瑞舒伐他汀合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(9) 瑞舒伐他汀合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Rosuvastatin 刘国庆 1，蒋成君 z，陈光顺 · (1．浙江新东港医药化工股份有限公司，浙江台州 318000：2．浙江科技学院，浙江杭州 310012) LIU Guo-Qing ，JIANG Cheng—Jun2，CHEN Guang—Shun a．Zhejiang Neo—Dankong Pharmaceutical Co．Ltd．，Taizhuo 318000； 2．Zhejiang University of Science and Technology,Hangzhou 310012) 中图分类号：R972 ．6 文献标识码 ：A 文章编号：1001—8255(2005)09．0585．03 瑞舒伐他汀(rosuvastatin calcium，1)，化学名 为[ 一[ ’， ’一( )]]一7一[4一(4一氟苯基)一6一异丙基 一2一 (Ⅳ-甲基甲磺酰胺基)一5一嘧啶基]一3，5一二羟基一6一庚 酸钙(2：1)，是由日本Shionogi公司研发的他汀类 血脂调节药，2002年 11月在荷兰上市。本品能强 力抑制 HMG—CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择 性。降低低密度脂蛋白胆固醇(LDC—C)的作用在已 上市的他汀类药物中最优[1叫]。1可由异丁酰乙酸 甲酯(2)和对氟苯甲醛(3)为原料经以下不同路线反 应得到(图 1)。 A法：2、3和脲在 CuCI／H2SO4存在下，于甲 醇中回流闭环得到4，4转化为5后在弱碱性条件下 与对甲苯磺酰氯进行氯代反应，得到的6与Ⅳ-甲基 甲磺酰胺反应得到 7[5]。7用二异丁基氢化铝 (DIBALH)还原酯基得到相应的醇8，8经过钌酸四 丙基铵(TPAP)选择性氧化得醛9，9与 10【6]发生 WiRig反应得到 11，11用HF脱保护后在四氢呋喃 一 甲醇混合液中用硼氢化钠／二乙基甲氧基硼烷立体选 择性还原生成(3R，5S，6E)一二羟基庚酸甲酯(12) ， 在氢氧化钠溶液中形成钠盐13后用氯化钙结晶得到 1[8～1 3l。 B法：用 2和3进行 Knoevenagel反应生成不饱 和酮酸酯 14，14与 一甲基异硫脲硫酸盐在六甲基 磷酰胺 (HMPA)或DMSO中闭环，再用DDQ脱氢 收稿 日期：2005．03—27 作者简介：刘国庆(1967)，男，工程师，从事药物及中间体的 合成。 Te1：0576—85 17006 E—mail：mychem@163．tom 得到15。用间氯过苯甲酸( —CPBA)或高锰酸钾氧 化得到磺酰嘧啶16，16在甲醇中与甲胺反应后用甲 磺酰氯处理得到 7}l 15]，再按 A法得到1。 C法：2、3和硫脲在氯化镧作用下，在乙醇中 回流闭环生成 17，17在 K0H存在下与碘甲烷反应 生成的互变异构体 18、19混合物用DDQ脱氢生成 15 El 3l。15依次经m—CPBA氧化⋯·l 5l、磺酰胺化⋯-l5]、 DIBALH还原酯基}7 得到8。8经PBr3溴代得到20， 20与乙基二苯基膦反应生成21。21和22进行Wiaig 反应得到23，23用硫酸脱保护基得到的12t1 3]用氢 氧化钠水解得 13，13再按 A法得到 1⋯]。 (本文资料查至CA 2004年第 140卷) 参考文献： [1] 侯立飞．降血脂药罗舒伐他汀 [J]．药学进展，2004，28(1)： 48—49． [2] 封宇飞，雷 静，吕俊玲，等．新型降酯药一罗伐他汀[J]．中 国临床药理学杂志，2004，2O(3)：234—236． 13 J Quirk J．Thornton M，Kirkpatrick P．Rosuvastatin calcium [J]．Nat Rev Drug Discov．2003．2(10)：769—770． [4] Carswell CI，Plosker GL，Jarvis B．Josuvast~in[J]．Drugs， 2002．62(14)：2075—2085． [5] Matsushita A，Oda M，Kawachi Y'el a1．Preparation of aminopyrimidine compounds[P]．WO：2003006439．2003— 0l一23．(CA 2003，138：l22651) [6] Hirai K，Ishiba T，Koike H，el a1．Pyrimidine derivatives[P]． US：5260440，1993—1l一09．(CA l993，118：254949) l7] 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系统，大大提高了查全率和查准率，即可全文检索，又可从文献类型、主题词、关键词等 l2个入 口检索、查询。读者可分 别从网络、光盘和文本3种途径查到所需文献。 《中国药学文摘》为月刊，l 6开本 ，260页左右 ，约 65万字，全年 476元。 读者可直接与本刊编辑部联系：汇入行开户名称：国家食品药品监督管理局信息中心；开户行：建设银行北京展览 路支行 账号：65l00030426l00025l7： 通讯地址：北京西城区北礼士路 甲38号 (邮编：l008l0)；电话：0l0—622l47l5， 622l4665，683l3344x3803；传真：0l0—622l4866；联系人：刘 晴，魏金明 2006年 《中国药科大学学报》征订启事 《中国药科大学学报》是 由国家教育部主管、中国药科大学主办的药学类综合刊物，l956年创刊，双月刊，96页。 国际 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 开本，国内外公开发行。主要刊登合成药物化学、天然药物化学、生药学、中药学、药剂学、药物分析、药物生物技 术、药理学、药代动力学等学科的原始研究论著。本刊自 l992年起被国内权威期刊 《中文核心期刊要 目总览》、中国科技 论文统计源、中国科学引文数据库等列为药学类核心期刊；具有印刷版、光盘版 、网络版。进入 “cA千种表”、“国 际药学文摘”等国内外主要权威检索数据库。在 “CA千种表 ”中，排名居中国药学期刊第 5位 。屡获国家教育部、新闻 出版署、科技部等各种奖项。据 2001年中国科技信息所最新统计，在 2832种中国科技期刊中，本刊影响因子为 0．565，被 引频次为564，名列中国高等学校学报第 l位 、中国药学期刊第 6位，具有较大的学术影响力，在药学期刊界享有较高声 誉。本刊突出创新成果、前导预测、科研跟踪、权威评述，具有 “药学前沿”、“获奖成果”等品牌栏目，因此具有前瞻性、权 威性、创新性、实用性、发行数量大、出版周期短的特点。本刊坚持以高学术品味示人，为医药科技人员报道新成果，提 供新思路，应用新方法，开拓新视野架起了科技交流的桥梁。 国内刊号：CN 32一ll57／R；ISSN：l000—5048：国内邮发代号：28一ll5：国际邮发代号：BM 60l6；定价：l5元； 地址：南京童家巷 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