甲状腺功能减退症的治疗及进展

-一。 盒堡旦药 ClinicaIMedicationJoumaI 文章编号：1672—3384(2009) 【作 者】 【中图分类号】 一0l—0010—05 甲状腺功能减退症的治疗及进展① 赵向府庄晓明② 首都医科大学附属复兴医院内分泌科 (北京 100038) R581．2 【文献标识码l B 近年来甲状腺疾病的发生率呈上升趋势，而甲 状腺功能减退症(甲减)是大多数甲状腺疾病的最 终转归。甲减是由于甲状腺激素合成及分泌减少或 组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。临床甲 减患病率为l％左右，随年龄的增长而增加，以女 性居多，晚期常 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为黏液性水肿。于胚胎期起病 者称克汀病或呆小病。甲减累积全身各脏器代谢， 甲状腺激素的替代治疗不仅是适合各种原因所致甲 减的主要治疗方法，还适用于一些甲状腺肿瘤、甲 状腺结节及甲状腺癌的抑制性治疗。 萱甲状腺激素的合成及代谢 辈 甲状腺是人体最大的内分泌腺，其分泌的甲 状腺激素在人体生长发育及物质能量代谢中发挥 重要作用。碘是合成甲状腺激素的主要原料之一， 甲状腺内约含碘8—10mg。碘离子进入腺细胞后， 与酪氨酸残基结合成一碘酪氨酸(MIT)和二碘 酪氨酸(DIT)，然后两个分子DIT缩合成甲状腺 素(T。)，或一个分子MIT和一个分子DIT缩合 成三碘甲状腺原氨酸(T，)。T，和T4的释放比例 约10～20：l。T。全部由甲状腺分泌，每日合成 90～100ug。T，仅有20％由甲状腺自身分泌，其 余约80％在外周组织中由T。脱碘转化而来，T3 生物活性远大于T。，是甲状腺激素在组织实现生 物作用的活性形式。T，和T4分泌入血后99％以 上与特定的血浆蛋白结合，而只有未结合的游离 型甲状腺激素对组织才有作用。T，的血浆半衰期 为1—2d，T．为6—7d。 200．9第7誊第T期 2 甲状腺激素的种类及生物学效应 临床使用的甲状腺激素主要有生物合成左旋甲 状腺素钠(L—T。)、左旋三碘甲状腺原氨酸(L— T，)、二者的复合制剂及以动物甲状腺做原料制成 的甲状腺片。生理情况下，甲状腺激素可以促进蛋 白合成。分泌不足时蛋白合成减少，而组织间的黏 蛋白增加，黏蛋白结合大量正离子和水分子，引起 非凹陷黏液性水肿。另外甲状腺激素可促进糖的吸 收及利用、促进脂肪酸的氧化、促进胆固醇的合成 及分解、维持交感神经及副交感神经兴奋性等。 2．1左旋甲状腺素钠 L．T。是一种合成的T4制剂，口服吸收率 50％一80％，半衰期7d，每日1次口服，达到稳 定血药浓度约需4—6周。由于L-T。的吸收受食 物的影响，故应在餐前lh或餐后2～3h服用。 该药吸收后部分在外周组织转变为L，形成较稳 定的T，、T．浓度，是目前治疗甲减的首选制剂。 2．2左旋三碘甲状腺原氨酸 L—T，口服吸收率90％，吸收迅速，6h起效，作 用强，时间短，需分次服用，可使血中T3浓度骤然 升高，对老年人及心血管病患者有较高危险性。可 诱发心绞痛及加重心力衰竭，一般不单独使用，仅 用于某些诊断性试验及黏液性水肿昏迷的抢救。 2．3合成T4、T3混合物 人工合成的T4、T3混合物克分子浓度比例 4：1，其中T。也可在体内转化为T1。 2．4甲状腺片 ① 资助项目：北京市优秀人才培养专项经费(编号20042D0900714)；西城区科技创新项目(编号2005051) ②通讯作者：庄晓明．E—mail：zhuangxiaoming@yahoo．corn．ca ．10． 万方数据 2009第7卷第1期 甲状腺片为猪和牛的甲状腺提取物，其内含 T。