甲真菌病诊断治疗新进展

论坛｜ FORUM 2005.3.NO.36中国处方药 60 甲真菌病（onychomycosis,ON）一词是由甲癣（tinea unguium）深化、演进而来。甲癣仅指由皮肤癣菌感染，而甲 真菌病包括由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌感染所引起指趾甲真 菌病。甲真菌病在国内发病率大约为15%[1、2]，是皮肤科治疗 上的老大难问题。近10～20年来相继有许多可供口服或外用 的抗真菌药物上市，相对而言对甲真菌病的治疗有了很大的 进展，但仍很艰难。 甲真菌病的致病菌与临床分型[1、3] 甲真菌病的致病菌及临床分型与治疗紧密相关，临床上 可分为6型 （一）远端侧位甲下甲真菌病（distal and lateral sub- ungual onychomycosis,DLSO） 绝大多数是由皮肤癣菌感 染引起。主要从甲的远端和侧位侵入到甲板下，使前端和侧 位甲板混浊、肥厚、变形。趾甲感染比指甲感染发病率更高， 常伴发足癣。 （二）浅 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 白色甲真菌病（superficial white onycho- mycosis,SWO） 皮肤癣菌直接侵犯甲板，不侵犯甲床，呈白 云样片状白斑。 （三）近端甲下甲真菌病（proximal subungual onycho- mycosis,PSO） 多数患者伴发艾滋病或周围血管疾病等，致 病菌从甲小皮处侵入甲板近端，一直侵犯到甲床，病损由近 端向远端扩展。 （四）念珠菌性甲真菌病（candidal onychomycosis,CO） 甲真菌病诊断治疗 新进展 解放军总医院皮肤美容科 虞瑞尧教授 此型为念珠菌属侵犯趾、指甲，它有4种情况:慢性甲沟炎继 发感染，远端甲的感染，慢性粘膜皮肤念珠菌病（CMCC）和 继发性甲念珠菌病。 （五）全营养不良性甲真菌病（total dystrophic onycho- mycosis,TDO） 它是由上述4种甲真菌病破坏严重，将甲板 全部毁损，形成甲板全部破坏或缺失。 （六）内在型甲真菌病（endonyx onychomycosis,EO） 它 乙酰辅酶A 角鲨烯 环氧化酶 特比萘芬 角鲨烯环氧酶 羊毛固醇 C14去甲基化酶 唑类抗真菌药 14去甲基羊毛固醇 14还原酶 阿莫罗芬 霉菌固醇 类固醇 7.8异构酶 阿莫罗芬 表固醇 麦角固醇 图1.各种抗真菌药不同的作用部位 [中图分类号] R978.5 [文献标识码] A [文章编号]1671-945(2005)03-0060-06 TOPIC 细菌耐药监测＆真菌治疗 2005.3.NO.36中国处方药 61 是由苏丹毛癣菌或紫色毛癣菌直接从远端甲板侵入，真菌在 甲板间，甲板表面正常，也不侵犯甲床。 甲真菌病90%以上是由皮肤癣菌感染而引起，只有5%～ 6%由酵母菌感染引起，2%～3%由非皮肤癣菌的霉菌感染引 起，1%为混合感染。 Faergemann等[4]指出甲真菌病71%由红色毛癣菌引起， 20%由须癣毛癣菌引起，念珠菌感染占1.7%，而由短帚霉或 其它霉菌感染引起的只占1.7%。 甲真菌病的诊断 甲真菌病的诊断一定要有真菌学的证据。因为甲真菌病 只占甲病的50%以下，许多甲病的临床症状与甲真菌病很相 似，决不能仅凭临床印象诊断甲真菌病，必须有实验室根据。 Weinberg等[5]对甲真菌病诊断作3种 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 的评价比较，即氢 氧化钾（KOH）涂片镜检，真菌培养和甲板活检用PAS染色（Bx/ PAS）。对105例甲真菌病检查结果:KOH敏感性为80，特异性 为72，阳性率为88，阴性率为58;真菌培养敏感性为59，特 异性为82，阳性率为90，阴性率为43;Bx/PAS敏感性为92， 特异性为72，阳性率为89.7，阴性率为77。因此Bx/PAS敏 感性最高。