【doc】 Castleman病的病因和发病机制研究进展

【doc】 Castleman病的病因和发病机制研究进展 Castleman病的病因和发病机制研究进展 8l22005年l2月第34卷第l2期ChinJPathol,December234: killer/T—celllymphomas:aclinicopathologicandgenotypicstudyof 42casesinSingapore.MOdPathol,2004,17:1097-l107. 14TakakuwaT,DongZ,NakatsukaS,eta1.FroquentmutationsofFas geneinnasalNK/Tcelllymphoma.Oncogene,2002,21:4702’ 4705. 15ShenLJ,LiangAC,LuLW.FrequentDeletionofFasGene SequencesEncodingDeathandTransmembraneDomainsinNasal NaturalKiller/T.CellLymphoma.AmJPatho1.2002.161:2123— 2l31. 16ShenL.ChiangAK,LiuWP,eta1.ExpressionofHIAclassI, beta(2)一microglobulin,TAP1andIL一10inEpstein-Barrvirus— associatedhasalNK/T-celllymphoma:implicationsfortumor immuneescapemechanism.IntJCancer.2001,92:692-696. 17ChangSE.LeeSY.ChoiJH,eta1.Cutaneousdisseminationof nasalNK/T.celllymphomawithbonemalTow,liverandlung involvement.ClinExpDermatol,2002,27:120-122. 18”nCW.ChenYH,ChuangYC,eta1.CD94transcriptsimplya betterprognosisinnasal-typeextranodalNK/T—celllymphoma. 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Castleman病的病因和发病机制研究进展 张仪李甘地刘卫平 Castleman病(Castlemansdisease,CD),又称巨大淋巴 结增生症或血管淋巴性滤泡组织增生,是一种以不明原因淋 巴结肿大为特征的慢性淋巴组织增生性疾病.临床上,按肿 作者单位:610041成都,四JII大学华西医院病理科(张仪 Email:mudbox@163.eom) (收稿日期:2005-08-09) (本文编辑:霍临明) 大淋巴结的分布分为局灶型(1ocalCastlemansdisease, LCD)和多中心型(multicentricCastlemansdisease,MCD). 病理学上,按组织学特征分为透明血管型(hyaline-vascular type,HV),浆细胞型(plasmacelltype,PC)和兼有二者特征 的混合型.HV型约占80%,90%,常无症状,临床多呈局 灶型;PC型约占10%,20%,部分伴有全身症状,临床多为 2005年12月第34卷第12期ChinJPathol,December20Q.j4:: 多中心型.该病病因和发病机制不清,诊治困难.近年的病 因和发病机制研究多集中于人类疱疹病毒8型(human herpesvirus8,HHV8)感染,抗原呈递细胞功能异常及细胞 因子调节异常等方面.,现综述如下. —— ,HHV8 1994年,Chang等首先从卡波西肉瘤(Kaposis sarcoma,Ks)病灶中发现HHV8,最初命名为Ks相关疱疹病 毒.与其他疱疹病毒不同,HHV8感染有人群特殊性,主要 与地域和行为危险因素有关.世界各地的HHV8感染率与 KS发病率呈平行关系,在KS极罕见的日本约为0.2%,亚 洲其他地区,北美及北欧约为1%,5%,地中海,中东及加 勒比地区约为5%,20%,亚马逊流域部分地区和非洲等KS 高发区则多超过50%;HIV阳性的男同性恋是HHV8感染 的高发人群,阳性率约25%,40%,但HIV阳性的血友病患 者和女性阳性率仅1%,4%,其他高发行为危险因素还有 老人,赤贫者,器官移植受者和性传播疾病患者. 1995年,Soulier等…首次在MCD患者的淋巴结活检标 本中检出HHV8DNA.其后研究者陆续在MCD患者的淋巴 结B细胞,部分T细胞和外周血单核细胞(peripheralblood mononuclearcells,PBMC)中检出HHV8DNA.