镇静催眠药唑吡坦

青岛农业大学 青岛农业大学 本 科 生 课 程 论 文 论 文 题 目 镇静催眠药唑吡坦 学生专业 班级 班级管理量化考核细则初中班级管理量化细则班级心理健康教育计划班级建设班级德育计划 药学 2007级1班 学生姓名（学号） 马兰花（20073565） 指 导 教 师 孙云明 完 成 时 间 2010-6-6 2010 年 6 月 6 日 镇静催眠药唑吡坦 摘要：唑吡坦是新一代非苯二氮卓类镇静剂，自上市后，在美、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用。由法国塞诺菲圣德拉堡药物研制公司开发生产。它有很强德睡眠诱导作用，作用快，服药后30分钟起效。唑吡坦是一种作用快, 疗效肯定, 副作用轻微, 无反跳性和成瘾性的新型镇静催眠药。服用本品有与剂量相关的不良反应，尤其对中枢神经系统的作用和对胃肠蠕动的影响。药物治疗能够改善患者的严重睡眠问题，改善患者的健康状况以及总体感觉，但是任何药物治疗都有风险，要注意药物对患者的副作用。 Abstract: zolpidem is a new generation of benzodiazepine sedatives, since listing in USA, UK, Germany, Switzerland, and is widely used in countries such as Spain. By the French plug's holy Della drugs companies develop production fort. It has a strong role, entrainment DE sleep medicine, after 30 minutes more. Zolpidem which is a kind of function, curative effect, no side effects, and the slight slabs of new calm hyponotic drug addiction. Taking this product has to be dose-related adverse reactions to the central nervous system, especially the effect of gastric bowel peristalsis and influence. Drug therapy can improve the patients with severe sleep problems and improve the health and overall feeling, but any medications are risk, should pay attention to the patient's drug side-effects. 关键词：唑吡坦 催眠 注意事项 唑吡坦(Zolpidem ) 是新一代非苯二氮卓类镇静剂, 始由法国Synthelabo 公司研制, 商品名思诺思(Stilnox, 又名舒睡晨爽) , 1988 年首次上市, 先后在美(Ambien)、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用。我国1995 年开始进口, 1998 年湖南株州湘江药业公司批准生产。本药属四类新药, 在结构、药效和药代动力学方面与苯二氮卓类不同。唑吡坦（Zoplpiden）：唑吡坦是一种咪唑吡啶衍生物。国内商品名“思诺思”，由法国塞诺菲圣德拉堡药物研制公司开发生产。它有很强德睡眠诱导作用，作用快，服药后30分钟起效。由于其在血中的半衰期约为2.5小时，所以是短效的催眠药。 物理性质及化学性质[1]：药物名称：酒石酸唑吡坦片，英文名：Zolpidem Tartrate Tablet，主要成分：本品主要成分是酒石酸唑吡坦。性状：本品为薄膜包衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。 一、药效药理 睡眠研究发现，唑吡坦主要作用于睡眠周期的非眼快动相第二睡眠时相，增加或不增加慢波睡眠，对眼动快相的作用轻微。