胰腺癌疼痛的研究进展

世界肿瘤袭考 2007年 第 6卷 第 3期 Tumour Journal oftheWorld Volume 6，Number 3，Sep 2007 文章编号：1683．0342(2007)03．0184．04 胰腺癌疼痛的研究进展 陈 颢，刘鲁明 摘要：约70％的胰腺癌病人以疼痛为第一症状，疼痛的治疗是胰腺癌综合治疗的一个主要部分，能改善 病人的生活质量，延长生存期。本文就近年来胰腺癌疼痛的机理及疼痛的治疗研究进展作综述。 关键词：胰腺癌；疼痛；研究进展 中图分类号：R735．9 文献标识码：A Advances in pain treatment of pancreatic cancer CHEN Hao,LIU 一ruing(Department of Integrative Oncology,Shanghai Cancer Hospital ofFu-Dan University,Shanghai 200032，China) Abstract：Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers．About 70 percent patients have pancreatic pain． Themfom，attempts have been made to improve the prognosis by introduce the treatment strategies including relieve the pain．In our review,we focused on the drug，surgeon，radiotherapy,HIFU，neurolytic celiac plexus block(NCPB)and other therapy to pancreatic pain． Key words：pancreatic cancer；pain；research advances 全世界每年新增胰腺癌病人约185000人。在癌 症发病率中居第13位，在因癌症死亡病例中居第8 位，约占全部癌症死亡的3．14％。我国胰腺癌病人也 在增加，2000年上海市胰腺癌标化发病率约6．0／10 万死亡率为5．5／10万，较上世纪7O年代上升约50％。 大部分胰腺癌病人都是以黄疸、腰背疼痛等症状而 就诊，其中70％的胰腺癌病人以腹痛为第一症状， 疼痛不仅是胰腺癌的一个重要临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现，还是一个 预后指标。因此，对胰腺癌疼痛机理的研究和治疗 就显得尤为重要，止痛不仅能改善病人的症状，而 且能有效提高病人生活质量、延长生存期u J。 1 胰腺癌疼痛的机理 胰腺癌的侵袭、转移能力强，特别是神经浸润 显著高于其它肿瘤，约有44．97％的病人有神经浸润。 目前的研究认为疼痛的发生主要与胰腺癌的嗜神经 特性有关，但胰腺癌嗜神经的原因目前还不太明确。 胰腺的神经主要：①来自腹腔神经丛及其它神经丛 收稿日期：2007—05—16：修回日期：2007．07．08 作者单位：复旦大学附属肿瘤医院 中西医结合科，复旦大学上海医学 院肿瘤学系，上海 200032 作者简介：陈 颢 (1973．)，男 (汉族)，上海市人，博士研究生，主 治医师．主要研究方向：胰腺癌的中西医结合治疗。 通讯作者：刘鲁明 (1951一)，男 (汉族)；博士学位，主任医师，教授， 博士生导师；复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科主任，任中国中医 药学会博士研究会理事，中国抗癌协会传统医学专业委员会主任委员， 中国中医药学会肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会抗癌药物专业委员 会委员，中国中西医结合学会肿瘤学专业委员会委员 《世界肿瘤杂志》 常务编委， 《中国抗癌杂志》常务编委， 《中国中医基础医学杂志》编 委．