血吸虫病治疗药物研究进展

[文章编号 ]　100526661 (2009) 0420334204 ·综述 · 血吸虫病治疗药物研究进展 李朝晖 1 (综述 ) ,董兴齐 23 (审校 ) [摘要 ]　本文主要综述了国内外血吸虫病治疗药物的发展史 ,以及吡喹酮、青蒿琥酯、蒿甲醚和一些中草药在治疗和控 制血吸虫病中的作用。 [关键词 ]　血吸虫病 ; 吡喹酮 ; 青蒿琥酯 ; 蒿甲醚 ; 中草药 ; 治疗效果 [中图分类号 ]　R532. 21　　[文献标识码 ]　A Progress of research on an tisch istosoma l drugs L i Zhao2hui1 , D ong X ing2qi23 1 School of Public Hea lth, D ali U niversity, D ali 671000, China; 2 Yunnan Institu te of Endem ic D iseases Control and Preven tion, China3 Corresponding author [ Abstract] 　This article mainly reviews the development of the antischistosomal drugs at home and abroad, and the role of some antischistosomal drugs like p raziquantel, artesunate, artemether and some Chinese herbal medicine in the treatment and control of schistosom iasis. [ Key words] 　Schistosom iasis; Praziquantel; A rtesunate; A rtemether; Chinese herbal medicine; Therapeutic effect 　　血吸虫病是一种严重危害人类健康、影响社会经济发展的 人畜共患寄生虫病。全球有 76个国家和地区流行血吸虫病 , 流行区人口约 7. 79亿 ,感染者约 2. 07亿 [ 1 ]。我国主要流行日 本血吸虫病 ,据 2008年统计 ,全国现有血吸虫病人 51. 6万人 , 受感染威胁人口在 2亿以上 [ 2 ]。经过多年的积极防治 ,我国的 血吸虫病防治工作取得了举世瞩目的成就 [ 324 ] ,但目前形势依 然十分严峻 [ 2 ]。近一个世纪以来 ,血吸虫病治疗和预防药物对 血吸虫病控制产生了深远的影响。现就血吸虫病治疗药物作 一综述。 1　血吸虫病治疗药物发展历程 自 1918年酒石酸锑钾用于治疗埃及血吸虫病、开创血吸 虫病化疗史以来 ,经过 50多年的积极努力 ,先后研发了硫杂蒽 酮类化合物、奥沙尼喹、硝基呋喃类化合物、六氯对二甲苯、敌 百虫、尼立达唑、硝硫氰胺和吡噻硫酮等药物。1970年代中期 , 对人体 5种血吸虫均有效的吡喹酮问世 ,使血吸虫病化疗达到 了一个新阶段 [ 5 ]。但近年来 ,继实验室成功诱导曼氏血吸虫产 生吡喹酮抗药性后 [ 6 ] ,在非洲和南美洲一些曼氏血吸虫病流行 区陆续出现了对吡喹酮不敏感的地理株、吡喹酮疗效差或治疗 无效的异常现象 [ 7210 ]。为寻找替代药物 ,国内外药物研究者先 后进行大量探索 ,如我国合成的青蒿素衍生物 ———蒿甲醚和青 蒿琥酯 , 1980年代瑞士报道的 Ro1525458和环孢菌素 A等 [ 11 ]。 