几乎所有 HHV8感染的CD均为PC型MCD,目前两方国家HIV阳性 的MCD患者中HHV8检出率约为90%,HIV阴性的MCD患 者中则约为50%’.HHV8相关性CD患者有临床症状时 外周血通常呈高病毒负荷,症状缓解或无症状期病毒负荷较 低IS]. HHV8相关性CD有较为特征的病理改变:(1)最典 型的是滤泡退变,滤泡套区聚集较多小淋巴细胞和免疫母细 胞,导致套区与滤泡间区边界模糊,滤泡结构消失;(2)套区 成熟的浆细胞及不典型浆母/免疫母细胞增加,成熟浆细胞 多呈入轻链阴性,免疫母细胞呈入轻链阳性;(3)生发中心 及滤泡间血管增生和动脉硬化显着;(4)骨髓穿刺活检可见 间质中散在分布HHV8阳性浆母细胞(部分病例还可见于 淋巴滤泡中);(5)免疫组织化学可见HHV8感染的细胞主 要为套区免疫母细胞,小淋巴细胞及少数间质细胞,受感染 的免疫母细胞体积较大,CD20阳性,CD23,CD38及CD30均 为阴性.受累生发中心周围的滤泡外成纤维网呈低亲和力 神经生长因子受体表达上调.HHV8阴性者则多表现为套 区边界清晰,增生滤泡结构完整,成熟浆细胞散在分布于滤 泡中心,少见于套区. 二,滤泡树突状细胞(FDC)功能异常 FDC作为抗原呈递细胞密切参与B细胞在生发中心的 迁移,增生,分化和分泌.Pauwels等和Nguyen等?在 HV型CD中观察到部分FDC呈现功能和形态异常:(1)FDC 不仅局限于生发中心,且伸展入套区;(2)FDC呈不典型增 生样改变,细胞变大,核大,核形不规则,胞质边界不清;(3) FDC异常表达内皮细胞-自细胞黏附分子1(ELAM-1),该分 子通常只在内皮细胞表达;(4)HV型滤泡表现为紧密皱缩 样,或具有不连续延展,弥漫分布的FDC网,或多处FDC密 集分布.因此研究者认为FDC不典型增生可能与HV型cD 的发病密切相关,并以此推测此型患者可能有继发FDC肉 瘤的风险.随后的研究证实了这一推测.FDC肉瘤的发生 通常要经历增殖,不典型增生及肿瘤形成三个阶段,该肉瘤 可与HV型CD同时发生,也可在肿块切除多年后在同一解 剖位置发生.Chan等对1例l1年后继发FDC肉瘤的 HV型CD患者进行了淋巴结活检追踪,提示HV型CD可能 是FDC肉瘤的前期病变.他们还发现FDC肉瘤的肿瘤细胞 有p53表达,而恶变前的切片上也可见滤泡间区有小量p53 阳性细胞,因此他们推测O53在两者的转变中可能有一定作 用.Pauwels等对1例HV型患者的间质细胞进行短期培 养后发现染色体出现了平衡易位现象[t(1;16)(p11; p11)],他们认为该克隆性核型异常可能源于间质细胞,尤 其是FDC,而FDC的克隆性增生可能是HV型CD发展为 FDC肉瘤的原因.Cokelaere等证实了这一假说,他们发 现1例HV型CD患者染色体12q13—15节段出现克隆性核 型异常,导致HMGIC(highmobilitygroupproteinI—C)基因 内重排.HMGIC是高迁移率蛋白I家族的一员,在多种良 恶性问质肿瘤中表达异常,生物学行为极似癌基因,其重排 和扩增与肿瘤的发生关系密切.免疫细胞学和细胞遗传学 方法证实该患者所有的HMGIC重排均在FDC内表达,从而 从基因水平证实了HV型CD中存在FDC克隆性增生. 三,细胞因子及受体 1.白细胞介素6(IL-6):细胞因子IL-6能作用于多种靶 细胞,对细胞的生长,分化及某些基因的表达有调节和诱导 作用.IL-6可促进B细胞成熟,刺激B细胞和内皮细胞增生 并诱导浆细胞旁分泌血管内皮生长因子(VEGF),还可刺激 肝细胞合成C反应蛋白163.IL-6滴度增加可引起发热,贫 血,高球蛋白血症及急性期蛋白增加等”.有学者发现, CD患者血清,淋巴结生发中心的B细胞及部分FDC中IL-6 表达增加,使用抗IL-6抗体或抗IL-6受体抗体治疗后血清 IL-6水平迅速下降j.Newsom—Davis等发现,在使用 抗CD20单抗治疗CD时,症状的缓解伴有血清IL-6和TNF. O/.水平的明显下降.Katsume等在转基因鼠模型中发现 IL-6增高可引发一系列CD样症状,而IL-6失活则可阻止症 状发展,提示IL-6可能是引发本病的重要细胞因子. Menke等发现,HHV8基因组序列中的K,片段编码 的病毒IL-6与人IL-6有24.8%的氨基酸同源性.病毒IL-6 具有抗凋亡和刺激B细胞增长等作用,并可诱导人IL-6的 产生,导致感染细胞高表达VEGF并加速VEGF—A诱导的血 管发生.病毒IL-6在MCD的B细胞和T细胞中均有表达, 提示它可能是HHV8在CD致病中发挥作用的重要因子之 一 .对低HIV感染风险的HHV8相关性CD患者而言,病毒 IL-6阳性患者继发滤泡间浆细胞淋巴瘤的风险增加,基因型 分析表明继发的淋巴瘤细胞来源于套区病毒IL-6阳性的细 胞,因此研究者认为病毒IL-6阳性常提示MCD患者预后不 良. 2.表皮生长因子受体(EGFR) . 8l4?2005年l2月第34卷第l2期ChinJPathol,December2005,Vol34,No.12 EGFR,一泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜,在多种实体 瘤患者中过度表达,与细胞的增殖,死亡和分化有关.其分 布于细胞内的酪氨酸激酶区具有酪氨酸激酶活性,可催化自 身或外源性底物发生磷酸化.EGFR酪氨酸激酶是细胞外 生长信号传递到细胞内的枢纽,在癌症的形成和发展过程中 起重要作用.Sun等发现cD的FDC和FDC肉瘤细胞均 出现EGFR表达上调,H.与FDC不典型增生,滤泡退变和间 质增生的出现相关.