、T，的比值约为4：I，但其有效成分随动物种 类、其食物中含碘量等条件的影响变异较大，一 般60mg甲状腺片相当于100ugL—T。。 喜原发性甲减的替代治疗 永久性甲减需用甲状腺激素终生替代治疗。 替代治疗总原则是个体化、从小剂量开始、逐渐 增加剂量，达到有效剂量后长期维持。维持剂量 可随病情变化及季节更替有所变动。 L—T。是治疗甲减的首选药物，成年患者L—T。 替代剂量为1．6～1．8ug·kg一·d一；儿童大约 2．0ug-kg一·d～；老年人则需要较低剂量，大约 1．0ug·kg～·d～；甲状腺癌术后患者需要剂量约 为2．2ug·kg～·d～，抑制促甲状腺激素(TSH) 低危者<0．5mU·L～；高危者<0．1mU·L～，以 防止肿瘤复发¨。。 治疗从小剂量开始，逐渐加量达到治疗量。 药物加量至目标值所需时间要根据年龄、体重和 心脏状态决定。对于年龄<50岁，既往无心脏病 史患者可以尽快加量达到目标剂量；年龄>50岁 患者服用L-T。前应常规检查心脏状态，起始剂量 一般25～50ug·d～，每1—2周增加25ug，直 至达到治疗目标。老年人患者，尤其合并缺血性 心脏病者起始剂量更少，12．5—25ug·d“开始， 每2～4周增加12．5～25ug，有心绞痛及心动过 速症状要及时减量，并经常监测心电图，以免发 生心肌缺血及心律失常，因药物所致心肌缺血、 心力衰竭或致死性心律失常的危险性远远高于甲 减持续状态的危害性。 发育期青少年甲减替代治疗时应尽快达到有 效剂量，以免影响生长发育。剂量一般为每日 2—2．5ug-kg“(理想体重)，如无心肺疾病， 可开始即予此剂量给药，数日内血清T。可达正常 范围，T3达正常范围一般需2—4周，血促甲状腺 激素(TSH)浓度降低达正常范围约需6—8周， 以后根据化验结果调整用药剂量乜]。 克汀病治疗时间越早越好，T。治疗首剂量 盒堡旦垫 。～一 ClinicalMedicationJournal 25ug·d～，以后每周增加25ug·d一，3—4周 后增至100ug·d～，此后缓慢增长。如I临床效果 不确定或其骨骼生长和成熟缓慢应增加甲状腺激 素的剂量。 甲状腺片目前应用仍较普遍的，使用时同样从 小剂量开始，起始剂量10～20mg，根据需要监测 甲功进行调整，直至有效剂量，个体需要差异量较 大，40—120mg·d一不等。该药的甲状腺激素含 量不恒定，T3／T。比值较高，容易导致高T，血症。 尽管 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化L．T。治疗能缓解大多数甲减患者 的主要症状，但仍有部分患者虽然血循环中甲状 腺激素水平及TSH浓度在参考值范围内，但甲减 的临床症状仍持续存在，如疲劳、情绪低落、怕 冷、记忆力减退、睡眠差、体重增加、水肿等， 表明患者仍处于轻度或亚临床甲减状态。其原因 可能为个体之间甲状腺激素水平差异所致，TSH 参考值范围很宽，并且不均匀分布，其95％的可 信区间在0．4～2．5mU·L‘1之间，所以虽然血清 T，、T。水平在参考值范围内，但组织中甲状腺激 素的水平却不能达到正常水平，尤其是脑组织， 故有学者建议联合应用L．T。／T，治疗¨】。在L．T。 的全天替代剂量中用L-T，12．5ug替代50ug的L- T。可改善病人的神经生理状态H1，因此对一些单 用L．T。不能达到最佳状态者，可试用含L—T。100 ug·L-1一T，10ug的复合制剂。联合应用L-T。／T， 治疗者与单独应用L．T。组比较，患者的情绪、认 知功能及健康状况有明显改善¨1。 4亚临床甲减的治疗 亚临床甲减指血清TSH升高(一般4．5—20 mU·L。1)而游离L／T。正常且患者无明显甲减 症状、体征的一种状态。