1970年代 ,巴西学者首先证实氨辛烷硫代硫酸类化合物具有抗 曼氏血吸虫作用 [ 12 ] ,后又相继合成筛选出几种疗效更好的氨辛 烷硫代硫酸类衍生物 , 并对其中一个化合物 22[ (methylp ropyl) [作者单位 ]　1大理学院公共卫生学院 (大理 671000) ; 2 云南省地方 病防治所 [作者简介 ]　李朝晖 ,男 ,硕士研究生。研究方向 :疾病预防与控制3 通讯作者　E2mail: dongxq99@ vip. sina. com am ino ] 212octanethiosulfuric acid的抗曼氏血吸虫作用进行了系 统研究 ,发现该药的治疗作用优于预防作用 ,对奥沙尼喹敏感 株和抗性株均有明显疗效 ,且对雌虫的杀灭作用更为明显 [ 13 ]。 1980年代 ,有学者曾用甲苯达唑治愈 2例埃及血吸虫病患者 , 但进一步研究表明苯并达唑类药物中仅噻苯达唑显示有一定 的预防作用 ,阿苯达唑亦无抗日本血吸虫作用 [ 14215 ]。近年来 , 对青蒿素及其衍生物 ,吡喹酮药物改进、改性、联合以及利用基 因技术筛选药物等多方面进行了探索性研究 ,如合成了新的青 蒿素类衍生物 1, 2, 42trioxolanes[ 16 ]。2008年 Sayed等 [ 17 ]对一个 大型血吸虫病药物库进行筛选 ,发现一种名为 oxadiazole的化 合物能抑制寄生虫体内对其生存和去氧化活性至关重要的硫 氧还蛋白谷胱甘肽还原酶 ( TGR)的活性 ,在血吸虫发育的所有 阶段都有杀虫作用 ,且对感染人类的 3种主要血吸虫均有效。 oxadiazole能有效降低小鼠体内血吸虫数量 ,并可缓解感染后的 症状 ,有望成为兼具治疗和预防血吸虫病双重作用的新药。至 今 ,防治血吸虫病基本药物包括治疗性药物吡喹酮和奥沙尼 喹 ,预防性药物蒿甲醚和青蒿琥酯。 2　呲喹酮 吡喹酮是 1970年代研制的一种广谱抗血吸虫、蠕虫药 ,具 有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。我国 于 1977年试制成功 , 1978年开始用于临床 [ 18 ]。国内外关于吡 喹酮作用机制的研究较多 ,但杀虫机制尚未完全阐明。有学者 认为 ,吡喹酮通过与血吸虫外皮膜磷脂相互作用 ,改变膜的通 透性 ,提高 Ca2 +的渗透力 ,引起虫体肌肉收缩和外皮损伤 ,经多 次接触药物后虫体死亡 [ 19 ]。也有学者认为是吡喹酮与血吸虫 的特异性蛋白作用 ,而不是与磷脂作用 ,这样就可解释不同发 育期的血吸虫对吡喹酮敏感性的不同 [ 20 ]。 2. 1　服药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 及效果评价 　由于吡喹酮为脂溶性结构 ,一般 只能制成粉剂、片剂剂型口服 ,目前大多采用片剂 ,每片药含吡 ·433· 中国血吸虫病防治杂志 　2009年第 21卷第 4期 　Chin J Schisto Control 2009, Vol. 21, No. 4 喹酮 200 mg。迄今为止 ,国内外尚无一种达到注射剂剂型质量 标准的吡喹酮注射剂。治疗埃及血吸虫病和曼氏血吸虫病多 采用 40 mg/kg单剂口服 ,该疗法反应轻、疗效好。但近年来有 不少地区采用总剂量 60 mg/kg 1日疗法 2次分服 (间隔 6 h)治 疗曼氏血吸虫病。治疗间插血吸虫病 , 吡喹酮总剂量 60 mg/kg,日 2次分服疗法效果较好 [ 21 ]。