肺癌早期诊断的研究概况

第 7卷第 1期 V o.l 7, No. 1 滨州职业学院学报 Journal of B inzhouV ocational Co llege 2010年 2月 Feb. , 2010 � � � � � � �� � * 收稿日期: 2009- 09- 04 作者简介:金仲品 ( 1931� ) ,男,浙江金华人,滨州职业学院医疗 (护理 )系副教授;主要从事内科临床和教学研究工作。 肺癌早期诊断的研究概况* 金仲品 (滨州职业学院,山东 滨州 � 256603) 摘 � 要: 肺癌死亡率居高不下的主要原因是肺癌确诊时大多已属晚期,已失去最佳手 术时机, 临床上只能用放疗、化疗等姑息疗法。研发早期诊断肺癌的方法备受国内外 学者的关注并已取得不少成果,有望逐渐应用于临床诊断。 关键词: 肺癌;早期诊断;研究概况 中图分类号: R 734. 2 文献标识码: A 文章编号: 1178( 2010) 01�0036�05 � � 据世界卫生组织统计, 至今肺癌的发病率和 死亡率均列单一癌肿的前几位, 是严重威胁人类 健康的疾病之一。 Jemal等 [ 1]报道, 2008年美国新 发生肺癌病例 1 437 180人,死亡 565 650人,病死 率为 39. 4%。20年 ( 1975� 2004年 )来 5年生存 率仅提高了 3. 0% ( 12. 7%提高到 15. 7% ), 经统 计学处理无明显差异 ( P> 0. 05)。 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 其原因很 多, 而主要原因是由于大多数肺癌到晚期才被确 诊, 只能进行姑息疗法, 导致患者的生存期很短。 Guessous等 [ 2]报道, 欧洲肺癌患者平均 5年生存 率为 8% ~ 12%,而早期肺癌 ( A期 )的 5年生存 率超过 70%。若能在原位癌微侵害的早期即获得 诊断,治愈率可能达 100%。因此,研发早期诊断 肺癌的方法,提高肺癌患者的生存率, 引起国内外 学者的广泛关注。现就肺癌早期诊断的研究概况 简介如下。 1� 胸部影像学 胸部影像学包括:低剂量螺旋 CT( LD�CT)、螺 旋 CT ( SCT )、高分辨率 CT (HRCT)、薄层低放射 LD�CT( TS�LDSCT )和正电子发射断层显像�X线 计算机断层成像 ( PET�CT)等, LD�CT更适合用于 高危人群的普查。经大部分临床试验结果肯定了 其在发现早期肺癌的作用。 2008年 H enschke 等 [ 3]总结了 7项临床试验结果是 LD�CT对 I期肺 癌的发现率为 71% ~ 100%; 2项临床试验结果 LD - CT筛选的肺癌 5年总体生存率 > 71%, I期肺 癌诊断后 5年生存率为 92%。另外, Bach等 [ 4 ]小 规模临床研究结果认为,虽然也能显示 CT提高肺 癌早期的检出率, 但对降低病死率作用不明显。 这可能是有些肺癌生长迅速, 即使在早期肺癌细 胞也已发生转移相关。Veronesi等 [ 5]建议对于 ! 5 mm的结节, LD�CT隔 1年复查一次,对于 5. 1~ 8 mm的结节患者, LD�CT隔 3个月复查, 而当结节 > 8 mm时建议采用 PET - CT 检查。McM ahon 等 [ 6]经过 15年 CT筛查研究显示降低肺癌死亡率 的作用是明显的。 Schulthess[ 7]研究认为, PET�CT 的敏感性和特异性都明显超过常规 CT, 均可达 85%左右, 并且在肺癌分期及是否有远处转移的 鉴别中也很有价值,但由于其价格昂贵, 同时存在 10%左右的假阳性率,使其推广受到限制。 2� 支气管内超镜针吸活检 ( EBUS) 肺癌细胞淋巴结转移的病例, 用胸部影像检 查能确定诊断的 ( CT和 MR I)仅有一半, 用常规纵 隔检查仅有 40%。