亚临床甲减的发病率在 >60岁女性中可达20％，>74岁男性中可达 16％。其中TSH<10mU·L“的占75％，甲状腺 自身抗体阳性的占50％一80％，大约每年3％一 18％患者会进展为临床甲减。 亚临床甲减是冠心病和动脉粥样硬化的独立 危险因素，但并不意味着所有亚临床甲减均需要 万方数据 ～ ，合理用药 ClinicaIMedicationJournaI 替代治疗。目前对亚l临床甲减是否进行甲状腺激 素的替代治疗尚有异议，一项前瞻性研究发现， 在老年人群中(85—89岁)，亚临床甲减与低死 亡率相关，并不影响他们的生活质量¨1。但一般 来说，TSH>10mU·L。1的患者，因其有较高的 甲减发生率，且治疗后临床症状、肌肉功能、精 神状态、生育能力及心功能均可改善，血脂明显 下降，给予适当替代已无异议。对于TSH水平在 5—10mU·L‘1的患者，是否治疗可参考以下情 况：年轻、甲状腺相对大且甲状腺过氧化物酶抗 体(TPOAb)(+)者、抽烟者、存在双向精神失 常者、儿童、青少年、孕妇及不孕的妇女均应治 疗。因甲减可加重精神失常，而抽烟是亚临床甲 减进展为甲减的一个危险因素。治疗后TSH合适 的目标值应低于正常上限。 摹妊娠甲减的治疗， 甲减合并妊娠发生率约0．1％，合并亚临床 甲减约2％一5％。妊娠期母体与妊娠高血压、胎 盘早剥、自发性流产、胎儿窘迫、早产及出生儿 低体重有关。在胎儿甲状腺功能完全建立之前 (即妊娠20周以前)，胎儿脑发育所需甲状腺激素 主要来源于母体，母体甲状腺激素的缺乏可导致 胎儿智力发育障碍。 5．1 甲减合并妊娠 对妊娠前已确诊甲减的患者，应充分替代治 疗使甲状腺功能正常6个月后再怀孕。由于妊娠 期间孕妇对甲状腺激素的需求总量升高、雌激素 对甲状腺结合球蛋白的刺激作用及妊娠初期高水 平人绒毛膜促性腺激素(hCG)的干扰，使妊娠 期甲状腺激素的正常值范围与非妊娠期显著不同。 目前认为TSH2．5mU-L。1是一个普遍接受的上 限⋯。一般来说，妊娠期间，孕妇对甲状腺激素 的需要量要增加30％一50％，达标时间越早越好 (最好在妊娠8周内)。在整个妊娠期间，血清TSH 水平应保持在2．5～0．3mU·L～，血清FT。保持在 非孕妇女正常范围的上1／3水平，，ITll。保持在非孕 妇女正常范围的1．5倍水平，2—4周监测1次，调 ．12． 2二ji’?；’簟7卷第1期 整L．T。剂量。TSH达标后，每6—8周监测1次， 一般需要剂量为2．0ug-kg～·d“¨1。 5．2妊娠后发现的甲减及亚临床甲减 妊娠过程中发现的甲减92％为亚临床甲减，其 发生率约为2．3％IS]。由于甲状腺激素缺乏对胎儿 神经、智力发育的危害较大，建议对高危妊娠妇女 进行筛查，主要包括：①本人有甲状腺疾病者；② 合并甲状腺疾病或其他自身免疫病家族史者；③本 人合并自身免疫病如系统性红斑狼疮(SLE)、类 风湿、1型糖尿病等，均应在妊娠前及妊娠期间监 测甲功。甲减或亚临床甲减一经诊断，即予L-T。 2．0ug-kg～·d一治疗。治疗目标及监测同上。 薯中枢性甲减的治疗 本病是由于垂体TSH或下丘脑促甲状腺激素 释放激素(TRH)合成和分泌不足导致甲状腺激素合 成减少，患病率0．005％，儿童病因多为先天性垂 体、下丘脑发育不全及颅咽管瘤；成人多见于垂体 肿瘤、卒中、席汉综合征、垂体手术或放疗后，或 下丘脑肿瘤、炎症、出血等。原发性甲减当Fr。低 于正常时，血清TSH应大于10mU·L一，若此时 TSH正常或轻度升高，应疑似中枢性甲减。本病 常有性腺、肾上腺受累，应注意询问相关症状， 检查性腺及肾上腺皮质功能，如果合并肾上腺皮 质功能减退，治疗时应先补充肾上腺皮质激素再 予甲状腺激素，至少二者同时给药，以免代谢率 增加诱发垂体危象。 