主要研究方向：中西医结合肿瘤内科治疗。 木综 述 木 伴随动脉走行的神经纤维，这是胰腺交感神经部分； ②由右腹腔神经节及肠系膜上丛组成的胰头丛；③ 来自左腹腔神经节，主要分布于胰尾。胰腺癌所致 的疼痛原因：肿瘤浸润穿透前方被膜，累及供应腹 膜的体神经，可以导致疼痛；胰内神经的浸润是与 疼痛相关联的另一个因素，胰腺癌通常累及神经周 围间隙，导致周围神经水肿，从而出现烧灼感及某 些感觉迟钝和感觉异常等表现。 2 胰腺癌疼痛的治疗 2．1 药物止痛 目前大部分医生对晚期胰腺癌所 引起的疼痛按世界卫生组织推荐的三阶梯治疗方 案，原则上是按阶梯给药、按时服药、口服给药、 个体化给药。第一阶梯：应用非阿片类药物，可同 时联用辅助药物，主要适用于轻、中度癌痛。吲哚 美辛为代表药物。第二阶梯：应用弱阿片类药物， 可联用非阿片类药物或辅助药物，主要用于中度癌 痛，且第一阶梯药物疗效不佳时。可待因和奇曼丁 为代表药物。第三阶梯：应用强阿片类药物，多需 联用非阿片类药物及辅助药物，适用于第二阶梯治 疗失败的病例，重度癌痛病人可直接使用强阿片类 药物，吗啡为代表药物。联用非阿片类药物可产生 增效、减少阿片类药物及其不 良反应的作用。根据 wHO癌痛三阶梯治疗原则，通过系统和 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 治疗， 90％以上的癌痛可获良好控制。但Kelsen等报道130 例初诊胰腺癌病人化疗或手术治疗前的疼痛情况及 其与抑郁和生存质量的关系，认为胰腺癌癌痛程度 维普资讯 http://www.cqvip.com 世界肿疼袭砉 2007年 第 6卷 第 3期 Tumour Journal ofthe World Volume 6，Number 3，Sep 2007 ·185· 与抑郁呈正相关，尽管采用了药物镇痛，仍有1／3病 人的癌痛未得到有效控制 j。一项Meta分析也获类 似结论。中晚期胰腺癌抑郁伴发率高达98％，显著 高于其它消化道肿瘤。而研究显示抗抑郁治疗可增 强阿片类药物的镇痛效果，有助于改善病人情绪和 兴趣，提高生活质量和延长生存期，临床有效率高 达80％～90％，对神经源性疼痛的疗效更佳。新型 NaSSA类抗抑郁药米氮平 (mirtazapine)用于胰腺 癌相关性抑郁，除了良好的抗抑郁疗效和减轻癌痛 外，还具有良好的改善睡眠、胃纳和增重等作用，利 于缓解胰腺癌病人的抑郁症状及其营养不良状况I3】。 2．2 神经阻滞治疗 2．2．1 胰周神经切断术 对于病变位于胰头部无胰 管扩张，囊肿及结石者可行胰头丛切除术。术中探 查切除胰头丛第 1部和第1I部 (位于胰头下后方)， 肠系膜上丛发出的胰支，将其切断。病变位于胰体 尾部者可行左内脏神经及腹腔神经节切除术。一般 来讲，胰头丛位置固定，寻找方便，切除率最高。 胰周神经离断术仅打断胰腺的痛觉传导通路，保 留了其它腹部脏器神经支配的完整性，故其它副 作用较少，腹痛均会得到不同程度的缓解。病人的 饮食状况明显好转，延缓了恶病质的出现。但部分 病人 (约23％～39％)有疼痛复发【1’4】。由于治疗需 剖腹或开胸故难以推广。近几年来由于内镜有良好 的视野，并有放大作用，容易识别神经和周围的解 剖关系，手术时间缩短，创伤小，恢复快。因此利 用腔镜行内脏神经切断、腹腔神经丛切除获得了较 多推广。 2．2．2 化学性腹腔内脏神经去除术 1969年Copping 首先应用化学性内脏神经节切除术。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 为用50％ 乙醇或0．