6 激素

null第六章 激素第六章 激素第一节 概述 （一）定义第一节 概述 （一）定义概念： 激素是由内分泌腺以及具有内分泌功能的一些组织所产生的微量化学信息分子。 分类： 内分泌激素（endocrine hormones） 旁分泌激素（paracrine hormones） 自分泌激素（autocrine hormones）（二）激素的特性（二）激素的特性激素自我合成可调控性 激素分泌的可调控性 作用特异性 作用微量性 作用通过中间介质 作用的“快反应”和“慢反应” 脱敏（三）激素的化学本质和分类（三）激素的化学本质和分类根据激素的化学本质分为： 氨基酸衍生物类 蛋白质多肽类 甾体类 脂肪酸衍生物类 根据激素的溶解性质分为： 水溶性激素 脂溶性激素表6-1 脂溶性激素和水溶性激素的性质表6-1 脂溶性激素和水溶性激素的性质第二节 主要激素的化学与生理功能 一、甲状腺 （一）甲状腺素第二节 主要激素的化学与生理功能 一、甲状腺 （一）甲状腺素有促进物质代谢、增加耗氧量及产热作用 对三大物质代谢都有影响（二）降钙素（二）降钙素降低血钙和血磷 分泌直接受血钙浓度控制 机制： 降钙素可抑制破骨细胞的生成，阻止骨盐熔解，并能促进破骨细胞转变为成骨细胞，使钙离子沉淀于骨中。 降钙素可直接作用于肾的近曲小管，而抑制钙和磷的重吸收，使尿钙和尿磷排泄增加。 降钙素对小肠也有作用，生理浓度时，可抑制小肠对钙的吸收，但大剂量可促进钙的吸收。二、甲状旁腺二、甲状旁腺甲状旁腺素（parathormone，PTH） 甲状旁腺素主要功用是调节钙、磷代谢，使血钙升高、血磷降低，主要对以下靶组织起作用： 对骨骼的作用：甲状旁腺素可促使破骨细胞生长， 并使破骨细胞浆内Ca2+增加 对肾的作用：促进肾远曲小管对钙的重吸收 对肠道的作用：PTH可促进小肠中钙的吸收 三、胰腺 （一）胰岛素三、胰腺 （一）胰岛素促进血糖降低，糖原合成增加，脂肪、蛋白质及RNA和DNA合成加强 胰岛素对糖代谢的影响： ①促进葡萄糖通过心肌、骨骼肌和脂肪细胞等细胞膜； ② 促进葡萄糖的氧化作用； ③促进糖原合成； ④抑制糖异生作用。 胰岛素对脂肪代谢的影响： ①抑制脂肪动员； ②促进脂肪酸和脂肪的合成。 （二）胰高血糖素（二）胰高血糖素胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反 对糖代谢的影响： 促进糖原分解与糖异生，抑制糖酵解，从而使血糖浓度升高，也可以促进氨基酸转变成葡萄糖。 对蛋白质代谢的影响： 使组织蛋白质含量降低，也促进肝合成尿素。 对脂肪代谢的影响： 胰高血糖素可以活化脂肪组织中的脂肪酶，促进脂肪分解，使血浆游离脂肪酸增加，并促进肝摄取游离脂肪酸，但胰高血糖素可以抑制肝释放甘油三酯。第三节 激素作用机制第三节 激素作用机制一、受体 概念：受体是细胞组成的一类生物大分子，能够识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质结合，从而引发细胞一系列生物化学反应，最终导致该细胞产生特定的生物效应。 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性化学信号物质叫做配体（ligand） 效应器：配体与受体结合后进而引发机体细胞某一特定结构产生生物效应，这一特定结构叫效应器（effector）一、受体一、受体激动剂：配体与受体结合后可产生生物效应，这种配体叫激动剂（agonist） 拮抗剂：虽能与受体结合但并不产生生物效应，这种配体叫拮抗剂(antagonist)，它可拮抗激动剂的作用； 部分激动剂：既有激动作用，又有拮抗作用的配体叫做部分激动剂(partial agonist)； 反向激动剂或负性拮抗剂(negative antagonist):这一类配体主要与受体的非活性构象状态Ri有亲和力，而产生与激动剂作用相反的效应。 