对于湄公血吸虫病 ,多数 报道认为 , 60 mg/kg总量 2次分服 1日疗法疗效良好 ;但亦有 报道认为 ,为了彻底治愈感染者 ,用该剂量间歇重复治疗一次 仍有必要 [ 22 ]。对接触日本血吸虫疫水后 25～35 d的所有人 员 ,我国一般按 40 mg/ ( kg·d)服药 ,成人 60 kg和 60 kg以上 服 12片 (200 mg/片 ) , 分 2～3次半空腹服药 , 每次间隔 4～ 6 h。反复接触疫水人员应于上一次服药后的第 25～35天再服 吡喹酮 12片。对于确诊的日本血吸虫病患者 ,大多认为应按 总量 60 mg/kg 1日或 2日分服。 2. 2　不良反应 　吡喹酮不良反应主要有 3类 :胃肠道反应 (腹 痛、恶心等 )、中枢神经反应 (头昏、头痛、嗜睡等 ) 和过敏性反 应 (皮疹、发热等 ) ,但不严重。通过对全球不同地区 1亿以上 血吸虫感染者或血吸虫病重流行区进行全民化疗服用吡喹酮 的观察发现 ,药物反应短暂、轻微 ,未见不良后果。尚未见吡喹 酮治疗血吸虫病后引起死亡的病例报道。国内有吡喹酮因本 身强烈的杀虫作用而引起所谓“杀虫反应 ”的报道 [ 23 ] ,故对于 伴有严重心、肝、肾疾病的患者一般不宜施治 ;各种类型精神病 及癫痫患者 ,用吡喹酮治疗应慎重 ,服药期间禁止饮烈性酒 [ 24 ]。 一般反应在服药后 4 h内出现 , 24 h内消失 ,症状短暂、轻微 ,不 需特殊处理。曼氏血吸虫病用吡喹酮治疗后 ,有少数病例出现 便血伴腹绞痛的报道 [ 25226 ] ,与吡喹酮治疗日本血吸虫病后出现 的便血症状相似 [ 27229 ] ,多见于重感染病例。有报道称急性血吸 虫病用吡喹酮治疗后有多例出现高热 ,一般 1～2 d, 1例患儿持 续高热 6 d,并伴明显的胃肠道反应 ,病情有所恶化 ,但最终均 恢复 [ 30 ]。 3　青蒿素及其衍生物 青蒿素属中草药 ,系白菊科植物黄花蒿提取物 ,其衍生物 有蒿甲醚、蒿乙醚、双氢蒿甲醚、青蒿琥酯及还原青蒿素等。 1971年我国药学工作者从植物黄花蒿 A tem isia annua L叶中提 取分离得到一个具有过氧桥的倍半萜内酯 ,经化学改造可生成 多种衍生物。青蒿素类药物具有高效低毒的抗疟活性而首先 应用于临床。陈德基等 [ 31 ]最早研究了青蒿素的抗血吸虫作用 , 随后乐文菊等 [ 32 ]又报道了青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可 用于治疗血吸虫病。现蒿甲醚和青蒿琥酯已经被列为常规防 治血吸虫病药物。青蒿素及其衍生物有明显的杀虫作用 ,对 3 种主要血吸虫的不同发育期均有效 ,其中对第 7天的血吸虫童 虫效果最好 ,第 35天的成虫次之。青蒿素类药物确切的杀虫 机制仍未阐明 ,一般认为 ,这些药物能使肝期童虫和成虫体内 糖原含量急剧减少 ,碱性磷酸酯酶活性减弱 ,对肝期血吸虫童 虫及成虫有明显的杀伤力。有研究表明 ,青蒿琥酯对血吸虫童 虫苹果酸脱氢酶 (MDH)、62磷酸甘露糖酶 (MP I)和酸性磷酸酶 (ACPH) 3种同工酶活性有明显抑制作用 ,导致虫体能量代谢 障碍和消化作用受影响。扫描电镜和透视电镜显示 ,童虫表皮 水肿、糜烂 ,皮下肌层肿胀、坏死 , 口腹吸盘破损 ,肠腔上皮破 坏 ,微绒毛脱落 ,从而使虫体的渗透平衡失调 ,严重影响营养物 质的吸收和新陈代谢的正常进行。以上同工酶活性的抑制和 超微结构的改变互为因果 ,形成恶性循环 ,最终使虫体死亡 [ 33 ]。 