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创伤性脑水肿研究进展

创伤性脑水肿研究进展中国现代神经疾病杂志 !""# 年 $ 月第 # 卷第 % 期 &’() * &+),-./ 0-12+3 0-12+41256 *1)- !""#6 7+38 #6 0+8 % 创伤性脑水肿是重型颅脑创伤后最重要的继发性病理生理反应，其病理改变特点是过多的水分积聚在脑细胞内外间隙，脑体积增大，导致和加重颅内压增高，甚至引起脑移位和脑疝，是致死和致残的主要原因。创伤性脑水肿的发生机制十分复杂，其基础和临床救治的研究一直是神经外科研究最为关注的领域。近年来，对脑水肿发生机制的研究有了更...

中国现代神经疾病杂志 !""# 年 $ 月第 # 卷第 % 期 &’() * &+),-./ 0-12+3 0-12+41256 *1)- !""#6 7+38 #6 0+8 % 创伤性脑水肿是重型颅脑创伤后最重要的继发性病理生理反应，其病理改变特点是过多的水分积聚在脑细胞内外间隙，脑体积增大，导致和加重颅内压增高，甚至引起脑移位和脑疝，是致死和致残的主要原因。创伤性脑水肿的发生机制十分复杂，其基础和临床救治的研究一直是神经外科研究最为关注的领域。近年来，对脑水肿发生机制的研究有了更深入的认识，并提出了一些防治脑水肿的新观点和新方法，提高了颅脑创伤的救治水平。一、创伤性脑水肿的分类 9:$; 年，<3=,>+ 将脑水肿分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿两大类。现已发现颅脑创伤亚急性期可合并渗压性脑水肿；而在脑损伤慢性期可发生脑积水合并间质性脑水肿。（一）血管源性脑水肿病理特点是脑挫裂伤后血脑屏障（?3++@A?2=() ?=22(-26 BBB）遭受不同程度损害，通透性增加，大量水分从毛细血管内渗出，积聚于血管周围间隙和神经细胞外间隙。脑水肿的吸收可能涉及：（9）组织压力差作用。水肿区的脑组织压力高于其周围相对正常的脑组织压力，水肿液流向周围区域，最后进入脑室内，随脑脊液循环而吸收。（!）血脑屏障功能逐渐恢复以后，压力梯度消失，从血管内渗透到脑实质中的蛋白质等大分子物质通过星形胶质细胞而吸收。通常，含蛋白质水肿液的吸收多在受伤 ; @以后。（二）细胞毒性脑水肿脑损伤后，由于脑出血压迫和血管痉挛，脑组织细胞发生缺血、缺氧，细胞能量代谢障碍，引起细胞膜上 0=CA? 酶活性降低，变形能力下降。而血管内皮细胞受损，&;!<激活磷脂酶 =!，分解膜磷脂产生花生四烯酸（;2;@’(A+)(@ ;@(A6 ==），使血栓素 =!（,’2+.B+C;)- =!6 >D=!）生成过多、前列腺素 E!（/2+4,;53;)A() E!6 ?FE!）生成减少，导致微血管痉挛及血管内皮肿胀，脑微循环灌注减少甚至无再灌注现象，加重受伤脑组织缺血和水肿。血流动力学的改变受颅脑创伤后中枢递质变化的影响。采用立体定向微电极刺激与破坏蓝斑去甲肾上腺素能神经元的研究显示，颅脑创伤后刺激蓝斑可使脑水肿加重，而先毁损蓝斑，再造成脑创伤，脑水肿较轻。由此相应出现一系列血流动力学改变，包括细胞膜 =>? 活性降低，红细胞变形能力下降，血液黏稠度增高等，与脑水肿的发生与发展相关同步。