他们认为该现象提示HV型CD中可能 存在一个刺激FDC持续生长的信号通路,使突变不断积累 并最终导致肉瘤形成,而PC型CD中B细胞的持续性生长 可能以不同的方式与EGFR信号通路相作用. 3.其他可能参与作用的细胞因子:VEGF在CD患者的 血清,淋巴结生发中心细胞及淋巴结培养上清液中表达增 加,在滤泡间区的浆细胞呈强阳性,且IL-6能刺激浆细胞旁 分泌VEGF,提示VEGF可能通过刺激滤泡间区和生发中心 的血管增殖参与cD发病16,23].Oksenhendler等发现在 HHV8感染的CD中,临床症状与PBMC中的病毒负荷及血 清IL-6,IL一10的水平密切相关,提示IL一1O可能也与CD发 病有关. 4.多细胞因子增多:部分CD病例可伴发或继发浆细胞 瘤及POEMS综合征.目前认为POEMS综合征的发病与B 细胞功能失调导致IL-6,肿瘤坏死因子(TNF)一ot等细胞因子 分泌过多相关.Palestro等认为,CD病程中一系列B 细胞生长因子如IL-6的异常增高可能导致淋巴增生和浆细 胞异常分化从而促使浆细胞瘤的产生.此外,HHV8相关性 CD中,HHV8可促进IL-6和血管因子的生成,也可能是细胞 分化障碍和恶性淋巴瘤发生的原因. 四,病因研究中的争议 Kim等发现IL-6在MCD患者滤泡间细胞中表达,而 未发现在浆细胞,FDC或生发中心的细胞中表达,因此他们 认为IL-6是导致MCD系统症状的重要因素,但可能并非影 响CD病理特征或疾病发展的根本原闪.与西方国家报道 的MCD中HHV8的高阳性率不同,亚洲地区的报道不一. 对日本HIV阴性MCD患者的部分研究表明,HHV8与MCD 之间存在相关性:OLcary等在6例中检出5例HHV8阳 性;Tohda等在7例中检出3例阳性;Yamasaki等用 PCR在16例中检出13例阳性,对其中7例进一步研究发 现,6例PBMC中检出HHV8.然而,Kim等和Suda等? 报道的MCD中HHV8阳性率相对较低,前者在12例中检出 4例,后者在82例中仪检出3例且均为HIV阳性患者,考虑 到亚洲地区HIV及KS发病率低,且HHV8相关性MCD多 发生于免疫功能低下或HIV阳性者,他们提出HHV8可能 仅是偶然在免疫低下的MCD患者中发生,而并非其致病因 素. MCD抗病毒治疗的效果也有争议.有研究显示,使用 西多福韦,伐昔洛韦等疗效不佳,但对AIDS病相关性MCD, 高效抗逆转录病毒治疗(highlyactiveantiretroviraltherapy, HAART)却可能有效..研究者发现仅少数HHV8感染 的细胞(通过检测HHV8的潜伏核相关抗原证实)同时表达 病毒IL-6(且仅在滤泡生发中心周围的少数细胞表达),数 量远少于表达潜伏核相关抗原的细胞,因此他们认为病毒 IL-6可能并非主要致病因子.此外,也有在LCD中发现 HHV8感染的报道”.因此,HHV8感染究竟是致病的主 要因素还是偶发因素,又或是CD中另一特殊类型的致病因 素,还有待进一步研究证实. 综合国内外的相关文献来看,CD的两种临床亚型具有 显着不同的生物学行为,LCD呈良性病程,而MCD多具侵袭 性且更易恶变,但两者的病理类型有所交叉,病理特征极为 相似,提示两种临床亚型密不可分.然迄今为止,cD 的发病机制和各亚型的病因学联系尚无定论. 参考文献 1SoulierJ.GmlletL.OksenhendlerE.eta1.Kaposi’ssarcoma. associatedherpesvirus—likeDNAsequencesinmulticerItric Castlemansdisease.Blood.1995.86:1276—1280. 2PauwelsP,DalCinP.VlasveldLT.eta1.Achromosomal abnormalityinhya-linevascularCastlemansdisease:evidelicefor clonalproliferationofdyspla—sticstmmalcells.AmJSurgPathol, 2O0o.24:882-888. 3Newsom—DavisT,BowerM.WildfireA.eta1.ResolutionofAIDS. relatedCastlemansdiseasewithanti—CD20monoclonalantibodiesis associatedwithdecliningIL-6andTNF.alphalevels.Leuk Lymphoma.2004,45:1939—1941. 4ChangY.CesarmanE.PessinMS.eta1.Identificationof herpesvims-likeDNAsequencesinAIDS—associatedKaposis sarcoma.Science.1994,266:l865一l869. 5MoorePS,ChangY.Kaposissarcoma—associatedherpesvims.In: KnipeDM,HowleyPM.eds.FieldsVirology.4thed. 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