有研究显示 ,青蒿素类药物与虫体摄取吸收的铁红蛋白结合 , 通过产生铁依赖的自由基而杀伤寄生虫 ,铁离子是药物发挥作 用的一个重要因素 [ 33 ]。青蒿琥酯主要是预防作用 ,李思温 等 [ 34 ]首次发现青蒿琥酯能杀灭日本血吸虫童虫 ,具有预防作 用。后又研究认为 ,青蒿琥酯预防日本血吸虫病服药的最佳时 间为感染后 7～8 d,预防效果以 7 d间隔服药最佳 ;还发现末次 给药的次日 ,再加服 1次 ,能明显增效。青蒿琥酯对曼氏和日 本血吸虫童虫均有杀灭作用。有报道青蒿琥酯对日本血吸虫 感染小鼠、兔和犬的减虫率达 90. 10% ～99. 15%。现场应用青 蒿琥酯 , 在中、轻度流行区保护率为 83. 19% ～100% ,重度流行 区保护率为 68. 12% [ 35 ]。至今在我国已有 20万人服用青蒿琥 酯预防日本血吸虫病 , 保护率达 95. 00%。蒿甲醚有减轻宿主 肝脏病理损害的作用 ,感染家兔或犬经蒿甲醚早期治疗后 ,肝 切片中的总虫卵肉芽肿数明显减少 , 肝叶结构和肝索排列正 常 ,提示蒿甲醚早期治疗对宿主肝脏具有保护作用 [ 36 ]。通过多 年大量青蒿琥酯预防日本血吸虫病的系列研究 ,青蒿琥酯的规 范使用 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 为 :接触疫水后 7～10 d开始服药 ,成人每次 3片 (每片含青蒿琥酯 100 mg) ,儿童剂量按 6 mg/kg计算 ;体重 > 50 kg者 ,按 50 kg计算 ,以后每周 1次 ,停止接触疫水后第 7天 再加服 1次 [ 37 ]。如与吡喹酮联合使用 ,必须在服用吡喹酮后 5 ～7 d再服本药。严重的不良反应主要是抑制造血系统 ,损伤 胃、肠、肝等内脏器官和神经毒性 [ 38239 ] ,一般不良反应轻微 ,有 发热、头痛、恶心、呕吐、食欲减退、腹胀、腹痛、皮疹及瘙痒等 , 发生率 < 1% ,肝、肾功能及心电图检查异常改变少见。青蒿素 及其衍生物虽然有一定的不良反应 ,但都是可逆的。 4　其他中草药 中医药在防治血吸虫病工作中起到了一定的辅助作用 ,在 防护方面已经发现经济高效和保护人畜的中草药。杨继鑫 [ 40 ] 研究发现 ,紫草、金银花、秦韭、汉防己、羌活、板蓝根、防风、五 加皮、秦皮、菊花、正柴胡饮 (柴胡、陈皮和防风各 10 g,甘草和 生姜各 5 g) 对尾蚴钻穿皮肤均有显著抑制作用。刘新奇 [ 41 ]以 温阳活血汤为主 , 配合西药治疗晚期血吸虫病肝硬化腹水 42 例 ,并与单纯西药治疗的 40例进行对照观察 ,结果治疗组和对 照组总有效率分别为 92. 86%和 67. 50% ,两组疗效差异有统计 学意义 ( P < 0. 05)。国内研究者发现补气、活血类复方中药具 有较好的抗血吸虫病肝纤维化作用。李允鹤 [ 42 ]用鲨鱼软骨粉 合剂治疗血吸虫病患者 30例 , 1. 5个月和 3个月后肝脏实质回 声减弱 ,超声影像显示肝实质有明显改善 ,分别为 23. 3%和 50. 0% ;治疗后 3个月 ,其肝实质病变改善 ,与治疗前比较 ,差 异有统计学意义 ( P < 0. 01)。鲁慧慧 [ 43 ]采用软肝散结汤治疗 血吸虫病肝纤维化患者 50例 ,发现中药软肝散结汤有较好的 阻止及逆转肝纤维化和提高血浆白蛋白水平的作用。单味药 水蛭、桃仁、黄芪及当归合剂有抗肝组织纤维化作用。中草药 治疗血吸虫病在我国有沉痛的教训 , 1970年代前应用多种中草 药治疗血吸虫病 ,当时报道有效 ,后又被否定 ,如应用“枫杨叶 ” 治疗血吸虫病高达数十万人次。