9％氯化钠40mL分别注入治疗组和对照组 的腹主动脉两旁 (每侧20mL)，结果显示用乙醇作 化学性内脏神经节切除术可以减少疼痛，但易复发， 死亡率为3．1％，并发症35％。国内有报道用无水酒 精作注射剂，在剖腹探查确定胰腺癌无法行根治性 切除时，用无水酒精15mL沿腹腔动脉周围作浸润性 注射，镇痛效果较好，并发症较小，无死亡 j。 2．2．3 经皮穿刺腹腔神经节阻滞术 (NCPB) 有作 者报道运用经皮穿刺法对不能切除的胰腺癌行化学 性腹腔神经节阻滞术：从腰1～2椎体横突旁进针穿刺 后先用利多卡因10～20mL作局部注射，观察10min， 如病人疼痛消失则证实穿刺成功，再注入化学性药 物，这种方法创伤比较小，缺点是穿刺困难。注射 乙醇后的胃排空障碍发生率较高，但一般可以恢复， 约有80％左右的病人疼痛减轻，效果迅速且持久， 并发症较少 一j。 近来有临床研究通过内镜超声引导下腹腔神经 丛阻滞控制晚期胰腺癌疼痛，在内镜超声实时监测 下准确性高，细针穿刺注射安全且操作简便，具有 高效、便捷和安全的特点，与传统经皮穿刺腹腔神 经丛阻滞术相比优势突出【8】。但一项Meta分析认为 NCPB的镇痛效果稳定而持久，不良反应常见而轻 微，疼痛持续缓解率为70％～90％，镇痛疗效与引导 技术和肿瘤类型无关 j。 2．3 放射治疗 Morganti等对l2名病人进行小剂量 放射止疼试验表明，6人 (50％)无需辅助止疼药物 治疗控制了疼痛，3A．(25％)减少了 (35％～72％) 止疼药物的使用，但仍有3人 (25％)没有任何变化 ¨州 。 石玉生等对不同方式放射的疗效研究表明，达 到同样的累计放射剂量，接受多次低剂量治疗的病 人，不但肿瘤部分能达到要求的高剂量，而且周围 的正常组织所受的辐射也较少，从而达到更好的疗 效、止痛效果和更少的副作用[111。el Kamar等对高 剂量放射线治疗的可行性研究表明：44名局限性晚 期胰腺癌病人，在应用70～72Gy、超过7wk的放射线 疗程后，有68％的病人在放疗期间或结束后，疼痛 得到缓解【1 引。这说明放射治疗是可行的，并且大 多数的病人疼痛可以得到缓解或减少对止疼药的依 赖。也有作者报道采用低分割三维适形放疗可明显 缓解局部晚期胰腺癌病人的疼痛，见效快，照射时间 短，可显著提高病人生存质量，病人可耐受，但大剂 量分割 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 正常组织晚期损伤的问题值得重视，大 剂量分割与常规分割的优劣尚需进一步研 j。另 有报道32例不能切除的局部晚期胰腺癌病人接受放 射治疗45Gy和DDP、5．FU同期化疗，约50％的病人 疼痛缓解 ¨16]。 2．4 化学治疗 2．4．1 全身化疗 近年发现抗代谢药Gemcitabine (健择)在缓解胰腺癌症状和改善预后方面作用显 著，成为第一个能提供临床受益反应 (CBR)、缓解 疼痛和改善预后的有效药物，因而获FDA批准为一 线抗进展期胰腺癌药物。国内一项多中心研究发现 Gemcitabine单用或与顺铂联用的CBR改善率分别为 87．5％和70％，而CBR改善则主要得益于疼痛评分的 降低和镇痛药物的减少；疼痛评分改善50％以上的 所需时间为6～59d(中位时间38d)，疼痛评分改善持 续时间20～97d(中位时间49d)，单用组和联用组的 疼痛改善率分别为87．5％和70％；镇痛药量降4~50％ 以上者，两组分别为62．5％和40％，量降低50％以上 者，两组分别为62．5％和40％，证实Gemcitabine为缓 维普资讯 http://www.cqvip.com ‘186’ 世界肿瘤孝考 2007年 第 6卷 第 3期 Tumour Journal ofthe World Volume 6，Number 3。