如果停药，与其他药物相比，它引起的睡眠紊乱比较轻微。 与其他苯二氮卓类安定药物一样，它对已有睡眠呼吸暂停综合征患者的呼吸有轻微抑制作用。也有研究发现，唑吡坦对呼吸功能与安慰剂一样无明显抑制作用。唑吡坦最常见的副作用在胃肠道和神经系统方面，严重时可停药。常见的胃肠道副作用包括腹泻、恶心、笑话不良等；常见的中枢神经系统副作用是嗜睡和头晕。 唑吡坦服药后第二天白天药物残留的作用较小。对肝脏有问题的患者应减少药物用量，对肾脏疾病患者也应调整药物剂量。老年人由于药物的半衰期延长，故开始使用药物剂量应比较小，一般来说，老年人的药物剂量为5～10mg/天。 Lalmeyer等人研究了唑吡坦对慢性失眠的疗效，主要观察门诊慢性失眠症患者中的唑吡坦效果，设计采用双盲、安慰剂对照、平行研究，有145例慢性失眠患者，年龄19～61岁，性别包括男性81例，女性64例。研究采用清晨询问、睡眠日记及临床总印象等判断方法。研究发现，唑吡坦使失眠患者的主观睡眠潜伏期缩短，主观总睡眠时间延长，主观醒来次数减少，睡眠质量得到改善。 美国和欧洲曾对3500例以上的病人进行过该药的临床疗效和安全及成瘾性研究，其催眠作用已被多个研究所证实。由此研究者得到如下讨论：唑吡坦是慢性失眠症的一种有效且安全的治疗药物[2]。 (一) 作用机制: 唑吡坦的催眠作用是通过选择性作用于苯二氮卓受体GABA a 受体的一部分, 以增加GABA 的传递, 当药物和ω受体结合后, 增加GABA对GABAa 结合位点的亲和性, 从而导致氯离子通道开放, 使氯离子流入神经细胞内, 引起细胞膜超极化, 而抑制神经细胞元激动。唑吡坦主要有镇静—催眠作用, 而抗痉挛和肌肉松弛作用较弱。动物实验表明, 引起镇静的剂量下, 没有肌肉松弛和抗惊厥作用。 [3] (二) 药代动力学: 口服吸收快, 口服后0.3～ 3小时血药浓度达峰值, 清除半衰期平均2.4 小时(0.7～ 3.5) , 作用可维持6小时。口服生物利用度为70% , 在治疗剂量范围内显示线性动力学。血浆蛋白结合率为(92.5±0.1)%。实验表明, 唑吡坦是不可透析的。成人的表观分布容积为(0.54±0.2) L/kg, 老年人降至(0.34±0.05) L/kg。动物实验显示可通过血脑屏障, 脑脊液浓度为血浓度的30%～ 50% , 乳汁中分泌极少。肝的首过效应为35% , 所有的代谢产物均无药理活性, 重复服药不改变蛋白结合率, 表明本品与其代谢产物对结合部位缺乏竞争, 没有蓄积作用。代谢物由尿中(56% )和粪便中(37% ) 排出。 本品为一催眠剂，通过选择性地与中枢神经系统的 ω1-受体亚型的结合，产生药理作用。本品小剂量时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，第二相睡眠、慢波睡眠（第三和第四相睡眠）时间和快动眼期（REM）睡眠时间延长，REM睡眠时间缩短。 二、项临床应用[3] 国外对该药进行了大量临床研究, 剂量从5mg到90mg, 疗程从1 日～ 6 月, 包括与具代表性的苯二氮卓类药物比较。众多研究认为, 唑吡坦是一种作用快, 疗效肯定, 副作用轻微, 无反跳性和成瘾性的新型镇静催眠药。90 年代以来, 美国以唑吡坦作为主要镇静催眠药, 已有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。1995 年以后国内开始对本药进行临床试验, 证明了国外的结果。 (一) 适应证: 各种类型的失眠, 如暂时性失眠,持续性失眠、慢性失眠。最近, 发展到治疗伴随睡眠障碍的精神分裂症、抑郁症等。 (二) 疗效: 对于短暂性失眠, 可缩短入睡时间,提高睡眠质量; 对持续性失眠, 在入睡困难、易醒、多梦等症状上有肯定疗效[4]。 Scharf (1991) [4 ]对30名非失眠老年人进行随机、对照、交叉试验, 剂量分别为5、10、15、20mg,结果显示, 所有剂量都减少了入睡时间, 提高了睡眠有效性(躺在床上的时间与睡着的时间比) , 改善了睡眠质量, 白天无思睡, 感觉清新。