因此 ,除了大量的基础研究 外 ,临床试验也应遵循随机、对照、盲法的原则。 5　小结 综上所述 ,抗血吸虫药物在降低人群感染、减少发病和传 播中发挥了重要的流行病学作用 ,但要达到传播控制乃至阻断 传播的目的 ,非药物因素如健康教育、环境改造、灭螺、安全供 水、个人防护等综合 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 和疫苗仍是必不可少的措施。随着分 ·533·李朝晖等 :血吸虫病治疗药物研究进展 子生物学、基因技术和其他新技术的不断引入 ,以及对血吸虫 生理代谢基因及与宿主病理生理关系的进一步阐明 ,血吸虫基 因组序列测定亦将逐渐完成 ,一些抗血吸虫药物的作用靶位和 疫苗抗原被发现 ,将为抗血吸虫药物、疫苗研发和血吸虫病防 治工作提供新思路和理论指导。 [参考文献 ] [ 1 ] Steinmann P, Keiser J, Bos R, et al. 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[ 40 ]杨继鑫. 十一种中草药对血吸虫尾蚴经皮肤感染 (下转第 339页 ) ·633· 中国血吸虫病防治杂志 　2009年第 21卷第 4期 　Chin J Schisto Control 2009, Vol. 21, No. 4 持 ,实施学生血吸虫病健康促进 ,在原实验组改用“信息传播 + 行为参与 +行为激励 ”健康促进模式干预 ,将接触疫水行为干 预覆盖至全年血吸虫易感季节。干预后连续 8年 (2000～2007 年 )实验组学生无疫水接触者和血吸虫感染者 [ 32 ] ,在重疫区成 功创建“无血吸虫感染者学校 ”。此举突破了前期健康教育干 预模式多年未使重疫区学生无血吸虫感染的“瓶颈 ”,表明血吸 虫病健康促进较健康教育干预力度更大 ,效果更显著。 在喀麦隆北部 , Cline等 [ 33 ]依托疫区基层社区初级卫生保 健机构 ,实施健康教育结合廉价检查与治疗的血吸虫病健康促 进项目。干预后 ,疫区居民参与血吸虫病检查和化疗依从性显 著提高。 [参考文献 ] [ 1 ]中华人民共和国卫生部疾病控制司. 血吸虫病防治手册 [M ]. 3版. 上海 :上海科学技术出版社 , 2000: 1712173. [ 2 ]胡广汉. 血吸虫病健康教育 [M ]. 北京 :人民军医出版社 , 1997: 327. [ 3 ]吕姿之. 健康教育与健康促进 [M ]. 北京 :北京医科大学出版社 , 1998: 17228. [ 4 ]中共中央血吸虫病防治领导小组办公室. 防治血吸虫病三十年 [M ]. 上海 :上海科学技术出版社 , 1986: 52261. [ 5 ]季虹 ,何家昶 ,庄小弟 ,等. 2003～2005年安徽省血防健康教育实施 及效果评价 [ J ]. 寄生虫病与感染性疾病 , 2006, 4 (3) : 1192121. [ 6 ]王雷平 ,李波 ,沈怡平 ,等. 血吸虫病流行区学校健康教育研究 [ J ]. 中国健康教育 , 1997, 13 (增刊 ) : 14218. [ 7 ]胡广汉 ,Murakam i H,张绍基 ,等. 湖区小学生血吸虫病健康教育效 果评价 [ J ]. 中国人兽共患病杂志 , 1996, 12 (5) : 1362140. 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