·综述·
双相情感障碍分子遗传学研究进展
周云飞 刘铁榜
作者单位:!"#$$% 深圳,深圳市康宁医院
在情感障碍病因中,遗传因素的影响远大于环境因素,尤
其是双相情感障碍较单相情感障碍更具有明显的遗传倾向。
自从 "’ 年 ()*+,-.等
报告
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双相情感障碍易感基因可能是在
"" 号染色体的短臂(""/"!0 !)上,双相情感障碍分子遗传学研
究已成为当今医学分子生物学的研究热点。目前双相情感障
碍的分子遗传学研究主要集中于神经递质方面的基因。为此,
本文对双相情感障碍与五羟色胺系统和多巴胺系统等基因关
联综述如下。
一、与 ! 羟色胺(!123)系统有关的基因
!123与情感、睡眠、体温调节、学习和记忆等状况有关。
!123增多与躁狂症有关,!123 减少与抑郁症有关。抗抑郁药
可阻滞 !123的回收而有抗抑郁作用,利血平可耗竭脑内 !123
导致抑郁。因此该系统有关基因是双相情感障碍的候选基因
之一。
"0五羟色胺转运体(!1233)基因:人类 !1233位于"’4++1"5
号染色体,!1233 在调节突触的 !123 水平中起关键的作用。
有关 !1233基因关联分析,首先 6789等("&&’)研究
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
明!1233
基因 %’非编码区由一个单碱基突变引起的限制性片断长度多
态中的等位基因 " 与双相型的女性患者有关。此后刘万清等
("&)在中国人群中研究 !1233 基因第 5 内含子可变数目串
联重复(:;3<)区域,同样发现等位基因 "$ 与女性双相型患者
关联["]。=*>7,1?>@,等[5]通过比较 5AA 例双相情感障碍患者
和 %$A 例正常人的 !1233基因 B?CADE 多态性发现,双相情感
障碍 !1233中 ? 等位基因和 ? F B 基因型频率显著性较正常对
照组要高,提示 ?等位基因是双相情感障碍的危险因子。荟萃
分析提示,!1233第二内含子 :;3< 多态性具有强化因子的作
用,其中等位基因 & 与单相抑郁相关,等位基因 "5 与双相型相
关联;但同时有多项研究,甚至采用传递不平衡检验(363)分
析方法,反而表明他们之间无关联(2G*H* 等,"&;IG99H*JJ,,
"&&&)。
50 !123受体基因:!123 通过其多种受体(共 ’ 类,"! 种
亚型)发挥多种功能,如阻止 !123 释放、传递信号到突触后膜
和调节 !123的产生等。研究表明抑郁症病人脑中的 !123 回
收抑制受体减少,导致突触间隙 !123 被大量回收,!123 能神
经传导低下。也有人认为 !123 受体功能不平衡导致抑郁症,
!123浓度低下是抑郁发作的诱发因素。目前已测定的 ’ 个五
羟色胺受体基因包括 !123"D、!123"6,、!123"K、!1235D、!1235C、
!123A 和 !123’。大多数研究结果是阴性的,而 !1235D、!1235C
和 !123A 受体的研究有一些阳性发现。
(")!1235D受体基因:五羟色胺进入突触间隙后,一方面
作用于突触前膜 !123" 受体,反馈性抑制 !123合成和释放,另
一方面作用于突触后膜 !123" 和 !1235 受体。其中 !123" 受
体激动腺苷酸环化酶系统,因而导致细胞浆 C,5 L浓度降低,而
!1235 受体则激动磷脂酶 C 系统导致细胞浆 C,
5 L 浓度升高。
!1235 受体家族可分为 !1235D、!1235I和 !1235C三个亚型,目前
认为与抑郁症关系最密切的是 !1235D受体[%]。
!1235D受体基因研究最多是 3"$5C 多态。D77,-) 研究德
国 "5& 例双相型患者和 5!5 名健康对照,以及英国双相患者
"A& 例和正常人 "#% 名,无论 5 组分开,还是合并均与 !1235D多
态无相关。此后
*77*P("&&A)研究 ## 例双相情感
障碍与 !1235C受体基因的 CQN5%B*7 多态关系,结果缺乏关联。
=*Q*7 R等[E]报告 !1235C受体基因多态性与双相情感障碍无明
显关联。但是,?>-等[!]的研究却显示 !1235C受体基因 C"5O
和 !123’ 受体基因 O%5"’D 多态性与双相情感障碍显著性相
关,且有家族史的双相情感障碍患者 !1235C受体等位基因 D"
和基因型 D" F D" 频率更高。