因此,许多学者提出用纤支镜 第 1期 金仲品 � 肺癌早期诊断的研究概况 针吸活检 ( TBNA )来提高分期正确性。由于外部 超声不能检查肺门处和气管旁, 即使经食管超声 也不能检查气管前、肺门右侧及前侧的结构, 只能 用支气管内超镜针吸活检 ( EBUS)才能达到目的。 当前有两种 EBUS检查方法,一是在气管镜顶 端放置线性传感器, 可提供长轴平行的 50∀图像; 二是在气管镜顶端放置旋转传感器,可提供沿气 管镜长轴 360∀图像。EBUS的优点有: #提高对肺 门和纵隔淋巴结活检的阳性率; ∃ 提高孤立肺结 节活检的阳性率; %提高早期支气管内肿瘤的阳 性率,并可行局部治疗。这种检查方法已逐渐被 临床医生所接受,从而提高早期肺癌的检出率。 EBUS在淋巴结分期方面也显示其优越性, 即 在适当条件下可发现直径 2~ 3 mm的淋巴结。同 时 EBUS可以定位 < 8mm的淋巴结, 若把 TBNA 与 EBUS结合起来, 即可显著提高检出率、减少并 发症。临床对非小细胞肺癌 ( Non�sma ll cell lung cancer, NSCLC)患者的治疗策略和预后有赖于纵 隔淋巴结的分期, 因此, 用 EBUS进行淋巴结分期 是制定治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 最理想的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 。H erth等 [ 8]选出 200例患者作为研究对象, 用 EBU S引导行淋巴结 穿刺与常规 TBNA相比结果是: 在隆突下淋巴结 分期的准确率相似, 而在其他部位淋巴结分期准 确率分别是 84%和 58% , EBUS明显高于 TBNA, 经统计学处理两者差异显著 ( P< 0�05)。V ilmann 等 [ 9]研究提出: 在 PBT - CT阳性的纵隔淋巴结, 也可以在 EBUS指导下进行活检采集病理标本。 由于经食管超声内镜 ( BUS )可到达 EBU S不能到 达的淋巴结,若将两者联合使用, 即可发生互补作 用而达到更佳的效果, 给大部分纵隔淋巴结实施 准确的穿刺, 完全替代更具创伤性的纵隔镜检查 是有可能的。 早期肿瘤的病理解剖学定义是肿瘤细胞没有 突破到粘膜下,这在常规纤支镜是不能发现的, 在 纤支镜发现的早期肿瘤中, 约有四分之一是难以 被放射影像学所能发现。 EBUS则可显示粘膜下 超声病理解剖学结构的改变, 从而发现肿瘤细胞 粘膜下浸润。EBUS不仅可检查肿瘤细胞的浸润 程度, 而且还可对原位癌进行治疗。Meziane 等 [ 10 ]研究显示, 用 EBUS可正确从 25例肺癌患者 中检出 24例肺癌浸润支气管粘膜深度, 其敏感性 和特异性均明显超过 CT; 对其中 20例早期 NSCLC或原位癌患者中的 11例进行刀光动力治 疗,随访 36个月未发现肺癌复发。 EBU S还能发现如腔静脉与主动脉等纵隔中 器官的浸润情况。用 EBUS鉴别支气管壁是否被 纵隔肿瘤浸润的效果优于影像学。目前在一些发 达国家已将 EBUS作为常规筛选肺癌,对肺癌的早 期诊断取得较好的结果。 3� 自荧光纤维支气管镜 ( AFB) CT检查很难发现早期中央型肺癌,尤其是支 气管内腔病灶更难发现, 临床易造成误诊。这种 病例需要用纤维支气管镜 ( F iberopt ic bronchosco� py, FB)检查才能发现。临床上常见到一些病例, 从痰液中找到肺癌细胞,而用 FB检查却未发现异 常,这是因为通常用的白光纤维支气管镜 (WLB ) 不能发现支气管粘膜及粘膜下的早期肺癌病变。 AFB是利用组织自荧光的不同特性观察和分 析气管、支气管粘膜病变的原理,也就是当正常组 织受到特殊波长的光激发时, 组织即可发出特殊 的荧光。当组织发生病理变化时因组织结构完整 性发生改变, 自荧光也会发生改变或抑制。以往 常因荧光强度极低而肉眼不能看见。