中枢性甲减的治疗不能把TSH作为监测目 标，而要维持血清TT。、F．1'。在正常范围，给药方 法及原则同原发性甲减。一项研究对比了两种剂 量(1±0．05和1．6ug·kg～·d一)L-T．治疗中 枢性甲减，以使血清FT4维持在正常参考范围的 中间或上限，结果表明接受L．T．1．6ug·kg～· d‘1治疗的患者，其体重指数及低密度胆固醇水平 低于接受L—T。(1．0±0．05)ug·kg～·d一治疗 者，而且记忆力等也有明显改善【9】。因此中枢性 甲减的治疗建议维持血清Fr。在正常范围的上1／3 水平。 万方数据 2009m7掌Jl"1期 7低L综合征 低T，综合征并非甲状腺本身病变，而是由于 严重疾病、饥饿状态等使甲状腺激素(T。)在外 周组织向T，转化障碍导致循环中甲状腺激素水平 减低，也称为甲状腺功能正常的病态综合征，是 机体的一种保护性反应。主要见于营养不良、精 神性厌食、糖尿病、充血性心力衰竭、严重肝肾 疾病等。实验室检查的特征是血清1-r，减低，反 T，(rT)，增高，TT。正常或轻度增高，TSH正常。 严重病例可以出现，rI'。和Frr。减低，TSH仍正常。 患者的基础疾病治疗恢复后，甲状腺激素水平可 逐渐恢复正常，不需要给予替代治疗，因甲状腺 激素不适当提高机体代谢率，可能带来副作用。 墨黏液水肿危象的治疗 黏液水肿危象是严重甲减的危重阶段，本病 预后差，死亡率达20％。多见于老年患者，90％ 病例发生在冬季。主要表现为神志障碍、低体温、 低钠血症、呼吸衰竭、低血压及周围循环衰竭等。 根据甲减病史及体征、神志改变、低体温及甲状 腺功能减低检查，诊断并不十分困难。病史不明 者合并嗜睡、昏迷，伴有呼吸、心率缓慢尤其伴 低体温者要想到本病的可能。 治疗包括以下几个方面：①积极改善呼吸状 况，一旦发生呼吸衰竭就应气管插管或切开。②甲 状腺激素替代治疗：L．T。300～400ug立即静脉注 射，以后50～100ug·d静脉注射，直至病情好 转能口服。如果没有L．T。注射剂，可将片剂磨碎 后胃管鼻饲。由于T。需转化为T3发挥作用，而 黏液水肿危象时T3转化受抑制，有学者主张直接 用T3或T3／T4联合替代。然而，由于T3活性较 强，容易引起心律失常，诱发缺血性心脏病，故 低心血管疾病风险的年轻患者可加用T，，也可口 服干甲状腺片，每次80mg，每8h1次。③糖皮 质激素：黏液水肿危象使用甲状腺激素以后，机 体对糖皮质激素需要量增加，因此，凡诊断危象 者都应给予氢化可的松100mg，Q8h，以防发生 肾上腺皮质危象。④抗生素：黏液水肿危象没有 ．13· 盒堡旦药 。。上薹 ClinicalMedicationJourna 其他诱因时首先考虑感染，可试验使用广谱抗生 素，直至细菌培养及其他检查无感染证据时才可 停用。⑤血容量调节：由于黏液水肿危象常有水 潴留，心功能减低，补液不易过快、过多，如无 发热，每日500—1000mL即可，严重低钠血症 (血钠<120tool·L。)可将呋塞米与小剂量高渗 盐水联合应用。⑥保暖：低体温者要适当提高房 间温度及增加被褥。 参过度替代对机体的影响 有研究表明，在L—T。替代治疗的甲减患者 中，10％～33％的患者TSH水平低于正常，这在 甲状腺癌术后抑制治疗中更常见，其对机体的影 响与轻度甲状腺功能亢进(甲亢)类似。 9．1骨质疏松 甲亢是骨质疏松的危险因子，但亚临床甲亢 对骨密度的影响研究较少，有报道尽管患者血清 中甲状腺激素在正常范围内，只要TSH受抑制， 患者的骨代谢转化率就有增高¨0‘。因甲状腺激素 可直接刺激破骨细胞对骨吸收的作用加强，长期 外源性甲状腺激素替代治疗可使绝经期前妇女骨 密度减低。因此，对长期服用甲状腺激素，尤其是 超生理剂量者应密切观察药物对骨骼的不良反应。 9．