Sep 2007 解胰腺癌疼痛的有效药物【l 。 2．4．2 经导管动脉化疗 与全身化疗相比，经导管 动脉化疗 (TAC)通常采用腹腔干动脉灌注化疗 (CAI)和肠系膜上动脉灌注化疗 (Smai)进行胰 腺癌区域性化疗。TAC 控制胰腺癌疼痛文献，多采 用Gemcitabine和 (或)5一FU为主的化疗方案，胰腺 癌疼痛总缓解率为33％～100％(中位缓解率为79．2％)， 疼 痛 消失率 为 19．O％～72．7％，止痛 药减 少率 为 27-3％～87．5％，镇痛效果和CBR改善率明显优于单 纯全身静脉化疗【l引。Ai KX报道在动脉中注入 Gemcitabine1．0／m ，5一FU O．5／m2， ’I粒子治疗晚期 胰腺癌，可延长生存期，疼痛缓解率为100％【l 。 2．5 高强度聚焦超声治疗 高强度聚焦超声(HIFU) 利用超声波的组织穿透性和聚焦性，将体外低能量 的超声波聚焦于体内深部肿瘤病灶，通过焦点区高 能超声波产生的瞬间高温效应和空化效应来杀死肿 瘤细胞和抑制实体瘤生长。过去多应用于肝癌治疗， 近年来国内学者率先试用于胰腺癌的临床镇痛。研 究发现HIFU治疗胰腺癌 (包括胰周神经丛)后，肿 瘤发生变性和凝固性坏死，而胰周神经丛受损，阻 断了痛觉传入，肿瘤浸润引起的癌性疼痛可获缓解， 疼痛总缓解率为77．5％。HIFU 仅适用于腹腔神经节 相关性疼痛，少数病人可出现急性胰腺 2oJ。 2．6 病人自控镇痛治疗 病人自控镇痛 (PCA)系 指病人体验疼痛时，通过静脉或硬膜外导管与 自控 镇痛泵紧密相连，根据需要而自注预定小剂量药物 进行镇痛的方法，以病人静脉内自控镇痛 (PCIA) 和病人自控硬膜外镇痛 (PCEA)最为常用。优点在 于既保证了镇痛效果，又减少了不良反应，可显著 改善病人生存质量和减轻家人负担，近年广泛应用 于顽固性癌痛的临床治疗。注射药物可选用阿片类 药物 (吗啡、美沙酮、哌替啶)、非阿片类药物 (曲 马多、丁丙诺啡)、局麻药 (布比卡因、罗比卡因) 等。PCEA方便快捷、易于掌握，不良反应少，对缓 解胰腺癌癌痛和改善病人生活质量具有肯定疗 J。 2．7 中医治疗 章梅报道选取主穴合谷、内关治疗 9O例晚期肿瘤癌痛，针刺组 (缓解率63．64％)镇痛 效果优于西药组 (缓解率31．82％)，针药组 (缓解率 95．96％)与西药组相比有非常显著性差异L2引。另有 作者报道在三阶梯镇痛药物应用同时配合针灸治 疗。将病人随机分为二组：治疗组：针灸合谷、内 关、足三里同时用三阶梯镇痛，对照组则用三阶梯 镇痛治疗，结果显示针灸+三阶梯药物镇痛效果明显 好于对照组，且病人生活质量明显改盖I j。管钟洁 报道取耳穴神门治疗晚期胰腺癌疼痛取得较好疗 效，疼痛可缓解12h以上。中医中药治疗胰腺癌疼痛 都具有较好的疗效且治疗方便，副作用较少，但目 前报道较少，特别是大例数、多中心的前瞻性研究 没有，这需要进一步研究和探索。 胰腺癌的疼痛具有多源性和临床表现的多样 性，胰腺癌的止痛治疗应采取个体化原则。早期病 人可行以手术为主的治疗，局部晚期无法手术切除 或已有远处转移的病人可采用神经阻滞治疗并结合 放射治疗、化学治疗等多学科参与的综合治疗，同 时运用药物三阶梯镇痛疗法，以有效缓解疼痛、提 高病人生活质量、延长生存期。而那些终未期病人 主要是依靠药物三阶梯镇痛疗法，有条件的地方可 行病人自控镇痛治疗以缓解疼痛、提高病人生活质 量。我们应当重视病人的疼痛，努力安慰并缓解他们 的疼痛，以早日达到wHO的目标：让癌症病人无痛。 参考文献： 【1】 杨俊．陶京，王春友，等．术中腹腔神经丛阻滞术对不能切除的 胰腺癌疼痛减轻及生活质量的影响【J】．临床外科杂志，2006，14 (2)： ll ll6． 