(%)!123A 受体基因:由于 !123A 受体基因主要在大脑的
尾状核,在海马和杏仁核等部位有显著表达,这些区域与人的
情绪反应及抑郁有关,因此把 !123A 受体基因作为双相情感障
碍一种候选基因。2G-)等("&&&)报告中国人群中 "%& 例双相
情感障碍患者和 "E’ 名正常对照的 C5A’3多态关联分析,结果
不支持关联。
二、与多巴胺系统有关的基因
临床上观察到抗精神病药能抑制多巴胺和去甲肾上腺素,
对人有镇静作用,可控制躁狂,并导致轻度抑郁;而抗抑郁剂治
疗后其多巴胺增加。多巴胺激动剂溴隐亭具有抗抑郁作用,且
可使部分双相情感障碍病人转为躁狂。另单胺氧化酶抑制剂
(=DST)使儿茶酚胺增加,具抗抑郁效应,可见与多巴胺系统有
关的基因是双相情感障碍的候选基因。
"0多巴胺转运体(6D3)基因:U*>VH,**等[A]对性别和年龄
等基本情况匹配的 "%A 例双相情感障碍和 "A% 例正常对照组
的 6D3基因1A’D F 3多态性进行研究发现,双相情感障碍和正
常对照组的基因型差异有显著性,其等位基因 3较正常对照组
大约高 "0 E 倍,提示 6D3等位基因 3可能是双相情感障碍的危
险因子。O7**-WGG.等[’]发现双相情感障碍与 6D3" 基因内含
子 # 和内含子 "% 上的 B;/N 有显著性关联。以上资料均表明
6D3存在双相情感障碍的易感因子。但同时有些研究结果为
阴性,如 BG8*7Q等("&&A)、李涛等("&&A)、IG99H*JJ, 等("&&&),
认为双相情感障碍与 6D3基因无关联。
50 多巴胺受体(6<6)基因:从精神药理等方面研究中推
测,6D功能亢进导致躁狂发作,且躁狂症 6D 功能亢进的部位
可能在中脑边缘系统,可能与多巴胺 65 受体功能亢进有关。
(")6" 受体基因:位于 !4%!0 " 号染色体,B*X*7>-G 等[#]分
析了 "$’ 例双相情感障碍!型患者与 "5& 例正常人,发现 5 组
的基因型和等位基因存在显著性差异,表明双相情感障碍!型
与 6<6" 基因存在明显相关。6@>J7P,V1Y*)+,7P 等[&]报告双相
情感障碍 6<6" 基因1E#D F O中基因型 O F O和等位基因 O明显
高于正常对照组,提示基因型 O F O 和等位基因 O 是双相情感
障碍的易感因子。
但部分研究表明双相情感障碍与 6<6" 基因无明显相关,
;GJH*7("&&5)分析 !A 例双相情感障碍患者和 A& 名对照者,结
果显示双相情感障碍与 6" 受体基因无关联。C>9HG("&&A)设
·E!&· 中国行为医学科学 5$$’ 年 "$ 月第 "A 卷第 "$ 期Z CH>- R G[ I*H,X>G7,+ =*. B9>,S9JGM*7 5$$’,:G+ "A,;G0 "$
计 !! 对引物,共扩增 "#$产物合计为 %!&’(),几乎覆盖 *$*!
基因的 +,端调节区全序列,由 --#" 法发现 . 个单碱基交换:/
%%!&0 1 #,/%!2%# 1 3,/%2420 1 #,/!’’%5 1 3,/!%+!5 1 # 和/&220 1
#。经分析在 6+ 名健康人和 4& 例双相情感障碍患者中所有这
些突变的等位基因频率无差异,说明 *$*! 基因假说似乎与情
感障碍无明显关联。
(%)*% 受体基因:位于 !!7%%/%4 号染色体。89:;<=
(!’’%)分析 +. 例双相情感障碍患者和 .’ 名健康人的 *% 受体
基因的多态性分布,发现无差异。->?>@A 等(!’’.)也分析双相
型患者 .4 例和正常对照 %++ 例的 - 等[!2]比较 44’ 例双相情感
障碍患者和 4.. 例正常对照组发现,% 组间多巴胺受体 *% 基
因 !6! A=? 1 K??>: N等[!!]研
究表明双相情感障碍 *$*% 基因型 + 1 + 和等位基因 + 频率明显
高于正常对照组,表明 *% 受体基因型 + 1 + 和等位基因 + 在双
相情感障碍的遗传中起重要作用。
(4)*4 受体基因:位于 47!4O 4 号染色体。*$*4 基因主
要分析是 H>F!多态,!’’+ 年 ">B?A>=等研究表明在病例与对照
比较中双相情感障碍与对照组无差异。然后 -9EBKA(!’’P)的工作均为阴性研究结果。-9EBKA对 66
个核心家系作 0*0分析,未见传递不平衡存在,认为 *$*4 与
双相型情感障碍无明显遗传关联。然而,"AII>BKA(!’’P)发现
用 5$$(G<=F B:AQ<)方法发现双相情感障碍与正常人间的
*4 受体多态性无显著性差异,而用 JJ$$(;>)9:C)(>? ;>)/