2动脉纤维化 亚临床甲亢是动脉纤维化的危险因子，一项 对2007个60岁以上老年人进行的10年随访结果 表明，动脉纤维化与血清TSH相关，其中血清 TSH<0．1mU·L的患者动脉纤维化的发生率是正 常TSH组的3．1倍¨11。 9．3其他方面 由于甲状腺激素增加心率、增加心肌收缩力、 增加心肌耗氧，对老年人，尤其合并缺血性心脏 病患者更应密切观察，避免加重心肌缺血，诱发 急性心肌梗死、心力衰竭及心律失常。另外，一 项鹿特丹研究发现，亚l临床甲亢患者患老年痴呆 的危险性增加⋯。 io甲状腺激素替代治疗的理想维持剂量及监测指标： 补充甲状腺激素，重新建立下丘脑一垂体一 万方数据 立一 ：：：盒堡周药 ClinicaIMedicationJournaI 甲状腺轴的平衡一般需要4～6周，故治疗初期， 每4～6周检测甲功，调整L—T。剂量，直至达到 治疗目标。治疗达标后，需要6—12月复查一次 相关激素指标。 甲减替代治疗的目的是为了补充不足的激素， 尽可能满足正常需要。在质和量上达到正常生理 效应。其理想剂量的判断指标目前多认为：以临 床症状基本缓解，T3、T。在正常范围，TSH浓度 降至正常或接近正常低限为宜，推荐目标值为 0．5～1．5mU·L～。但对甲状腺癌术后抑制替代 治疗者，抑制肿瘤复发的TSH目标值，低危患者 为0．1—0．5mU·L～，高危患者<0．1mU·L～。 需要结合患者全身情况，在患者能耐受的前提下， 尽量使TSH达到目标值。一般来说，甲状腺片的 替代剂量90—180mg·d～，L—T。替代剂量100— 150ug·d～。由于每个人对药物的效力及不良反 应差异较大，治疗需要个体化，定期监测甲功，调 整剂量，尽可能的使治疗效果达到满意。 【参考文献】 [1]滕卫平。曾正陪等．中国甲状腺疾病诊治指南，2008，4 [2]高燕明，高妍．甲状腺功能减退症的替代治疗及进展．中级医 刊，1977，32(8)：548 [3]8aravananP，ChauWF，RobertsN，eta1．Psychologicalwell一 2009第7誊第，膏 beingofpatientsonthyroxine—acommunitybasedstudy．JEndo- crinol，2000，164：327 [4]BuneveclusR，KazanaviciusG，Zalinkevicius，eta1．Effectsof thyroixincascomparedwiththyroxineplustriiodothyroinineinpa- tientswithhypothyroidism．N．EnglJMed，1999，340：424 [5]AnneEngum，TtimeBjero，ArnsteinMykletum，eta1．Anassosi- ationbetweendepression，anxiertyandthyroidfunction—aclini— calfactororanartefact?ActaPsychiatrSeand，2002，106：27 [6]GesseklooJ，vanExelE，deCraenAJ，eta1．Thy—riodstatus， disabilityandcognitivefunction，andsurvivalinoldage．JAMA， 2004，292：2591 [7]MandelSJ，SpencerCA，HollowellJG．．Aredetectionandtreat_ mentofthyroidinsufficiencyin pregnancyfeasible?Thyroid。 2005，15：44 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