当前已将精 密照相机、计算机控制的图像分析系统和荧光系 统连接到 AFB上,对气管做自荧光检查, 即可实时 采集到气管粘膜中小区域荧光变化的图像。在异 常荧光变化区域中采集粘膜活检, 即可检出癌前 病灶 (细胞变异 )或早期恶变 (原位癌 )。 Jang等 [ 11 ]的研究显示, AFB和 WLB联合应 用与单用 WLB相比, 诊断中、重度不典型增生和 原位癌的相对敏感性为 1. 5,并可提高诊断的特异 性 ( 91% &50% )。由此可见, AFB确能提高早期中 央型支气管肺癌的诊断率。由于对外周观察的范 围有限,因此对周围型肺癌的诊断意义不大,这就 不能作为筛选肺癌的手段。但由于其价格较便 37 滨州职业学院学报 第 7卷 宜, 操作较简便, 较易被受检者接受, 可作为长期 大量吸烟 (易患中央型肺癌 )的高危人群以及影像 学检查发现阴影或反复存在痰血症患者尚具有筛 选价值。H aussinger等 [ 12]报道一项多中心大样本 的随机对照研究结果, 研究对象选择条件是: 年龄 ! 40岁,吸烟指数∋400年支的 1 173名吸烟者, 分 别用WLB和 AFB+WLB进行检查,肿瘤浸润前病 灶 ( II~ (度异常增生和原位癌 )检出率 WLB为 2. 7% , AFB+WLB为 5. 1%, 两者经统计学处理有 极显著差异 ( P< 0�01)。用WLB指导活检的敏感 性为 57. 9%, AFB + WLB指导活检的敏感性为 82. 3%, 两者经统计学处理有极显著差异 ( P < 0. 01)。临床上常用 AFB观察到的恶性病变范 围, 作为指导外科手术的切缘。在实施介入性操 作时,可用来指导治疗的部位等。 4� 电磁导航支气管镜 ( ENB ) 电磁导航支气管镜 ( E lectromagnet ic nav igation bronchoscopy, ENB )由 4个部分组成: #与计算机 连接的电磁定位板; ∃ 可以向 8个方向转动的可 操纵传感探头; %连接探头、毛刷、活检针的外接 工作通道; )可将 CT图像重建成为虚拟的仿真三 维支气管图像的计算机软件系统。探头在支气管 树中的位置可通过电磁定位板反映在计算机软件 中, 从而引导探头至病灶位置。ENB使支气管镜 下甚至透视下不可能的周围型肺病灶以及纵隔病 灶的活检成为可能,并可指导 TBNA。ENB的作用 原理是:对 CT获得的肺和支气管完整数字图像进 行三维重建,创建支气管树结构的三维虚拟结构。 检查时由计算机控制定位探头,将探头引导至 CT 确定的病灶部位, 最后通过活检针取活检标本。 操作 ENB的要求较高, 操作者必须熟悉 CT三维 图像的导航方向, 同时要掌握呼吸运动对支气管 位置的影响, 要使虚拟图像和实际图像尽可能吻 合, 还要能熟练操作探头在支气管内的运动。因 此操作者必须经过严格培训, 并经考核合格者才 能上岗操作。 Eberhardt等 [ 13] 研究发现, 无论病灶大小, ENB对周围型肺病灶的检查成功率可达 67%, 检 查时间为 16. 3~ 45. 0m in,平均导航误差为 9mm 左右,其中对右肺中叶病灶检查成功率可达 88%。 G ildra等 [ 14]一项前瞻性 54例临床研究发现,周围 型肺病灶直径平均为 22. 8 mm时, 其活检成功率 可达 74%; 纵隔淋巴结病灶直径平均在 28. 1mm 时,其活检成功率高达 100%; 而并发症的发生率 与常规支气管镜检查相似。 Suga等 [ 15]研究发现,与常规支气管镜检查相 比, ENB对周围型肺病灶与纵隔淋巴结活检阳性 率更高, 并可避免 X线对人体的损害,但诊断确诊 率还不算满意,仅为 70%左右, 同时检查需时也较 长。预测随着计算机三维技术的发展, 将会明显 提高 ENB病灶定位的准确性而提高确诊率。 5� 荧光共聚焦显微镜 ( FCFM ) 尽管 AFB对 70%支气管内早期肿瘤具敏感 性,但特异性仅 25% ~ 50%, 因此相关学者又研 发了 FCFM技术。