（五）能量代谢障碍细胞能量代谢障碍是细胞毒性脑水肿发生的基础，同时亦可引起和加剧血管源性脑水肿。脑损伤后脑组织缺血、缺氧，加之脑细胞能量储备很少，进行无氧酵解，=>? 产生不足，乳酸产生增多，细胞内 /G 值下降，0;< H G<交换，使 0;<进入细胞内。同时细胞膜 =>? 依赖的钠泵活性受抑制，排 0;<作用减弱，0;<大量储存于细胞内，&3I 随之进入细胞内，使细胞内呈高渗状态，大量水分被动内流，发生细胞内水肿；此外，还可引起微循环障碍，触发钙超载及氧自由基反应等，加重细胞毒性和血管源性脑水肿。（六）神经递质的毒性作用颅脑创伤后释放的兴奋性氨基酸（-C@(,-A ;.()+ ;@(A6 J==）如谷氨酸主要通过 0K甲基KLK天冬氨酸（0K.-,’M3KLK;4/;2K ,;,-60NL=）受体发挥神经元兴奋性毒性作用。 0NL= 受体激活后使神经细胞对 &;!<、N5!<、0;<和 O<的通透性增加，细胞内离子水平增高导致细胞内渗透压增高，引起细胞毒性脑水肿。颅脑创伤后脑内儿茶酚胺类神经递质过度释放和聚集。去甲肾上腺素（)+2-/()-/’2()-6 0J）、肾上腺素等可兴奋神经细胞，使机体处于高代谢状态以致能量耗竭；维持脑细胞代谢活动的酶类如钠泵、钙泵活性降低，=>? 生成减少，细胞内外离子紊乱；同时也使脑微血管舒缩功能严重紊乱，脑血流量下降，局部血流淤滞，微血栓形成，血管内皮细胞受损，血脑屏障通透性增高。颅脑创伤后脑微血管 PK羟色胺含量和受体活性增加。PK羟色胺受体激活后，可引起神经细胞膜受体活性钙通道开放，&;!<内流增加；同时，改变钠泵的活性，直接使 0;<内流，聚集于细胞内，导致细胞内水、钠潴留；另外，通过改变细胞内的磷脂酰肌醇分解代谢，可产生大量的三磷酸肌醇、二酰基甘油（L&）和花生四烯酸等，使 &;!<从胞内的 &;!<库和内质网、肌浆网或线粒体中释放，二酰基甘油亦可在相应酶作用下产生花生四烯酸，导致花生四烯酸代谢瀑布，损害神经细胞膜，导致细胞毒性脑水肿的发生与发展。（七）细胞因子作用颅脑创伤时局部脑组织释放促凝血酶原激酶，激活补体的级联反应，生成 &P;，激活巨噬细胞产生肿瘤坏死因子K!，神经元和胶质细胞也产生肿瘤坏死因子K!，可直接破坏血脑屏障，通透性增加，诱发神经元、胶质细胞表面表达更多的肿瘤坏死因子K! 及受体，引起脑细胞特别是星形胶质细胞的肿胀和变性，继而释放各种神经毒性因子，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、脂质过氧化物，均可引起细胞毒性水肿。也能刺激组织因 :#!· · 中国现代神经疾病杂志 !""# 年 $ 月第 # 卷第 % 期 &’() * &+),-./ 0-12+3 0-12+41256 *1)- !""#6 7+38 #6 0+8 % 子如白细胞介素9: !（;<9: !）等释放，引起血管痉挛及血管阻塞并减少脑血流。（八）自主神经中枢功能异常颅脑创伤早期机体存在强烈的应激反应，可能与下丘脑自主神经中枢功能异常（下丘脑后部兴奋）有关。