调血脂药与
抗动脉粥样硬化药
antiatherosclerosics
动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型,为一种进展缓慢的慢性动脉疾病,是心肌梗死和脑梗死的主要病因, 也是缺血性心脑血管病的病理基础。
由它引起的心脑血管病发病率与死亡率近年明显增加。 因而,抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。
本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。
第一节 调血脂药
血脂以胆固醇脂(CE)和甘油三脂(TG)为核心,外包胆固醇(Ch)和磷脂(PL)构成球形颗粒。再与载脂蛋白(apo)相结合,形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。
脂蛋白可分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。
凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高于正常为高脂蛋白血症,易致动脉粥样硬化。近年来研究证明,HDL、apo A浓度低于正常,也是动脉粥样硬化的危险因子。
因此,在药物治疗方面,凡能使LDL、VLDL、TC(总胆固醇)、TG、apo B降低,或使HDL、apo A 升高的药物都有抗动脉粥样硬化作用。
表
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-1 高脂蛋白血症的分型
分 型 脂 蛋 白 变 化 血 脂 变 化
I CM TG TC
IIa LDL TC
IIb VLDL及LDL TG TC
III IDL TG TC
IV VLDL TG
V CM及VLDL TG TC
一、HMG-CoA还原酶抑制药
(他汀类,statin)
例:洛伐他汀(lovastatin)
普伐他汀(pravastatin)
辛伐他汀(simvastatin)
氟伐他汀(fluvastatin)
。
【药理作用】
1. 抑制HMG-CoA还原酶,阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化;
2. 使三酰甘油和VLDL下降,而HDL和apo A1增高,对Lp(a)则无影响。
3. 抑制肝脏胆固醇的合成,肝脏LDL受体表达增加,加速LDL和IDL的廓清,使血胆固醇及LDL和Apo B下降;
4.抑制细胞分裂及免疫抑制作用。
【临床应用】
原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选;
对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL。
二、胆汁酸结合树脂
也称胆酸隔出剂 (bile acid sequestrants)。
例:考来烯胺(cholestyramine)
考来替泊(colestipol)
作用特点:
为阴离子交换树脂,服后吸附肠内胆酸,阻断胆酸的肝肠循环,亦加速肝中胆固醇的分解为胆酸,与肠内胆酸一起排出体外,血胆固醇因而下降。
不良反应
有便秘、反流性食管炎和恶心等,并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和β受体阻断药的吸收。
三、烟酸(nicotinic acid)
为维生素B族中的一种。
1. 大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白;
2. 抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸,从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白;
3. 增高高密度脂蛋白;
4. 扩张血管。
制剂
烟酸 0.1g,3次/d,饭后服;
阿西莫司 (acipimox) 0.25g, 3次/d;
烟酸肌醇酯(inositalhexanicotinate)
0.4-0.6g,3次/d。
四、苯氧酸类
制剂
非诺贝特(fenofibrate),3次/d,每次100mg;
苯扎贝特(bezafibrate),3次/d,每次200mg;
吉非罗齐(gemfibrozil),2次/d,每次600mg;
环丙贝特(ciprofibrate) ,1次/d,每次50~100mg;
【药理作用】
本类药物口服后,能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量,而使HDL升高。对LDL 作用与患者血浆中TG水平有关。
对单纯高甘油三脂血症患者的LDL无影响,但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可降低15%。
此外,本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度,增加纤溶酶活性等作用。
【临床应用】
用于IIb、III、IV型高血脂症。尤其对家族性III型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。
作用点:
1. 增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油,也降低游离脂肪酸和胆固醇,并使高密度脂蛋白胆固醇增高。
2. 减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度,从而有抑制血凝的作用。
不良反应
胃肠道症状、皮肤发痒、一过性转氨酶增高和肾功能改变等。
第三节 抗氧化剂
OFR(氧自由基)直接损伤血管内皮,还可氧化LDL,通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程,促进动脉粥样硬化的病变形成。
因此,抗氧化剂如维生素E等具有一定的防治意义。
近年发现普罗布考降脂作用较弱,而抗氧化作用较强,对动脉粥样硬化呈现良好的防治效应。
例:普罗布考(probucol)
药理作用:
阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段,降低血胆固醇和低密度脂蛋白,但也降低高密度脂蛋白;抑制低密度脂蛋白的氧化;
剂量:
500mg,每日2次口服;
不良反应:
胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。
临床应用:
临床用于杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症,非家族性高胆固醇血症及糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症。与考来烯胺、烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂合用作用加强。
第四节 多烯脂肪酸类