Scharf 等(1994) [5]进行了一项为期35 日的随机、双盲、安慰剂对照实验, 以唑吡坦10mg 或15mg, 分别治疗75 名慢性失眠患者, 用药1 周内即出现疗效(缩短入睡时间, 提高睡眠质量) , 并维持了35 日。说明未出现耐受性, 也没有认知和运动功能的损害[6]。 杜勇等(1998)[7]以唑吡坦5～ 10mg, 服用28日, 肯定了该药的效果, 除了瞌睡、乏力、头痛、眩晕等轻微的不良反应外, 未出现其它不良反应。王长华等(1997) [8]采用单盲自身对照法, 以本品5～10mg 服用5 日, 治疗持续性失眠11 例, 暂时性失眠10 例, 患者自我 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 表明, 本品可缩短失眠者的入睡时间, 52% 的患者15 分钟内入睡, 42.9% 的患者15～ 30 分钟入睡, 减少夜醒次数、做梦次数, 延长睡眠时间达6 小时以上者占52.3%。 国内15 家医院使用唑吡坦5～ 10mg, 对334 例失眠者予10 日治疗, 临床观察到入睡时间缩短, 睡眠时间延长, 夜醒、做梦次数减少, 醒后清醒状态增多, 对睡眠改善的自身评价普遍增高。不良反应轻微, 其中6611% 未见明显不良反应。次日晨,13.5%有眩晕, 11.6% 有疲乏, 偶尔有头痛2.6% ,恶心2.0% , 瞌睡0.6% , 记忆下降0.9% , 口干0.9%。一般均可耐受, 并自行缓解[9]。 南振国等(1997) [9 ]以唑吡坦10mg 服用10 日治疗精神分裂症睡眠障碍者15 例, 发现15 例均在用药当日起效, 减少了夜醒及做梦次数, 延长睡眠时间达6 小时以上; 缩短入睡时间则在1～ 3 日起效, 醒后大多保持清醒。 (三) 睡眠生理: 多项实验以脑电图或睡眠多导仪观察, 认为与苯二氮卓类相比, 治疗剂量的唑吡坦几乎不改变睡眠结构, 可增加2 期睡眠, 对慢波睡眠和快眼动睡眠影响小。 (四) 残余作用: 因半衰期短, 未观察到残余作用。国内外研究均表明, 用药后次日患者感觉清醒,注意力集中, 无认知和精神运动性损害, 未显示对记忆有影响[10]。 (五) 耐受性及成瘾性: 在长期使用唑吡坦的研究中(60～ 180 日) , 未发现催眠作用的耐受现象。在有药瘾史的患者中进行成瘾性的研究, 发现唑吡坦10mg 与安慰剂结果相似; 本品40mg 与20mg 地西泮作用相似。在最高剂量试验中, 唑吡坦产生许多不良反应, 如眩晕、焦虑、恶心呕吐, 这些反应可能限制本品的过量使用, 减少成瘾的可能性[11]。 (六) 撤药情况: 苯二氮卓类突然停用时会有反跳现象。一般老年人服本品5mg 时, 撤药无任何困难, 撤药后没有主观不适的感觉; 10mg 以上病人虽报告有不适主诉, 但仪器监测未发现与撤药前有不同, 且主观不适多在撤药后首夜, 随后2 日即消失,不再出现。Scharf (1994) 撤药后连续观察3 日, 10mg和15mg 两个剂量组均未出现入睡时间的反跳; 其中, 10mg 组在睡眠质量、夜醒次数方面与撤药前没有变化; 15mg 组在撤药后第1 夜, 患者报告睡眠质量降低, 夜醒次数增多, 随后2 夜与安慰剂对照则无差别。其它试验均未显示存在撤药后不适, 说明唑吡坦不引起反跳现象。 (七) 剂量: 成人一般剂量为10mg, 可根据个体情况增加, 不超过20mg。老年人或体质虚弱者, 起始量为5mg, 不应超过10mg。 三、副作用及注意事项 （一）副作用 副作用的产生与剂量和个体敏感性有关, 老年人和体质虚弱者容易出现, 而年轻人剂量达90mg时并未出现严重的不良反应。副作用主要表现在中枢神经系统和胃肠道方面, 在用药后1～ 3 日内出现, 可以耐受, 并自行消失。临床试验中, 10mg 剂量以下观察到的不良反应有眩晕、疲倦、头痛、乏力等; 剂量增大可能有恶心、呕吐和腹泻。记忆障碍, 恶梦、颤抖、步态不稳、脱发等症状少见。对血象、肝肾功能、心电图无影响, 对呼吸系统无抑制作用, 但呼吸功能不全者慎用。对肌无力者可能引起肌肉乏力[12]。 有证据表明，服用本品有与剂量相关的不良反应，尤其对中枢神经系统的作用和对胃肠蠕动的影响，老年病人最易产生。临床试验中，10mg剂量以下观察到的不良反应有：思睡、头晕、头痛、恶心、腹泻和眩晕。 