真菌直接镜检最方便，要明确致病真菌的属性以 真菌培养为最可靠。 甲真菌病经常需要与银屑病甲（psoriatic nail）、全甲营 养不良（twenty nail dystrophy）和甲扁平苔藓（lichen pla- nus of nail）等病相鉴别。 甲真菌病的治疗方法 1. 甲真菌病的外用药治疗 1.1 外用抗真菌药治疗甲真菌病的适应证 ①适用于SWO 和轻症DLSO，面积小，病损浅表者;②患系统性疾病服用抗真 菌药属于禁忌证者;③患者有肝炎史不愿意接受口服治疗者。 1.2 外用抗真菌药治疗甲真菌病的优缺点 优点:①安全性好，无副作用;②能满足患有系统性疾 病、有药物相互作用（drug interaction）患者的治疗要求; ③涂药方便。 缺点:①用药方法麻烦;②治愈率低，失败率高，复发率高。 1.3 外用抗真菌药治疗甲真菌病的药物 ①8%环吡酮甲涂剂（8% ciclopriox,Batrofen nail lacquer），商品名巴特芬。它是由德国赫司特（Hoechst）公 司研制开发。该公司首先采用甲涂剂的剂型。实验研究证明环 吡酮对角质层有极佳的穿透性，即在病甲板的外侧涂药后可以 渗透到甲板内侧。而且涂药后像涂指甲油一样透明、亮泽、不 影响外观。它对80%～90%的皮肤癣菌有极佳的杀灭效果。用 法较简便，每周只需涂药1～2次即可。指甲真菌病连用4个月， 趾甲真菌病连用6个月可获治愈。 ②联苯苄唑甲药盒（bifonazole onycho-set），商品名 美克药盒（mycospor）。它是由德国拜耳（Bayer）公司研制 生产，它的独特设计是剥甲加抗真菌药杀菌。它的药盒内有 螺旋涂药器、刮甲器、防水胶布、每克含0.01克联苯苄唑和 0.4克尿素软膏。40%尿素软膏有良好的剥甲效果，1%联苯苄 唑有良好抑杀皮肤癣菌的效果。先用10%联苯苄唑40%尿素 软膏包甲，连续封包1～2周，当病甲软化后用刮甲器刮掉已 软化的甲板。然后外用1%联苯苄唑软膏每日涂1次，连用4 周，或直到正常甲板完全长出为止。 ③5%阿莫罗芬甲涂剂（5% amol-orfine nail lacquer）， 商品名为罗美乐（Loceryl），它是由瑞士罗氏（Roche）公司 研制生产，由法国高的美公司销售。它可在两处抑杀真菌细胞 膜麦角固醇的合成[6]（见图1），它对皮肤癣菌的最低抑菌浓度 （MIC）远远低于环吡酮和联苯苄唑。因之它在治疗甲真菌病上 的疗效更胜一筹。其用法也很简单，每周涂药1～2次，连用6 个月可获治愈。但所有外用抗真菌药治疗甲真菌病病例适应证 选得好，患者治疗又非常认真，其疗效（临床和真菌学治愈） 也只有50%～60%左右。 2. 甲真菌病的口服药物治疗 2.1 口服抗真菌药治疗甲真菌病的适应证 ①所有临床 类型，多病甲的甲真菌病;②患有各种系统性疾病的甲真菌病 患者如:艾滋病、糖尿病等。 2.2 口服抗真菌药治疗甲真菌病的优缺点 优点:①疗效可达80%～90%，明显高于外用药;②适用于 甲病病情严重、外用药治疗无效的病例。 论坛｜ FORUM 2005.3.NO.36中国处方药 62 缺点:①有一定的毒副作用;②口服 有时会发生药物相互作用;③药费相对 昂贵。 2.3 口服抗真菌药治疗甲真菌病 的药物[7、8] 可供口服治疗甲真菌病的药物有5 个:灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲 康唑和特比萘芬。其中灰黄霉素口服治 疗甲真菌病疗程长（1～1.5年），疗效 低（40%左右），复发率高（60%左右）， 因此已被淘汰。酮康唑口服治疗甲真菌 病，连续服药1～2个月，中毒性肝炎发 生率高达1/5 000，死亡病例也不少，故 被禁用。氟康唑主要治疗系统性真菌 病，治疗甲真菌病有少许报告，因疗效 不高，无大样本临床疗效观察报告，还 未获美国FDA批准用于治疗甲真菌病， 故临床医生很少用氟康唑治疗甲真菌 病。实际上口服治疗甲真菌病的只有特 比萘芬与伊曲康唑（见表1）。 