反映大脑神经传导功能障碍。近来在 217例西班牙 肝硬化患者及健康人群的对照研究中发现 , CFF可敏感地诊断出轻度 HE (包括 轻微 HE及 HE 1期 ) ,具有敏感、简易、可靠的优点。但由于 CFF诊断 MHE的检 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·453　　 · 测刚刚起步 ,其诊断价值仍需进一步临床应用才能作出更客观评价 [ 7 ]。 5. 影像学检查 :颅脑 CT及 MR I可发现脑水肿。锰沉积可造成星形胶质细 胞结构的改变 ,在头颅磁共振检查中可发现额叶皮质脑萎缩、苍白球、核壳内囊 T1 加权信号增强。此外 ,头颅 CT及磁共振检查的主要意义在于排除脑血管意 外、颅内肿瘤等疾病。 六、诊断与鉴别诊断 1. 诊断依据 :目前尚无 HE诊断的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,主要依赖于排他性诊断。在诊断 HE时需从以下几方面考虑。 (1) 有引起 HE的基础疾病 ,但不同类型的 HE,其肝脏基础疾病有所差异。 A型者无慢性肝病病史 ,但存在急性肝衰竭 ; B型者有门体分流的存在 ,但无肝脏 疾病基础 ; C型常有严重肝病和 (或 )广泛门 2体分流的病史如肝硬化、肝癌、门 2体 静脉分流术后等。 (2) 有神经精神症状及体征 ,如情绪和性格改变、意识错乱及行为失常、定向 障碍、嗜睡和兴奋交替、肌张力增高、扑翼样震颤、踝阵挛及病理反射阳性等 ,严重 者可为昏睡、神志错乱甚至昏迷。 (3) 虽无神经精神症状及体征 ,但学习、理解、注意力、应急和操作能力有缺 陷。神经心理智能测试至少有 2项异常。临界闪烁频率异常可做为重要参考。 (4) 有引起 HE (C型、B型 )的诱因 ,如上消化道出血、放腹水、大量利尿、高 蛋白饮食、服用药物如镇静剂、感染等诱发 HE发生的因素。曾发生过 HE对诊 断有重要的帮助。A型者常无诱因。 (5) 排除其他代谢性脑病如酮症酸中毒、低血糖、尿毒症等所致的脑病、中毒 性脑病、神经系统疾病如颅内出血、颅内感染、精神疾病及镇静剂过量等情况。 以上 5项中具备 1、3、4、5项者可诊断为有临床症状的 HE;如具备 2、3、4、5 项 ,则可诊断为轻微型 HE。 根据神经精神症状的轻重对 HE进行分期 ,或参照 W est2Haven半定量分级 表、Glasgow昏迷分级表或 HESA评分法进行分级。 2. 鉴别诊断 :在作出 HE的诊断前需与以下疾病相鉴别。 (1)精神病 :以精神症状如性格改变或行为异常等为唯一突出表现的 HE易 被误诊为精神病。因此 ,凡遇有严重肝脏疾病或有门 2体分流病史的患者出现神 经、精神异常 ,应警惕 HE的可能。 (2)其他代谢性脑病 : ①酮症酸中毒 :患者有糖尿病病史 ,常因感染、应急或 暴饮暴食、酗酒等诱发 ,表现为糖尿病症状加重、并出现食欲不振、恶心、呕吐、腹 痛、头晕、头痛、神志模糊、嗜睡 ,测血糖常大于 16. 7 mmol/L (300 mg/dl) ,尿酮体 阳性 ; ②低血糖 :血糖过低可致昏迷 ,常伴有交感神经兴奋 ,头晕、心悸、出冷汗等。 血糖检测常低于 2. 8 mmol/L ,补充糖后症状可消失 ; ③肾性脑病 :亦可有智力障 碍、谵妄、幻觉、扑翼样震颤、嗜睡、甚至昏迷等 ,但患者有急、慢性肾脏疾病的基 础 ,有氮质血症的证据 ,内生肌酐清除率下降 ,血尿素氮、肌酐升高 ,或有肾脏器质 ·454　　 · 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 性损害 ; ④肺性脑病 :可表现为头痛、头昏、记忆力减退、精神不振、工作能力降低 等症状。继之可出现不同程度的意识障碍 ,轻者呈嗜睡、昏睡状态 ,重则昏迷。扑 翼样震颤、踝阵挛阳性等。但患者有呼吸系统疾病的基础 ,伴有缺氧及二氧化碳 潴留的表现。血 PaO2 下降、PaCO2 增高 ,二氧化碳结合力增高及血 pH值降低。 (3)神经系统疾病 : ①颅内出血、颅内肿瘤 :常有神经系统定位体征 ,前者可 有高血压病史 ;头颅 CT或磁共振检查可发现病灶 ; ②颅内感染 :有发热及感染中 毒症状、脑膜刺激征 ,脑脊液检查可协助诊断 ; ③瑞氏综合征 (Reye syndrome) ,由 脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群 ,突出的临床 表现为肝损害和脑损害 ,化验检查常有血氨高、血糖低、凝血酶原时间延长、血清 转氨酶升高、血胆红素不高等 ,易被误诊为急性 HE。但 Reye syndrome常常发生 在上呼吸道感染 ,并服用水杨酸盐 (阿斯匹林 )制剂后的儿童。肝脏的活体组织 检查见肝细胞内有大量脂肪滴有助于确诊 ; ( 4)中毒性脑病 ,药物和毒物如一氧 化碳、酒精、重金属如汞、锰等可引起中毒性脑病 ,详细了解病史有助于鉴别。酒 精性肝病亦可引起 HE,需与酒精中毒性脑病鉴别。 3. 诊断 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 (图 1) 　　七、治疗原则及措施 HE是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱 ,应从多个环节采取综合性的 措施进行治疗。并根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗方 案。早期识别、及时治疗是改善 HE预后的关键 ,因此在确定 MHE存在时就要积 极治疗。 (一 ) 去除诱因 C型 HE多有各种各样的诱因。积极寻找诱因并及时排除可有效阻止 HE的 发展。例如食管曲张静脉破裂大出血后可发展成 HE,积极止血、纠正贫血、清除 肠道积血等有利于控制 HE;积极控制感染、纠正水电解质紊乱、消除便秘、改善 肾功能等亦为控制 HE所必须的基础治疗。 (二 ) 轻微肝性脑病的治疗 MHE患者多无明显症状及体征 ,但患者可能会有日常活动中操作能力的降 低或睡眠障碍。治疗方案 : ⑴调整饮食结构 ,适当减少蛋白摄入量 (参照本稿七. (三 ) . 1. 节 ) ; ⑵可试用不吸收双糖如乳果糖、乳梨醇等 (参照本稿七. (四 ) . 1. (2) . ①. 节 ) ; ⑶睡眠障碍者切忌用苯二氮卓类药物 ,以免诱发临床型的 HE (Ⅲ)。 (三 ) 对症及支持治疗 HE患者往往食欲不振或已处于昏迷状态 ,不能进食 ,需要积极给予营养支 持。 1. 肠内营养 :传统的观念认为限制蛋白饮食可减少肠道产氨、防止 HE的恶 化。但近来研究发现肝硬化 HE患者常常伴有营养不良 ,严格限制蛋白摄入虽能 防止血氨升高 ,但可使患者的营养状况进一步恶化 ,加重肝损害、增加死亡的风 险。而正氮平衡有利于肝细胞再生及肌肉组织对氨的脱毒能力。最近 Córdoba 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·455　　 · 等 [ 8 ]对 30例发作型 HE进行的临床随机对照研究 ,显示 14天的观察期内低蛋白 饮食组 (蛋白摄入量由 0 g /d, 3天后增至 12 g/d,以后每 3天倍增一次 ,至最后 2 天增至每日 1. 2 g /kg)与正常蛋白饮食组 (每日 1. 2 g /kg)比 , HE发作无明显差 异 ,两组患者的蛋白合成率相当 ,但低蛋白组患者蛋白分解率明显增高。欧洲临 床营养与代谢协会 2006年修订的肝病肠内营养指南 [ 9 ]建议肝病患者每日供应非 蛋白热量每日 146～167 kJ /kg (35～40 kcal /kg) ,并给予每日 1. 2～1. 5 g /kg的蛋 白摄入。 注 :其他代谢性脑病包括 :酮症酸中毒、低血糖昏迷、肾性脑病、肺性脑病等 ;颅内器质性疾病包括颅内出血、 颅内肿瘤、颅内感染等 ;中毒性脑病包括药物、毒物、重金属及酒精中毒引起的脑病。 图 1　肝性脑病的诊断流程 　　推荐措施 :急性 HE及 3、4期 HE开始数日要禁食蛋白 (Ⅲ) ,清醒后每 2～3 天增加 10 g,逐渐增加蛋白至每日 1. 2 g /kg(Ⅰ) ; 1、2期 HE则开始数日予低蛋白 饮食 ( 20 g /d) ,每 2～3天增加 10g,如无 HE发生 ,则继续增加至每日 1. 2 g /kg (Ⅰ)。蛋白种类以植物蛋白为主 ,其次是牛奶蛋白。