F9:C)< B:AQ<)方法发现双相情感障碍等位基因 3! 和基因型
3! 1 3! 频率明显高。
(6)*6 受体基因:位于 !!)!+O + 号染色体。RAS(!’’6)分
析 *$*6 基因中 6&()重复序列多态,在第一组样本(双相患者
+P例和对照 +’ 名)中,发现患者组等位基因 P 频率增多,等位
基因 4 频率减少。在第 % 组样本(’2 例双相患者和 ’! 名健康
人)中未见关联,% 组样本合并后,也未见关联存在,认为首次
阳性结果可能是取样造成的。此后许多研究均为阴性,如 TBEI
等(!’’P)、H9IIF<::> 等(!’’’)。H9II;<::> 3 等[!%]报告双相情
感障碍与正常对照组 *$*%,*$*6,*30 无明显差异。说明
*6 受体基因在双相情感障碍遗传中不起重要作用。
4O儿茶酚胺合成与降解酶基因
(!)酪氨酸羟化酶(0J)基因:位于 !! 号染色体的短臂上
(!!)!+)。催化由 R/酪胺酸到 R/多巴的酶的转化,是多巴胺、
去甲肾上腺素、肾上腺素的生物合成的限速酶。0J 抑制剂(>/
甲基酪氨酸)可以控制躁狂,导致轻度抑郁。
0J基因的
研究报告
水源地可行性研究报告美术课题研究中期报告师生关系的个案研究养羊可行性研究报告可行性研究报告诊所
较多,N=>C>S>(!’’4)分析 .& 个双相
家系发现,无论是早发,或有家族史的双相情感障碍患者均与
0J无关联。!’’P 年 0UEFA
等研究的结果显示双相情感障碍与 0J 多态性有关联。接着
-SA=< 9VAK>?< ,M3T)基因:单胺氧
化酶 3基因位于 W)FFO %4 号染色体。最初对该基因感兴趣,是
因为其位于可能与双相情感障碍连锁的染色体区,早期研究发
现该基因与双相情感障碍呈阳性相关。最近有报道 M3T3 基
因第二内含子 #3重复与双相情感障碍明显相关,并经荟萃分
析证实。RAS(!’’+)发现双相型患者与 M3TH 多态无关联,与
M3T3基因多态性均关联[M3T3(#3)=,! X 2O 22!&;M3T3/
Y80$,!X 2O 224%;M3T3/$DR",!X 2O 224.]。"BS>:?E,!’’P)和中
国群体(林嗣萃等,!’’’)双相型和单相型也与 M3T3和 M3TH
基因多态无关联。">B?A>=(!’’P)研究了 +. 双相型核心家系,
用 J$$分析发现其与M3T3多态无关联,与M3TH显著关联。
最近 DEBF9=G(!’’’)
总结
初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf
M3T基因与双相型研究情况,认为有
4篇阳性结果,其余的均为否定关联。目前双相型与 M3T 基
因的关联性结果并无一致意见。
(4)儿茶酚胺氧位甲基转移酶( I>:=?/
Z?<,#TM0)基因:位于 %%7FFO % 号染色体。#TM0等位基因的
低活性可导致突触中儿茶酚胺浓度增高,而这与快速循环型关
系密切。
-;AZS>=等[!6]报告双相情感障碍与儿茶酚胺氧位甲基转
移酶基因多态性 Y>F!2& 1 !+&M<: 有明显关联。但后来 H9G>F!+&M<: 和多巴胺 *4 受
体 -A=/KI:9B,
H*8D)基因
MEFFF..M<: 和 50(=)多态性与双相情感障碍显著性相
关,且与快速循环型双相情感障碍更为密切。H*8D 基因多态
性似乎是快速循环型的预测因子。T@>K> 等[!P]报告双相情感
障碍中 H*8D 等位基因 3! 显著性较对照组高。R<>=KB9 等[!&]
也发现 H*8D等位基因 3! 较其他等位基因具有低转录活性,
使其对双相情感障碍具有易感性,且 H*8D中 3!’.5等位基因
5是双相情感障碍发病的危险因子。表双相情感障碍与 H*8D
基因多态性有关。-@A(A=?@> M等[!’]报告双相情感障碍中 H*/
8D基因 Y>F..M<:位点基因型和等位基因与正常对照组并无显
著性差异。
四、谷氨酸受体离子化 8M*3! 受体基因( GFE:>S>:< B?)>B:>:S>:< BQA9B>F M98
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(收稿日期:!""> c "! c ’’)
(本文编辑:冯学泉)
·096· 中国行为医学科学 !""> 年 ’" 月第 ’0 卷第 ’" 期d G1AF R EL (@1B3AE-BD ?@H +2A,_2JEQ@- !"">,‘ED ’0,&E8 ’"