引起脑水肿的机制可能是通过激活外周或中枢去甲肾上腺素能神经系统，使脑内和外周血中去甲肾上腺素水平升高，通过兴奋 " 受体引起脑血管剧烈收缩，脑微循环障碍，继而出现脑组织缺血；去甲肾上腺素含量增高也使脑组织氧耗及能量代谢增加，此两方面作用导致无氧代谢和能量消耗，乳酸和兴奋性氨基酸等代谢产物在局部蓄积，引起血脑屏障损害和脑组织水肿。总之，创伤性脑水肿的发生机制十分复杂。在其发生、发展过程中，各种因素并非孤立存在，单独起作用，而是相互影响、共同作用的结果。颅脑创伤即时引发的应激性和反射性的中枢神经递质的改变，似为脑水肿的启动因素，微循环障碍、脑缺血与缺氧导致一系列继发性病理变化，其中神经细胞和微血管内皮细胞钙超载起着关键作用。三、创伤性脑水肿的防治创伤性脑水肿如果得不到控制，会使神经组织退变和萎缩，加剧神经功能障碍。而脑水肿引起的颅内压持续增高，最终可能导致脑疝，是颅脑创伤早期死亡的主要原因之一。因此，在颅脑创伤综合治疗中，早期防治脑水肿非常重要。（一）纠正和消除脑水肿的全身性因素（:）防治缺氧。颅脑创伤救治的全程中，必须保证患者呼吸道通畅，并维持有效的呼吸功能。早期的呼吸与循环复苏至关重要。（!）纠正血压异常。在外伤情况下，脑血管自动调节功能受损，外周血压的变化直接影响局部脑血流量的变化。低血压必须予以纠正，以提高脑灌注压，维持有效局部脑血流量。然而，高血压也应予以纠正，因为脑灌注压有其两面性，高灌注压虽可改善脑缺血，但同时也可加重脑水肿（主要是血管源性脑水肿），同时脑的一些供血血管会受到压迫，局部脑血流量不仅不会增加，相反还会下降，加重神经细胞的损伤；脑灌注压的下降可使毛细血管内压降低，血管外渗的水分和大分子物质减少，血管源性脑水肿得到一定程度的控制。治疗后的最佳状态是既降低脑灌注压以减轻血管源性脑水肿，又保证脑组织血供。即收缩压控制在不低于 =" ..>5（: ..>5 ? "8:%% @AB），脑灌注压至少应C D"..>5。（二）应用钙离子拮抗剂神经细胞内钙超载是多种病理过程最后导致神经元死亡的共同途径。因此，对颅脑创伤患者应及早应用钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂治疗脑损伤的作用机制主要为阻滞细胞膜上钙通道开放，减少细胞外 &B!E大量内流，同时，增强钙泵活性，增加细胞内 &B!E排出，减轻细胞内钙超载，保护神经细胞，使细胞毒性损害减轻；解除脑血管痉挛，降低血脑屏障通透性。（三）脱水治疗脱水治疗是治疗脑水肿的常用有效方法，用药后发挥作用快。以下是几种常用脱水剂的特点：（:）!"F甘露醇作为经典的脱水药物是治疗创伤性脑水肿的首选药物，对于急性创伤性脑水肿的治疗效果最佳，属渗透性利尿剂。应避免单用大剂量甘露醇，以减少脱水作用反跳和肾功能损害的不良反应。（!）甘油是一种高渗性脱水剂，可口服也可静脉注射。口服较大剂量的甘油后，其脱水降压作用较静脉注射甘露醇更加明显且作用持续时间更长。（%）甘油果糖高渗脱水剂含有 :"F甘油、GF果糖以及 "8HF氯化钠。与甘露醇相比显效时间稍缓慢，但维持时间长久。（#）白蛋白吸收组织液进入血管，可致正常血容量的脱水。白蛋白还能与血液中的金属离子相结合，阻止它们对脂质过氧化物的催化作用，亦可直接与氧化剂发生作用，减少氧自由基对脑组织的损伤。（G）心房肽可抑制脑脊液产生，促进脑脊液吸收，进而缓解脑水肿，还可通过对血脑屏障通透性的调节及强烈的利尿作用和抑制脑损伤后脑组织水、钠含量增多，减轻脑水肿。