是指有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸,也称多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)。根据第一个不饱和键位置不同,可分n-6、n-3二大类。
1.ω-3多价不饱和脂肪酸(α-亚麻油酸,alpha-linolenic acid, ALA)
如:20碳5稀酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和22碳6稀酸(docosahexaenoic, DHA),含于鱼油(鱼、鲸等)和海洋生物藻及贝类等;
2.ω-6单价不饱和脂肪酸(亚油酸,linoleic acid,LA )
如:20碳3烯酸和花生四烯酸等,植物油(玉米油、亚麻籽油和月见草油)含有较多。
人摄取长链PUFAs后,易结合到血浆磷脂、血细胞、血管壁及其他组织中,改变体内脂肪酸代谢。
实验表明,口服EPA、DHA或富含EPA与DHA的鱼油,可使血浆TG、VLDL明显下降,TC和LDL也下降,HDL有所升高。
并能抑制血小板集聚,使全血粘度下降,红细胞可变性增加,出血时间略有延长。长期服用n-3PUFAs,能预防动脉粥样硬化斑块形成,使斑块消退。
n-3PUFAs 也可使白细胞表面白三烯含量减少,血小板与血管内皮反应减弱,并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生长因子的产生,可抑制移植血管增厚,有预防血管再造术后再更阻作用。
作用点:
1.降低血三酰甘油、极低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白;
2. 抑制肝脏脂质和脂蛋白的合成,促进胆固醇从粪便中排出。
3.抑制脂质在肠道的吸收和胆汁酸的再吸收;
4. 增高高密度脂蛋白的作用。
5. 抑制血小板功能、减少血栓形成。
但是有些研究表明鱼油使低密度脂蛋白易于氧化。
第四节 保护动脉内皮药
机械、化学、细菌毒素等因素都可损伤血管内皮,改变其通透性,引起白细胞和血小板粘附,并释放各种活性因子,导致内皮进一步损伤,最终促使动脉粥样硬化斑块形成。
在动脉粥样硬化的发病过程中,血管内皮损伤起着重要的作用。所以保护血管内皮免受各种因子损伤,是抗动脉粥样硬化的重要
措施
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。
如:硫酸多糖(polysaccharide sulfate)
肝素(heparin)
硫酸类肝素(heparan sulfate)
硫酸软骨素A(chondroitin sulfate A)
硫酸葡聚糖(dextran sulfate)
作用点:
1.保护血管内皮:带大量阴电荷,吸附血管内皮表面,防止血小板等有害因子的粘附;
2. 抑制血管平滑肌增生;
3. 预防血管狭窄。
到此结束
谢谢!
亚油酸
Linoleic Acid
【临床用途】
调血脂、抗动脉粥样硬化、降低胆固醇、降低甘油三酯,维持血脂代谢的平衡,并可减少胆固醇在血管壁上沉积。用于动脉粥样硬化性疾病的预防和治疗。
【用法】
口服0.2~0.4g/次,每日3次,饭后服。
【注意事项】
本品仅有轻度至中度降脂作用,不宜单独用于治疗明显的高脂血症。
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硫酸软骨素A (康得灵)
Chondroitine Sulfate A
【临床用途】
对动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛有一定疗效。较大剂量下明显改善缺血性心电图改变,血脂亦有所降低。此外也用于关节痛、神经痛、偏头痛、链霉素所致听觉障碍及肝炎的辅助治疗。
【用法】
⒈口服,每次360~600mg,每日3次。
⒉肌肉注射,每次40mg,每日2次。疗程均为3个月。
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非诺贝特(苯酰降酯丙酯,普鲁脂芬)
Fenofibrate
【临床用途】
显著降低胆固醇和甘油三酯,用于高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症,疗效确切耐受性好。
【注意事项】
⒈孕妇禁用。
⒉肝、肾功能减退者慎用。
⒊服药期间应定期检查肝功能,若发现肝功能异常、血清转氨酶明显升高,则应停药。
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阿西莫司(吡莫酸,氧甲吡嗪,乐脂平)
Acipimox
【临床用途】
本品为烟酸衍生物,能抑制脂肪组织的分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织释放,从而降低甘油三脂在肝中合成,一直LDL和VLDL合成。本品还可一直肝脏脂肪酶活性,减少HDL分解。用于Ⅱ~Ⅴ型高脂蛋白血症。
【注意事项】
⒈对本品过敏者禁用。
⒉消化道溃疡患者禁用。
⒊孕妇和哺乳期妇女慎用。
⒋肾功能不全者酌情减量。
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考来烯胺(消胆胺,消胆胺脂,降胆敏)
Colsetyramine
【临床用途】
⒈高胆固醇血症。
⒉原发性胆汁性肝硬化,及胆石症引起的瘙痒。
【用法】
⒈治动脉粥样硬化:一日3次,每次服粉剂4~5g。
⒉止痒:开始时一日量6~10g,维持量每日3g,3次分服。
【注意事项】
本品可影响脂肪和脂溶性维生素吸收,因此用药时需补充维生素A、D、K和E等。
孕妇、哺乳期妇女慎用。
【药物的相互作用】
本品可与苯巴比妥、保泰松、氯噻嗪、甲状腺素片、强心苷、抗凝药结合,影响这些药物的吸收。若需与本品合用时,应在服用本品一小时前或服本品四小时后给药。
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洛伐他汀(美维诺林,美降脂,乐瓦停,脉温宁)
Lovastatin
【临床用途】
用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa、Ⅱb),也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症,而以高胆固醇血症为主的患者。
【用法】
口服,开始剂量一日一次20mg,晚餐时服用。
必要时于4周内调整剂量,最大剂量一日80mg,一次或分两次服。
【注意事项】
⒈对罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者,本品疗效差。
⒉对本品过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。
⒊活动性肝病、血清转氨酶明显升高者禁用。
⒋用药中定期检查肝功能,如转氨酶升高在正常上限3倍时应停药。
⒌治疗期间若发现病人出现不可解释的肌痛、肌软弱或肌无力、血清肌酸激酶明显升高而疑为肌病时,应停药。
⒍暂不推荐给儿童。
⒎尽量避免与免疫抑制药、纤维酸衍生物类奖脂药或降脂剂量的烟酸肌醇合用。
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