在长期临床试验中，极少观察到记忆障碍(顺行性遗忘)，夜间烦躁，抑郁综合症、精神障碍、意识障碍或复视、颤抖、舞蹈步和跌倒。使用苯二氮卓类或类似苯二氮卓类药物会出现如下副作用：烦躁、兴奋、过敏性、侵略性错觉、易怒、梦魇、幻觉、精神病、过激行为和其他敌对行为。如出现这些症状，应停止用药。老年人更易出现这些症状。 （二）注意事项 与巴比妥类药物有协同作用, 慎与中枢抑制剂同用。抑制肝酶(尤其是细胞色素P450) 的化合物会增强其作用, 故应避免同用。梗阻性睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重肝功能不全、急性呼吸功能不全和15 岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女不宜服用。虽然研究表明, 唑吡坦对精神运动功能无影响, 但从事开车、机械操作等需要集中注意和精细运动协调的工作时应特别小心, 服药的次日上午可能有倦意。当出现烦躁、兴奋、过敏性等异常反应时, 应停药。药瘾、酒瘾者可增加药物依赖的可能性[13], 为避免依赖, 服用时间最好不要超过4 周。 1．连续服用速效的苯二氮卓类和类似苯二氮卓类药物几周后，其药效和催眠效果可能会有所降低，而产生耐受性。 2．依赖性和失眠症反弹：依赖性：使用苯二氮卓类或类似苯二氮卓类药物可能会对这些药物产生身体和精神依赖性。产生依赖性的风险随剂量的增加及治疗期的延长而增加。具有滥用药物和酗酒史者风险更大。一旦出现身体依赖性，立即停药会出现戒断症状，包括头疼、肌肉疼、极度焦虑紧张、烦躁、兴奋和谵妄。严重时会出现意识障碍、失去理智、听觉过敏、麻木、四肢麻刺感，对光、声音和身体接触过敏、出现幻觉和癫痫发作。 失眠症反弹：由苯二氮卓类和类似苯二氮卓类药物引起的短暂综合症状可能会使失眠症复发并加重。停止安眠治疗可能会出现失眠症反弹。也可能伴随其它症状，包括情绪不稳、焦虑和烦躁。由于突然停药，会出现戒断症状或失眠症反弹，故应逐渐减少剂量。 3．药物相互作用： 不推荐同时饮酒。因酒精可能增强镇静效果，影响驾驶或操作机械的能力。慎与中枢神经系统镇静剂合用：与抗精神病药(神经安定药)、催眠药、抗焦虑药、麻醉止痛药、抗癫痫药和有镇静作用的抗组胺药合用，能增强中枢抑制作用。不宜于同抗抑郁药合用。麻醉止痛剂可能会增强欣快症，从而导致精神依赖性增加。抑制肝酶(特别是细胞色素P450)的化合物可能会增强苯二氮卓类或类似苯二氮卓类药的作用。 4．药物过量：在过量用药病例中，有由意识障碍、嗜睡到轻度昏迷的报告。应进行全身检查和解救 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 ，如立即洗胃，必要时给予支持疗法等。当洗胃无效时，应使用活性炭减少吸收。即使出现兴奋，也要禁止使用镇静药物。出现严重症状时，可考虑使用氟马西尼(Flumazenil)。 5．对驾车和操作机械能力的影响：虽然研究表明服用本品后，模拟车辆驾驶未受影响，但司机和机械操作者应注意，同别的催眠药一样，服用本品次日上午可能有睡意。 （三）用法与用量：本品起效迅速，所以应在临睡前服用。成人的推荐剂量为每天10mg。老年人和体质虚弱者可能对本品较敏感，因此推荐剂量为每天5mg。对于肝功能不全者，本品的清除、代谢率降低，应从每天5mg剂量开始服用，对老年病人应特别注意。疗程可由几天至两周不等，最多四周(包括逐渐减量的时间)。注意不得超过推荐剂量和疗程服用。 药物治疗能够改善患者的严重睡眠问题，改善患者的健康状况以及总体感觉，但是任何药物治疗都有风险，要注意药物对患者的副作用。同样的药物可通过不同的途径对人体产生作用，对这个人起作用，但不一定对其他人有作用。近日，NPS 制药告诫消费者要注意睡眠药物思诺思（zolpidem，唑吡坦）可能的不良反应，服用该药的患者要经医生评价是否存在风险。NPS 公司的CEO Lynn Weekes 博士说，我们建议消费者通过非药物方法解决睡眠问题，包括经常锻炼、放松心情，并且要避免进食含兴奋剂的食品或饮料，例如咖啡、茶、可乐以及其他咖啡因饮料。但是，假如患者已经在服用唑吡坦，那就尽可能减少服用时间。