因植物蛋白含甲硫氨酸和 芳香族氨基酸较少 ,而支链氨基酸较多 ,且能增加粪氮的排出 ;同时植物蛋白中含 有非吸收的纤维素 ,经肠菌酵解产酸有利于氨的排出。尽量避免用动物蛋白 (致 脑病作用最强 )。口服或静脉补充必需氨基酸及支链氨基酸有利于调整氨基酸 比例的平衡、促进正氮平衡 ,增加患者对蛋白的耐受性。同时要予足够的热量每 ·456　　 · 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 日 146～167 kJ /kg (35～40 kcal /kg) ,以碳水化合物为主。不能进食者可予鼻饲 , 必要时可予静脉营养补充。 2. 锌的补充 :锌是催化尿素循环酶的重要的辅助因子 ,肝硬化患者 ,尤其是 合并营养不良时常常存在锌缺乏。口服锌制剂还可减少肠道对二价阳离子如锰 的吸收。但迄今所进行临床研究尚不能确定锌对改善 HE有积极的治疗作 用 [ 11 ]。还需有严格的临床对照研究来探讨其应用价值。 3. 水、电解质和酸碱平衡 :低血钠、低血钾、高血钾、碱中毒均是诱发 HE的 重要因素 ,应根据血电解质水平及血气分析结果积极予纠正。应根据前 1天的尿 量决定每日补液量 (尿量 + 1000 m l) ,总量应控制在 2500 m l之内。 4. 加强基础治疗 :有低蛋白血症者可静脉输注血浆、白蛋白以维持胶体渗透 压。补充白蛋白还可促进肝细胞的修复 ;有脑水肿者可用 20%甘露醇或与 50% 葡萄糖交替快速静脉输注 ;并给予足够的维生素 B、维生素 C、维生素 K、ATP和 辅酶 A等 ,有助于改善脑的能量代谢。 (四 ) 针对发病机理采取的措施 1. 减少肠道内氨及其他有害物质的生成和吸收 (1) 清洁肠道 ,引起 HE的毒性物质主要来自肠道 ,故清洁肠道以减少氨及 其他毒性物质产生和吸收在 HE的防治中非常重要。可导泻或灌肠来清除肠道 内的积血、积食及其他毒性物质。 推荐用法 :口服或鼻饲 25%硫酸镁 30～60 m l导泻 ;亦可用不吸收的双糖如 乳果糖 300 ～ 500m l,加水 500m l进行灌肠 ,尤其适用于门 2体分流性 HE。 (2) 降低肠道 pH,抑制肠道细菌生长。 ①不吸收双糖的应用 [ 12 ] :如乳果糖 ( lactulose)、乳山梨醇 ( lactitol)。乳果糖 是人工合成的含酮双糖 ,由于人体消化道内没有分解乳果糖的酶 ,所以在胃及小 肠内不被分解和吸收 ,至结肠后被肠道细菌酵解生成低分子的乳酸、醋酸 ,使肠腔 pH降低 ,减少 NH3 的形成并抑制氨的吸收 ;不吸收双糖在肠道中分解产生的有 机微粒可增加肠腔渗透压 ,再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效 果 ,有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出 ;不吸收双糖做为益生元在结肠内还 可抑制产氨、产尿素酶细菌的生长 ,减少氨的产生。不良反应主要是腹部不适、腹 胀、腹痛、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。不吸收双糖的杂糖含量低 ( 2% ) ,对于 有糖尿病或乳糖不耐症者亦可应用。但有肠梗阻时禁用。多项随机对照研究显 示乳果糖或乳山梨醇较安慰剂能更显著地改善 HE,提高患者的生活质量 ,但是 否提高患者的生存率尚不确定 [ 12, 13 ]。 推荐用法 :急性 HE[ 2 ] ,开始用 45 m l口服 (或鼻饲 ) ,以后每 1小时追加 1次 , 直到有大便排出 ;适当调整剂量以保证每日 2～3次软便为宜 (通常用量为 15～ 45 m l,每 8～12小时 1次 ) (Ⅰ) ;亦可用乳果糖 300 m l加水 1升 ,采用头低脚高位 保留灌肠 1小时 (以使灌肠液尽可能到达右半结肠 )。对于慢性 HE,则不需要每 小时追加用量。乳山梨醇 :为乳果糖衍生物 ,作用机制及疗效与乳果糖相同 ,但口 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·457　　 · 感好 ,有更好的耐受性。常用量为 0. 5 g /kg,每日 2次 ,以保持每日 2～4次软便 为宜 (Ⅰ)。 ②益生菌制剂的应用 :含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道 菌群结构 ,抑制产氨、产尿素酶细菌的生长。以减少肠道氨及其他毒性物质的产 生及吸收 ,亦可与益生元制剂合用。最近一项开放性研究 ,将 190例肝硬化患者 (其中 55%有 MHE)随机分成 3组 ,分别接受乳果糖 30～60 m l/d,或益生菌胶囊 (包括乳酸杆菌、粪链球菌的四联活菌制剂 )或同时接受两种处理治疗 1个月后 , 患者在神经心理测试、P300听觉诱发电位及血氨等指标上均有明显的改善 ,但三 组间疗效相当 [ 14 ]。 推荐用法 :双歧三联活菌制剂 , 2～3粒 /次 , 3次 /日 ;地衣芽孢杆菌 2粒 /次 , 3 次 /日 (Ⅱ)。 ③抗菌药物的应用 :可作为不吸收双糖的替代品治疗急、慢性 HE。过去常 用口服吸收很少的氨基糖甙类抗菌药如新霉素来抑制结肠细菌的过度生长 ,但最 近随机安慰剂对照研究并未显示新霉素的应用可给 HE患者带来益处 ,且长期服 用仍有耳、肾毒性的风险 ,且对小肠黏膜的功能有影响 ;甲硝唑可抑制肠道厌氧 菌、改善 HE,但长期服用可能会导致肠道菌群失调、胃肠道不适或神经毒性 [ 15 ] ; 非氨基糖苷类抗菌药利福昔明 ( rifaxim in)是利福霉素的衍生物 ,具有广谱、强效 的抑制肠道内细菌生长 ,口服后不吸收 ,只在胃肠道局部起作用。研究显示 ,利福 昔明 550 mg,每日 2次 ,持续 6月 ,与安慰剂相比能显著预防 HE的发生 [ 16, 17 ]。在 治疗慢性 HE时 ,利福昔明与乳果糖、新霉素效果相当或更优 ,且对听神经及肾功 能无毒性 [ 17, 18 ]。 推荐用法 :利福昔明 1200 mg/d,分 3次 (Ⅰ)。 ④抗菌药物与不吸收双糖的联合应用 :回顾性资料分析显示 ,对于难治性的 HE,该两类药合用可显著降低患者的住院率及住院时间 ,但潜在的治疗效益还有 待进一步研究 [ 19 ]。 2. 促进氨的代谢、拮抗假性神经递质、改善氨基酸平衡 (1) 降血氨药物 ①门冬氨酸 2鸟氨酸 (L2ornithine2L2aspartate, OA )是一种二肽。其中鸟氨酸 作为体内鸟氨酸循环的底物 ,可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移 酶的活性 ,促进尿素的合成 ;门冬氨酸作为谷氨酰胺合成的底物 ,在体内转化为谷 氨酸、谷氨酰胺的过程中可消耗血氨。因此 ,门冬氨酸 2鸟氨酸可促进脑、肝、肾消 耗和利用氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺而降低血氨。门冬氨酸还参与肝细胞内 核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程 ,以利于肝细胞的修复。 临床研究显示 ,与安慰剂对照组相比 , 20 g /d OA静脉输注 ,可明显降低空腹血 氨、餐后血氨 ,并改善 HE患者的精神状态分级 [ 20 ]。口服 OA亦可改善 HE患者 数字连接试验、扑翼样震颤及 EEG的检查结果 [ 21 ]。 推荐用法 :急、慢性 HE在 24小时内可给予 40 g,清醒后逐渐减量至 20 g /d, ·458　　 · 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 加溶液中静脉输注。由于静脉耐受方面的原因 ,每 500 m l溶液中 OA药量不要超 过 30 g。输入速度最快不要超过 5 g/h,以免引起恶心、呕吐等不良反应 (Ⅰ)。 ②精氨酸 :是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物 ,可促进尿素的 合成而降低血氨。临床所用制剂为其盐酸盐 ,呈酸性、可酸化血液、减少氨对中枢 的毒性作用。 推荐用法 : 25%的盐酸精氨酸 40～80 m l,加入葡萄糖中静脉输注 ,每日 1次 (Ⅲ)。且可纠正碱血症。 ③谷氨酸盐 :谷氨酸钠、谷氨酸钾可作为谷氨酰胺合成的底物而降低血氨 , 并能调整血钾和血钠的平衡。