（$）复方丹参通过改善脑组织微循环，纠正脑缺血、缺氧，可以降低组织内钙超载，从而减轻脑水肿。（D）其他药物如氢氯噻嗪、乙酰唑胺、氨茶碱和 !9七叶皂甙钠等，也有一定脱水作用。（四）保持水电解质平衡限制液体和钠盐入量是治疗创伤性脑水肿应长期遵循的原则。水分摄入过多，尤其是单位时间内大量静脉输液，将加重脑水肿，可导致颅内压增高。但是，脱水治疗或限制补液均可引起患者血容量不足，血压和心排出量下降，而保证正常的有效循环血量以恢复和维持正常的脑灌注压是治疗创伤性脑水肿的关键。此外，脱水治疗及限制液体和钠盐入量还可引起水电解质代谢紊乱，如低钠、低钾等，导致临床症状恶化和治疗时间延长，甚至加重脑水肿。脑水肿高峰期于伤后 :I% J，一般不宜补盐，仅给 :"F葡萄 :#%· · 中国现代神经疾病杂志 !""# 年 $ 月第 # 卷第 % 期 &’() * &+),-./ 0-12+3 0-12+41256 *1)- !""#6 7+38 #6 0+8 % 糖，并认为输入 9:葡萄糖和补盐一样可能引起脑水肿。脑损伤亚急性期渗压性脑水肿的治疗主要是使用促肾上腺皮质激素和利尿剂，禁忌盲目补盐。在缺氧条件下，若大量补充葡萄糖，由于增加了无氧酵解，加重脑组织酸中毒，足以使脑组织受损和脑水肿加重，已不再用高渗葡萄糖作为脱水药。提倡早行脑脊液分流，不仅可引流出原脑室内的脑脊液，而且可通过廓清作用减轻脑水肿和降低颅内压。应用醋氮酰胺抑制脑脊液分泌，有利于消除脑水肿。（五）激素治疗颅脑创伤后脂质过氧化反应增强，应用大剂量地塞米松（9.5 ; <5）能抑制过氧化反应，从而减轻创伤性脑水肿。地塞米松可降低血脑屏障的通透性，稳定溶酶体膜及抗氧自由基，减轻脑水肿。主张早期采取大剂量冲击疗法。甲泼尼龙对急性外伤性脑水肿有显著治疗作用，优于其他糖皮质激素的治疗效果。其作用机制为：（=）抑制脂质过氧化反应。（!）维持细胞膜及细胞器膜稳定性。（%）抑制细胞内 &>!?、0>?、@?和 &3A等离子稳态失衡。（#）维持脑血流量。在大鼠实验中发现，!=B氨基类固醇药物 CB D#""$E能有效减轻外伤性脑水肿，其结构与甲泼尼龙相似，能清除氧自由基，但无激素活性。（六）纳洛酮治疗纳洛酮可竞争性阻断 !B内啡肽与中枢神经和外周神经的阿片受体结合。其作用机制：（=）抑制软脑膜血管收缩，增加脑血流量和脑灌注压。（!）抑制缺血时细胞膜脂质分解代谢，抑制氧自由基的产生和抗脂质氧化作用，增加细胞膜的稳定性。（%）改善缺血时神经细胞 &>!?、F5!?紊乱，恢复线粒体氧化磷酸化和能量供给。（#）抑制颅脑创伤时巨噬细胞的趋化活性，减少炎症介质反应。（9）降低内皮素、提高降钙素基因相关肽水平以保护神经元。（$）减轻对心血管神经中枢功能的抑制，抑制外周血管平滑肌收缩，从而调节血压，改善创伤后休克状况等。（七）自由基清除剂自由基清除剂可抑制或消除氧自由基的产生。包括两大类：（=）酶类。超氧化物歧化酶（41/-2+G(H- H(4.1,>4-6 IJK）、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶。（!）非酶类。LM%#==!!、 CBD#""$E、二甲基亚砜（H(.-,’N3 413O+G(H-6 KFIJ）、 0B乙酰半胱氨酸及维生素 &、维生素 P等。