从化学本质上来看，受体主要是蛋白质，特别是糖蛋白，也有一些糖脂作为受体，如霍乱毒素和破伤风毒素的受体均为神经节苷酯。 （二）受体－配体结合的特性（二）受体－配体结合的特性受体与配体之间的结合是受体被激活，并产生受体激活后续信号传递的基本步骤。 生理条件下，受体与配体之间的结合不可能通过共价键介导，两者结合主要靠离子键、氢键、范德华力和疏水作用，这样的相互作用是可逆的 受体－配体结合的特性： 1、结合的饱和性；2、结合的高亲和性；3、高度专一性；4、结合的可逆性；5、结合可以产生强大的生物学效应；6、体外重组受体的功能再现二、受体的类型二、受体的类型根据受体在细胞中的位置，将其分为细胞表面受体（细胞膜受体，膜受体）和细胞内受体两大类。一、细胞膜受体一、细胞膜受体细胞膜受体根据功能上的差异可进一步分为四类： 第一类为与G蛋白偶联的受体（G protein-linked receptors 第二类为离子通道受体（ion-channel receptors） 第三类为具有内在酶活性的受体（receptors with intrinsic enzymatic activity）， 最后一类为无酶活性但直接与细胞浆内的酪氨酸蛋白激酶相联系的受体1、G蛋白偶联受体1、G蛋白偶联受体这类受体的功能与G蛋白紧密偶联。 受体需与G蛋白偶联才能使靶细胞内产生第二信使，如cAMP、cGMP、DG、IP3等，再将配体作用的信号传到靶细胞内。 G蛋白称为鸟苷酸结合蛋白，它在信号转导系统中的功能是作为一间接受体，在受体和效应器之间传递信息。 2、离子通道受体2、离子通道受体特点： 是由多亚基组成受体/离子通道复合体，除有信号接受部位外，本身又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒。 分类： 配体门控离子通道 电压门控离子通道3、具有内在酶活性的受体3、具有内在酶活性的受体特点： 受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白，其胞外域与配体结合而被激活，通过胞内侧激酶反应将胞外信号传至胞内。 分类： 酪氨酸激酶受体(PTKS) 丝氨酸/苏氨酸激酶受体 受体鸟苷酸环化酶系统 受体一氧化氮系统4、与酪氨酸酶活性相关的受体4、与酪氨酸酶活性相关的受体受体在配体结合后征集和激活细胞浆酪氨酸激酶。 受体的磷酸化酪氨酸残基征集STATs (信号传导和转录活化蛋白)， STATs 转入细胞核，作为转录调节因子起作用。 抗原受体的不同亚基都有称为ITAM(免疫酪氨酸激活基序)，它作用并激活细胞浆酪氨酸蛋白激酶。（二）细胞内受体（二）细胞内受体脂溶性激素受体 甾体类激素是疏水性分子，可以靠简单扩散进入细胞内，然后与胞内受体结合后引起其构象变化，增加与DNA的亲和力，最终起调节基因转录活性的作用，这是甾体类激素作用最基本的特点。 甲状腺素也是一种疏水小分子，其作用机理与甾体类激素相同。三、细胞膜受体作用机制三、细胞膜受体作用机制（一）通过第二信使介导的信号转导 （二）通过相关激酶的信号转导 （三）靶细胞对配体信号的调节（一）通过第二信使介导的信号转导（一）通过第二信使介导的信号转导水溶性激素与靶细胞膜上相应的受体结合后，形成复合物激活特定的酶，导致某些小分子物质的合成。这些小分子物质被释放到细胞浆中之后，可代替原来的激素行使功能。 