但近年来认为谷氨酸盐只能暂时降低血氨 ,不能透 过血脑屏障 ,不能降低脑组织中的氨 ,且可诱发代谢性碱中毒 ,反而加重 HE;另 外 ,脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应 ,参与脑水肿的形成 ,不利与 HE的恢复。 因此 ,目前临床上已不再推荐使用。 (2) 拮抗假性神经递质的作用 内源性苯二氮卓类似物与抑制性神经递质γ2氨基丁酸受体结合对中枢神经 系统产生抑制作用是 HE发生机制之一。理论上应用该受体拮抗剂氟马西尼 ( flumazenil)治疗 HE是可行的 , 560例较大规模的临床研究显示治疗组与对照组 脑功能的改善率分别为 15%与 3% [ 2 ] ,另有 12项对照研究对 765例患者的分析 显示 ,氟马西尼可明显改善 HE,但未显示有长期效益或提高患者生存率。因此 , 目前只在曾用过苯二氮卓类药物的 HE患者考虑应用 ;多巴能神经递质的活性降 低也是 HE的机理之一 ,但在临床对照研究中应用溴隐亭、左旋多巴 ,除可部分改 善患者椎体外系症状外 ,并未能给 HE患者带来更多益处。 推荐用法 :第一 ,考虑可能用过苯二氮卓类药物者可用氟马西尼 1 mg (单一 剂量 )静脉注射 (Ⅱ) ;第二 ,对于有椎体外系体征用其他治疗方案效果不佳者可 考虑口服溴隐亭 30 mg,日 2次 (Ⅲ)。 (3) 改善氨基酸平衡 口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液 ,可纠正氨基酸代谢不平 衡 ,抑制大脑中假神经递质的形成。1个对 5项研究的荟萃分析显示静脉输注支 链氨基酸可明显改善 HE的症状 ,虽其中 2项研究及另外 1项研究用支链氨基酸 并未能降低 HE的病死率 [ 3 ] ,但在近年的 2项大型研究中 (分别对 174例及 622 例肝硬化患者的随机对照研究 )显示应用支链氨基酸不仅可以减少 HE的发生 , 还可提高患者的营养状态、改善肝功能、降低肝衰竭的发生 ,提高生存率。另有研 究显示 ,支链氨基酸可刺激肝细胞再生 ,而降低肝衰竭的发生。摄入足量富含支 链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效的 ,还可增加患者对蛋白食物的 耐受性 ,改善脑血液灌流 [ 11 ]。不良反应主要有恶心、呕吐、过敏反应等 ,故输注速 度宜慢。 推荐用法 :每日 250～500 m l,静脉输注 (Ⅰ)。 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·459　　 · 　　 (五 ) 基础疾病的治疗 A型及 C型 HE的病因分别是急、慢性肝功能衰竭 ,因此 ,积极治疗肝衰竭 (参照肝衰竭防治指南 ) ,可从根本上防治 HE。 1. 改善肝功能 :对于乙型病毒性肝炎引起的慢性肝衰竭 ,用核苷 (酸 )类似物 抗病毒治疗 ,减轻或消除肝脏的炎症、坏死、促进肝细胞再生 ,有助于恢复肝脏的 代谢、解毒功能。对于急性肝衰竭 ,由于病情进展迅速 ,抗病毒治疗可能很难奏 效 ,需转重症监护病房进行综合救治。 2. 人工肝支持系统 :可分为非生物型、生物型及混合型三种 ,但目前临床上 广泛应用的主要是非生物型 ,包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆 吸附等方式。人工肝支持系统可代替肝脏的部分功能 ,清除体内积聚的毒物 ,为 肝细胞的再生提供条件和时间 ,也是等待肝移植术的过渡疗法 ,可用于急、慢性 HE, 2期以上 HE者需慎用血浆置换。但如果是急性肝衰竭或终末期肝病晚期 , 则肝移植术是唯一有希望的治疗。 3. 肝移植术 :对于内科治疗不满意的各种顽固性、严重 HE,原位肝移植术是 一种有效的手段。 4. 阻断门 2体分流 :从理论上讲 ,对于门 2体分流严重的患者 ,采用介入或手术 永久性或暂时性部分或全部阻断门 2体分流 ,可改善 HE。但由于门脉高压的存 在 ,该方法可增加消化道出血的风险 ,应权衡利弊。 八、预防 1. 进行健康教育 ,让患者熟悉易导致 HE的诱发因素 ,尽可能避免各种诱因 的发生。 2. 合理安排饮食 ,对于有肝硬化、曾发生过 HE的患者避免高蛋白饮食 ,避 免使用大剂量利尿剂。 