其中，超氧化物歧化酶能将 J!A歧化为 J!和 Q!J!，后者在过氧化氢酶的作用下生成 Q!J；外伤后应用超氧化物歧化酶以清除氧自由基，可能是对抗脑水肿的重要措施。=，$B二磷酸果糖可以抑制氧化磷酸化过程、抑制氧自由基的产生、减轻脑水肿和保护神经元生物膜的完整性。大剂量维生素 & 能有效清除氧自由基，逆转细胞膜脂质过氧化反应，减轻脑水肿。硫酸镁可改善脑损伤后线粒体钠泵、钙泵的活性，抑制氧自由基损害，还可以缓解脑血管痉挛，改善脑血流，减轻损伤后脑皮质钙超载，且是一种谷氨酸受体拮抗剂，有效减少谷氨酸的释放。甘露醇不但有脱水、利尿与疏通微循环作用，还有清除氧自由基作用。此外，糖皮质激素和维生素 P 等也具有氧自由基清除作用，能有效地减轻创伤性脑水肿。（八）过度换气治疗近年来，主张采用控制性过度换气的方法，使动脉血二氧化碳分压（R>&J!）降至 %8%S#8" ，使扩张的脑血管收缩，适当降低颅内压，同时防止受伤区域的盗血现象，改善微循环。但在采用过度换气时，首先要保持呼吸道畅通和充足氧供，防治下呼吸道感染。（九）针对生物因子 TLB=可能通过介导炎症反应和某些神经毒性分子（如氮氧化物、花生四烯酸及其代谢产物）的释放而参与了创伤后继发性脑水肿的发生过程。动物实验结果表明，伤前 ! ’和伤后 ! ’使用 TLB= 受体拮抗剂———TLB=U" 均能有效地减轻脑水肿。TLBV作为中性粒细胞趋化因子，在颅脑创伤后脑内炎症反应中具有趋化作用，动物伤前使用抗 TLBV 中和性抗体能降低血脑屏障通透性，减轻创伤性脑水肿。（十）针对毒性神经递质兴奋性氨基酸受体阻滞剂可以抑制其兴奋性毒性作用，减少继发性脑损伤。2(31W+3-可抑制突触前兴奋性氨基酸谷氨酸的释放，抑制钠通道开放，稳定过度兴奋的神经元膜，减少 &3A和 Q!J 被动进入细胞内，达到减轻脑水肿的作用。动物实验早期应用兴奋性氨基酸竞争性受体抑制剂进行治疗，能减轻脑水肿的发生与发展。这些阻滞剂可分为两大类：（=）0FKXU 阻滞剂，如 F@BV"=、KBXR9 和 KBXRD。（!）非 0FKXU 阻滞剂，如右吗喃、右甲吗喃、氯胺酮等。但以上许多药物还仅限于实验研究，临床应用的结果仍有待于评价。（十一）亚低温治疗亚低温治疗适用于救治重型颅脑创伤，不论术前与术后均可采用，使患者体温降低并维持在 %!YS%#Y的亚低温水平。亚低温的作用机制：（=）降低脑氧耗，减轻脑缺氧损害，减少脑组织乳酸蓄积。（!）减轻血脑屏障损伤，减轻 =##· · 中国现代神经疾病杂志 !""# 年 $ 月第 # 卷第 % 期 &’() * &+),-./ 0-12+3 0-12+41256 *1)- !""#6 7+38 #6 0+8 % 脑水肿，降低颅内压。（%）减少 &9!:内流，阻断细胞内钙超载引起的神经元损害。（#）抑制内源性损害因子的生成和释放对脑细胞的继发性损害。（;）抑制内皮素的产生和释放。（$）抑制一氧化氮合成酶的表达，减少一氧化氮含量。（<）减少脑细胞结构蛋白破坏，促进修复。（=）减轻弥漫性轴索损伤。早期应用亚低温治疗，实施过程中严密监护患者生命体征、神经症状、血气分析的变化，特别应注意加强护理，保持呼吸道通畅，防止肺部感染等并发症，防止寒颤。有时需使用适量肌松剂和镇静剂。