第二信使(second messenger)， ：cAMP，cGMP，IP3，Ca2+，DAG(二酰甘油)，神经酰胺(ceramide)，花生四烯酸和NO等。 效应器(effectors)。 1、G蛋白偶联产生的第二信使 2、第二信使－钙离子 3．第二信使的 cGMP、一氧化氮1、G蛋白偶联产生的第二信使1、G蛋白偶联产生的第二信使（1）腺苷酸环化酶系统 很多肽类、蛋白质与儿茶酚胺类激素与受体结合后，引起靶细胞膜上腺苷酸环化酶活性改变，环化酶可催化ATP分解而生成 cAMP，后者作为第二信使，产生多种生理效应 （2）磷酯酰肌醇系统（1）腺苷酸环化酶系统（1）腺苷酸环化酶系统图6-2 G蛋白的调节作用图6-2 G蛋白的调节作用图6-3 cAMP激活蛋白激酶过程示意图图6-3 cAMP激活蛋白激酶过程示意图蛋白激酶的作用蛋白激酶的作用⑴ 酶的磷酸化 ⑵ 其它功能蛋白质的磷酸化 ⑶ cAMP－蛋白激酶使蛋白质磷酸化后可促进活化的转录因子的形成，控制特异性基因转录，合成特异蛋白质，产生特异的细胞效应。（2）磷酯酰肌醇系统（2）磷酯酰肌醇系统有相当多的激素和生长因子通过并应用磷脂酰肌醇代谢所产生的甘油二酯（diacylglyocerol, DAG）和肌醇三磷酸(IP3)作为第二信使进行信息传导。 IP3可促使内质网腔内的Ca2+释放到胞浆。 DAG参与激活蛋白激酶C(PKC)2、第二信使－钙离子2、第二信使－钙离子有些激素如肾上腺素与细胞膜受体结合后，可使细胞膜上依赖于受体的钙通道开放，使细胞内的Ca2+升高。 还有一些激素通过启动磷脂酰肌醇级联反应，使细胞内Ca2+升高。 Ca2+发挥第二信使作用主要是通过钙调蛋白(calmodulin，CaM)一般CaM-Ca2+与它所控制的酶相连，CaM与Ca2+结合后引起的构型变化会改变与它相连的酶活的活性，表现出许多细胞效应。 图6-4 磷酯酰肌醇-Ca2+作用示意图 图6-4 磷酯酰肌醇-Ca2+作用示意图 3．第二信使的 cGMP、一氧化氮3．第二信使的 cGMP、一氧化氮当配体与PKG系统受体结合以后，可导致受体的构象发生变化，位于细胞浆一侧的鸟苷酸环化酶(GC)被激活，GC催化细胞浆里的GTP环化成cGMP，cGMP作为配体的第二信使激活另一种PKG，即依赖于cGMP的蛋白激酶，它被激活后可导致靶细胞内的一系列靶蛋白或靶酶进行磷酸化修饰，致使靶细胞产生特殊的生理学效应。 NO在体内可参与许多反应。血管内皮细胞合成的NO或与平滑肌接头的神经细胞合成的NO很容易扩散到临近的平滑肌细胞中，并激活受鸟苷酸环化酶系的鸟苷酸环化酶，产生cGMP，cGMP再激活PKA的活性，PKA最终导致平滑肌的松弛 （二）通过相关激酶的信号转导（二）通过相关激酶的信号转导1、酪氨酸受体激酶（PTKs） 2、丝氨酸／苏氨酸受体激酶 3、氨基酸激酶信号传导的级联放大 （1）Ras蛋白家族 （2）Raf蛋白 （3）MAP2K蛋白，MAPK蛋白（三）靶细胞对配体信号的调节（三）靶细胞对配体信号的调节靶细胞对配体（激素）信号途径的每一个活性成分，都有一个抑制因子。 抑制因子可以以几种方式起作用： 当配体信号传导途径被激活，其中的一个激活成分经常是相同途径的抑制因子，而且抑制因子比激活因子作用晚一些，这样配体信号不会在信息转移之前被关闭 最初配体信号的发起依赖于途径中激活因子和抑制因子之间的平衡 有些配体信号的目的是通过激活特定的抑制因子，抑制其他信号的传导。四、细胞内受体作用机制四、细胞内受体作用机制几种甾体激素受体的共同特点是有几个主要功能区域： 1．DNA结合区：富含Cys，每两个 Cys络合一个Zn2+形成锌指结构。此区保守性最强。 2．核定位序列 3．激素结合区 4．受体调节区