【2】 Kelsen DP,Portenoy RK，Thaler HT,et a1．Pain and depression in patients with newly diagnosed pancreas cancer[J]．J Clin Oncol，1995， l 3：748．755． 【3】 Pasquini M，Biondi M，Costantini A，et a1．Detection and treatment of depressive and anxiety disorders among cancer patients：feasibility and preliminary findings from a liaison service in an oncology division[J]．DepressAnxiety．2006，23(7)：441-448． 【4】 Molinari M，Helton WS，Espat NJ．Palliative strategies for locally advanced unresectable and metastatic pancreatic cancer[J]．Surg Clin North Am．，20ol，8l(3)：65l-666． 【5】 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6，Number 3，S印 2007 ·187· 欢迎订阅2008年 《循证医学》杂志 《循证医学》是经国家新闻出版署批准，广东省卫生厅主管，由广东省循证医学科研中心、广东省人民医院和中山大学 附属第三医院主办的医学学术期刊。2003年被评为“《CNl(I中国期刊全文数据库》(CJFD)”、“万方数据 一 数字化期刊群” 全文收录期刊，“中国学术期刊综合评价数据库”统计源期刊 (C~CED)，《中国科学引文数据库》~SCD)、《中国生物医学 文献数据库》(CBM~sc)、《中国核心期刊 (遴选)数据库》、《中文生物医学期刊文献数据库》(CMCC)、《中文科技期刊数 据库》来源期刊； 2004年 3月被中国科学技术信息研究所评定为“中国科技论文统计源期刊 (中国科技核心期刊)”；2005 年 5月荣获首届 (cM．CD规范》执行优秀期刊奖。 主编吴一龙 (广东省人民医院副院长、广东省人民医院肿瘤中心主任、广东省肺癌研究所所长、广东省循证医学科研中 心主任，中山大学、南方医科大学、汕头大学、广东省心血管病研究所肿瘤学教授，博士生导师)。本刊以广大医药卫生技 术人员和医疗、教学、科研管理工作者为读者对象，立足临床医学，介绍循证医学 (evidence．based medicine，EBM)的理念、 方法及相关知识，探讨符合中国国情的循证医学实践，促进国内外医学学术交流和医学科学发展。 本刊以临床实践指导性为特色，设置的主要栏目有：快讯、述评、循证评价、论著 (包括诊断性研究、疗效研究、病因 学研究、疾病的预后研究等)、证据的寻求与评价、循证医学中的医学统计学问题、循证医学理论与方法研究、综述与讲座、 教育与争鸣、循证医学在线、临床指引与共识等。诚挚欢迎投稿。 《循证医学》杂志的国际标准刊号：ISSN 1671．5144，国内统～刊号：CN44．1548，双月刊、大 16开本、64页，国内定 价每期 10元，全年 60元。欲订阅者请从全国各地邮局订购，邮发代号 46．326，也可直接从本刊编辑部邮购。欢迎新老朋 友订阅本刊。 地址：广州市中山二路 106号广东省人民医院 《循证医学》编辑部 (51~80)。 电话：020．83844620，020-83827812．51482； 传真：020—838~620 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