而且也不要在服用唑吡坦的当天饮酒，如果患者同时需要服用其他药物，则要与医生讨论决定[14]。 NPS 还发布了关于唑吡坦潜在不良反应的“睡眠药物情况说明书”，指出患者应该在医生或药师的指导下用药，由医生对患者是否存在某种不良反应的风险进行评价。唑吡坦于 2000 年末在澳大利亚上市，属于新一代的非苯二氮(艹卓)类选择性催眠药。目前市场上已经有几个仿制药，包括Dormizole、Stildem、Somidem 以及缓释制剂Stilnox CR。相关药物是佐匹克隆（zopiclone，商品名Imovane，Imrest 公司）。唑吡坦用于治疗有睡眠障碍或“失眠”的患者，仅用于短期治疗（2 周，不要超过4 周）。2月21 日，澳大利亚药物与医疗器械监督管理局要求给该药加上了黑框警告，指出唑吡坦可能有潜在的导致危险睡眠行为的风险，包括梦游、梦游驾驶以及其他奇怪的行为。唑吡坦不能与酒同时服用。此外，与其他中枢神经系统镇静剂同时应用时也要注意。而且用药不得超过4 周，并且要在严密的医疗监督下服用。 四、前景[15] 唑吡坦专利到期令许多药企纷纷进驻其非专利药领域。抓住了专利到期的大好时机，看准了唑吡坦在催眠市场中的王牌治疗地位，众多制药企业竞相开发唑吡坦的非专利药，以期在颇具潜力的催眠药市场中分得一杯羹。一些制药公司从AmbienCR 的市场成功 案例 全员育人导师制案例信息技术应用案例心得信息技术教学案例综合实践活动案例我余额宝案例 中发现了商机，他们也在传统唑吡坦片剂的基础上，试图通过改变剂型或给药方式开发出优于老药的新产品，为其市场竞争增加胜利的砝码。瑞士Orexo 制药公司的唑吡坦舌下含片、美国NovaDel 制药公司的唑吡坦口腔喷雾剂，以及美国Transcept 公司的唑吡坦舌下含片就是这样的例子[16]。 瑞士 Orexo 公司开发的唑吡坦(zolpidem，Edluar/Sublinox)是一种快速起效的舌下含片，该公司通过相关技术使得本品在舌下能经过口腔黏膜被快速吸收。今年3 月18 日，Orexo 公司宣称，美国FDA 已批准其唑吡坦舌下含片用于入睡困难失眠患者的短期治疗。而在2008 年，公司的合作伙伴——瑞典Meda 公司已获得了将该产品推向全球市场的许可证，该产品有望在2009 年下半年进入美国市场[17]。美国 NovaDel 制药公司开发的唑吡坦（zolpidem，Zolpimist）是一种口腔喷雾剂。去年12 月22 日，公司宣布，其新产品唑吡坦5mg 和10mg 口腔喷雾剂已获得FDA 的批准，用于入睡困难失眠患者的短期治疗。本品是该公司除NitroMist（硝酸甘油舌下喷雾剂）外，使用NovaMist 口腔喷雾专利技术上市的第2 个产品。在两项随机对照、开放标示的临床研究中，本品与赛诺菲安万特公司的唑吡坦品牌药——Ambien 片剂生物等效。美国 Transcept 公司开发的唑吡坦(zolpidem，Intermezzo)是一种可快速起效的低剂量舌下含片，公司通Bimucoral 技术提高了传统唑吡坦的生物利用度，并缩短了药物起效的时间该产品对夜半惊醒的失眠患者可起到快速催眠且维持入睡4 小时的作用。现阶段，该产品正处注册前状态，有望于今年7 月获得美国FDA 批准。国内催眠药市场一枝独秀从 2003～2008 年，唑吡坦在国内医院中的销售额稳定走高。2008 年较前一年飙升了183.3%，高达5547.7 万元。在我国，自上世纪末至今，催眠药的用药金额一直呈稳步增长的态势。中国药学会对全国16大城市医院用药情况的统计数据表明，在2003～2008 年间，我国精神障碍用药市场容量一直呈上升状态，而催眠/镇静药的市场亦在以较为稳定的步伐不断扩张，尤其在2007 年和2008 年，催眠/镇静药在精神障碍用药中的占比从9.4%上升至11.4%。（见图2）2008 年，在全国16 大城市样本医院用催眠/镇静药中，购药金额排名前3 位的依次为唑坦、咪达唑仑和佐匹克隆。 参考文献： [1] 唐跃平：《药物化学学习指导》人民卫生出版社，2006年版。 [2] Daniela Grimaldi • Federica et al. 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