3. 指导患者家属注意观察患者性格及行为变化 ,推荐家属用“简易肝性脑病 严重程度评估方法”(附录 5)检查患者 ,以便早发现、早治疗。 (执笔人 :邢卉春 ) (专家委员会 :陈新月、成军、段芳龄、范建高、范小玲、郭利民、郭明洲、韩涛、刘景院、马雄、沈薇、施光 峰、王宪波、乌云、谢雯、谢尧、邢卉春、袁平戈、杨永平、张福奎 ) 参 　考 　文 　献 1　Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. 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(收稿日期 : 2009211204) (本文编辑 :孙荣华 ) 　　肝性脑病诊断治疗专家委员会. 肝性脑病诊断治疗专家共识 [ J /CD ]. 中华实验和临床感染病杂志 :电子 版 , 2009, 3 (4) : 4492473. 　　附录 1　W est2Haven半定量分级表 [ 1 ] 脑病分级 症状 1级 轻度的认知障碍 欣快或抑郁 注意时间缩短 加法计算能力下降 2级 昏睡或淡漠 定时或定位能力的轻度受损 轻微的人格改变 不适宜的表现 减法计算能力下降 3级 昏睡或半昏迷 ,但能被唤醒 明显的定位异常 4级 昏迷 (对语言和痛刺激无反应 ) 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 ·461　　 · 　　附录 2　Glasgow昏迷分级表 [ 2 ] 　　最高分为 15分 ,最低分为 3分 ,小于 12分为严重肝性脑病。 检查项目 表现 分数 眼球运动 有自主反应 4 呼喊有反应 3 对痛刺激有反应 2 没有反应 1 运动反应 按命令运动 6 能对疼痛刺激作出定位反应 5 屈曲回避动作 4 疼痛刺激下去皮层屈曲运动 3 疼痛刺激下去大脑强直伸直行运动 2 无运动反应 1 语言反应 清楚 5 浑浊 4 不确切 3 不理解 2 无反应 1 　　附录 3 　肝性脑病评分法 ( Hepatic Encephalopathy Scoring A lgorithm, HESA) [ 3 ] 4 级 ·试图叫醒患者 ,但是患者不能开睁眼睛 ·患者对简单的命令没有反应 ,无运动反应 ·患者对声音刺激无反应 以上三项都满足 ,为肝性脑病 4级 ,否则继续检查 3 级 ·嗜睡 :测试期间患者很难保持清醒 ,再次叫醒亦困难 ·精神错乱 :患者定向力丧失或不能参加检查 ·患者不能正确表述所在地点 ·有奇怪的行为和或不恰当的发怒 ·阵挛 /强直 / 眼球震颤 /巴彬斯基征 □智力测试 : ①从 20倒数到 1; ②背英文字母表 ; ③从 1开始 ,每次加 3, 一直数每项都对为 2分 ,总分为 6分 ;得分为 0分 ,为精神错乱 ;可判断为 3 级肝性脑病 ;得分小于 4为反应迟动 三项以上满足 ,为 3级肝性脑病 ·462　　 · 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2009年 11月第 3卷第 4期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition),November 2009, Vol 3, No. 4 2 级 ·昏睡 :患者非常困倦 ,但是在评估期间能够保持醒着 ·丧失时间定向力 :患者不能准确说出日期、时间 ·发音含糊 :患者发音含糊 ,不能被人理解 ·腱反射亢进 ·行为失常 :检测期间有不恰当的行为 □反应力迟动 :智力测试的 4分以下 , □近期记忆力下降 □焦虑 □简单计算能力下降 得到 2个或 2个以上·,同时得到 3个或 3个以上□,就可以诊断为 2级肝性脑 病。否则继续检测 ·睡眠时间倒错 ,睡眠太多或太少 ,需要药物来帮助睡眠 ·扑翼征阳性 □复杂计算障碍 : 3 ×3 = ; 2 ×4 = ; 4 ×5 =。只要乘法或除法中有一项是错 误 ,就是计算能力减退。 □注意时间缩短 □构建能力下降 □欣快沮丧 4项以上符合为 1级肝性脑病 HE分级 　　附录 4a　数字连接试验 NCT2A、B 数字连接试验 ( number connection te