FCFM技术可观察到支气管和 细支气管壁上皮下网状板的清晰图像, 信号主要 来自基膜区的弹性蛋白成份。N avani等 [ 16]研究 认为在癌前期病变中存在基底膜网状板纤维结 构的变化。因此,学者开始尝试使用 FCFM 联合 支气管镜探测支气管内早期的恶性肿瘤。检查 时将直径 1 mm的共聚焦微探头装入支气管镜的 工作通道, 通过探头与支气管壁直接接触, 得到 粘膜层的显微图像。探测范围可深达支气管壁 下 50 �m, 图像直径约为 600 �m。在检查的同 时,由计算机 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 实时视频图像。由于 FCFM检 查范围很小, 不可能检查全部支气管壁。因此, 需要先做 AFB检查, 对其中确定或疑似部位进 行 FCFM检查,即所谓 ∗光学活检+。这样可提高 检出率, 避免阴性部位的无效果检查。 Th iberv ille 等 [ 17]使用 FCFM检测确诊 22例支气管上皮化 生、19例发育不良、5例原位癌和 2例浸润性癌 患者。联合使用 FCFM和 AFB,可以在组织损伤 最少的条件下,观察到与癌前期有关的支气管基 底膜变化, 甚至原位癌。 38 第 1期 金仲品 � 肺癌早期诊断的研究概况 6� 痰细胞学检测 传统的痰细胞学检查都是根据细胞形态学的 直接结果, 才能对诊断提供重要的参考。如鳞状 细胞化生或发育不良的鉴别, 只能依靠细胞病理 学检查。 Cho i等 [ 18]提出新的痰液主要检查方法 有: #痰液基薄层细胞学制片 ( Thin Prep)技术, 可 明显提高恶性细胞的发现率; ∃ 24 h痰液凝固沉 渣切片检查, 其恶性细胞阳性率明显高于痰液涂 片。若能将此两项联合应用, 则恶性细胞的发现 率将会更高。 Kemp等 [ 19]研究发现,若将 DNA染色与自动细 胞分析技术结合成自动痰细胞分析 ( Lung sign test),在早期即可发现痰液中恶性细胞的变化, 研 究者用此法筛选肺癌高危人群1 123名,结果筛选到 早期肺癌患者 370例, 这些病人再用常规痰细胞学 检测,在痰中找到恶性细胞 59例,占 15�95%。该 法尤其适用于中央型肺癌的早期筛查。自动痰细 胞分析应按 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 方法准备痰标本, 以免浪费自动痰 细胞分析的时间。瞻望将来有可能用自动痰细胞 分析技术与某些明确的分子生物学标记物检查相 结合,从肺癌高危人群中筛选到更多的早期肺癌 患者。 7� 分子生物学检测 应用分子生物学检测肺癌早期的基因及分子 改变,使肺癌分子早期诊断成为可能。常用的检 测技术包括聚合酶链式反应 ( Polymerase Cha in React ion, PCR )、逆转录 PCR及基因芯片技术, 这 些技术已广泛应用于痰液、支气管肺泡灌洗液、支 气管刷检标本、组织活检标本、外周血和骨髓标本 的检测。 肺癌分子生物学检查包括多种分子标记物, 如 p53, p16 ( INK4A )、NORE1A 超 甲基化 和 RASSF1A, 端 粒 酶 活 性、不 均 �核 糖 核 蛋 白 ( hnRNP)、微卫星异常等。 Baryhsn ikova等 [ 20] 研 究发现 p53突变和能确定诊断的超甲基化可能成 为有希望的痰液筛查标记。 L i等 [ 21]在痰液细胞 基因的检查中, 痰烟草相关的 HYA I2和 FH IT基 因缺失可能成为早期肺癌的筛查指标。但目前还 在进一步实验性研究中,尚未用于临床。 参考文献 [ 1] Jem al A, Sigg el R, W ard E, e t a.l Cancer statistics, 2008 [ J]. 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