（十二）高压氧治疗高压氧治疗可使脑血管收缩，脑血流量减少，颅内压降低；同时，可纠正颅脑创伤后脑组织缺氧状态，减轻脑水肿及神经损伤。高压氧治疗并不能减少颅脑创伤后颅内出血的发生，因此临床上对颅脑创伤患者，应在排除颅内出血或颅内出血停止及（或）手术清除血肿后进行高压氧治疗。（十三）及时解除引起颅内压增高的其他不利因素蛛网膜下腔出血、颅内血肿、颅内感染、急性脑积水、急性硬膜下积液等，均可引起颅内压增高，应及时解除以使患者平稳过渡到康复。酌用能量合剂和神经营养药物如胞二磷胆碱、脑活素、神经节苷脂等。同时注意多发伤休克的救治，在低血压性休克时，应及时补充液体和血液，以维持正常血容量。（收稿日期：!""#>"#>?!） !""#年神经内外科学术活动信息 ·消息· 日期会议名称重点内容地点截稿日期联系单位联系人邮政编码 !""# 年 < 月 %@?# 日国家级继续医学教育项目学习班（?）全国重症神经疾病的监测与治疗。（!）老年神经变性疾病临床与基础研究。（%）临床脑与神经功能检查新进展北京 !""# 年 $ 月 %" 日北京市宣武区长椿街 #; 号首都医科大学附属宣武医院神经内科李丽萍张夏婷 ?""";% !""# 年 < 月 %" 日@= 月 ! 日 !""# 年全国神经外科麻醉与脑保护进展研讨会（?）神经外科麻醉方法的选择。（!）麻醉深度的监测。（%）围手术期脑保护。（#）心、肺、脑复苏。（;）围手术期血液保护。（$）手术后镇痛与管理温州 !""# 年 $ 月 %" 日北京市天坛西里 $ 号首都医科大学附属天坛医院麻醉科王保国 ?""";" !""# 年 = 月 ?<@?A 日第三届全国中青年神经外科医师学术研讨会神经肿瘤、脑血管疾病、功能神经外科以及颅脑创伤的临床与基础研究乌鲁木齐 !""# 年 $ 月 %" 日北京市天坛西里 $ 号中华医学会神经外科学分会张之钰 ?""";" !""# 年 = 月底第六届全国神经外科血管内治疗学术研讨会有关血管内（介入）神经外科的临床经验、基础理论研究、护理经验以及新技术与进展等牡丹江 !""# 年 < 月 ?" 日哈尔滨市南岗区邮政街 !% 号哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科刘晓谦 ?;"""? !""# 年 ?" 月 ?;@?= 日第二届全国功能神经外科新技术、新进展讲习班（?）运动障碍疾病：包括帕金森病、原发性震颤、肌张力障碍、抽动症和脑瘫等。（!）立体定向手术技术北京 !""# 年 ?" 月 ?" 日北京市宣武区长椿街 #; 号首都医科大学附属宣武医院北京功能神经外科研究所胡永生鲁晓莉 ?""";% !""# 年 ?" 月 !?@!$ 日第六届国际高血压及相关疾病学术研讨会（?）高血压及相关疾病：高血压与代谢综合征；高血压与心力衰竭；高血压与微循环；高血压与脑卒中；高血压与肾病。（!）高血压与相关疾病的临床试验。（%）高血压病的诊断与鉴别诊断。（%）高血压与相关疾病的流行病学。（#）高血压及相关疾病的基础及分子水平的研究北京 !""# 年 $ 月 %" 日北京市复兴路甲 %$ 号百朗园 B!@

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