2.4 口服抗真菌药治疗甲真菌病 的安全性[9] 2002年美国FDA因伊曲康唑和特 比萘芬口服治疗甲真菌病引发充血性心 力衰竭和肝脏毒性，要求两药在标签上 作出重要修改，特别是伊曲康唑可以引 起充血性心力衰竭。 特比萘芬总不良反应发生率为 10.5%，常见的不良反应:胃肠道反应为 4.9%，皮肤反应为2.3%。无症状肝酶值 升高为3.3%，症状性肝酶升高发生率 1/4.5万～12万。 伊曲康唑总不良反应发生率为7.1%， 常见不良反应:胃肠道反应，腹痛为 7.1%，恶心为6.5%，腹泻为3.2%，消 比氟康唑为宽，对曲霉， 镰刀菌和其它透明丝孢霉 有抑制作用 最宽，对念珠菌，曲霉， 镰刀菌，接合菌和其它 透明丝孢霉有抑制作用 200 mg口服，每日4次， 7天后400 mg每日2次 皮疹，恶心，呕 吐，发热 皮疹，恶心，呕吐，转氨酶 升高，静脉用药可有短暂 的视觉紊乱 强 表2. 口服抗真菌药伏力康唑与波沙康唑 伏力康唑(voriconazole) 波沙康唑(posaconazole) 抗菌谱 剂量 200 mg/12h 清除 肝脏CYP3A4，2c19 90%经粪便 半衰期 6～24 h 8～24 h 脑脊液渗透性 强 弱～中 对CYP3A4抑制 强 副反应 250 mg/日，指甲ON连服 4周，趾甲ON连服6周 连续服药200 mg/日，连服2～ 3月，间歇冲击疗法400 mg/ 日，连服7天，休药3周。指 甲ON连服2个疗程，趾甲ON连 服3个疗程 很多，凡是通过肝代谢与细胞 色素P450相关药物均可发生 表1. 特比萘芬与伊曲康唑治疗甲真菌病的比较 特比萘芬(terbinafine) 伊曲康唑(itraconazole) 商品名 兰美抒（lamisel） 斯皮仁诺（sporanox） 生产公司 瑞士诺华公司 比利时杨森公司 药物属性 丙酰胺类抗真菌药 三唑类抗真菌药 作用机理 抑制角鲨烯环氧酶 抑制C14去甲基化酶 抗药作用 杀菌性 抑菌性 皮肤癣菌（mg/L） 0.001～0.01 0.025～0.05 霉菌（mg/L） 0.005～5.0 0.2～0.4 酵母菌（mg/L） 0.098～0.78 0.025～0.8 相互作用 只有利福平和西替利嗪 一线药物 治疗皮肤癣菌性甲真菌病 治疗酵母菌性甲真菌病 对ON疗效 极佳 好 服药方法 治愈率 46% 13% 复发率 23% 53% 药物经济学 药物费用较低 药物费用较高 TOPIC 细菌耐药监测＆真菌治疗 2005.3.NO.36中国处方药 63 化不良为3.3%，腹胀为0.5%;皮肤反应为4.8%。伊曲康唑引起无症状肝酶值升高连续 疗法为1%～5%，冲击疗法为1.7%～2%，症状性肝酶升高为1/50万。 最近澳大利亚药物不良反应委员会收到14例口服特比萘芬治疗甲真菌病发生血液 学不良反应的报告，其中中性粒细胞缺乏症7例，中性粒细胞减少症5例，全血细胞 减少症2例，发病时间在服药4～10周时间，因此建议在服用特比萘芬4～6周以上者 要作全血细胞监测。 3. 联合疗法治疗甲真菌病[10、6] 前10～20年各种外用、口服抗真菌药物经批准纷纷上市。为了搞清楚它们单独用药 的疗效与安全性，故采用单一药物治疗，采取不同用药次数进行试验。如外用抗真菌药甲 涂剂治疗甲真菌病，开始为每日涂药2次，后来发现每周用药1次到2次即可。采用不同 的服药剂量与 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。如开始口服伊曲康唑每日200 mg，连续服用，后来发现伊曲康唑有 较长的抗真菌药后效应。达到稳定血药浓度后停药可以在甲板内维持有效药物浓度长达 6～9个月[11]，故又采用间歇冲击疗法，即每月服1周，休药3周。指甲真菌病服用2个疗 程，趾甲真菌病服用3个疗程。各个抗真菌药的疗效与安全性搞清楚之后，医师们开始采 用抗真菌药的联合疗法（combination therapy）(见图2)。 3.1 联合疗法的优点 ①治疗致病菌感染性疾病采用单一药物治疗容易发生耐药性（resistance），容易诱 发耐药菌株，如氟康唑。 ②采用作用于不同靶部位的药物，可以在不同作用部位共同抑杀真菌，以提高疗效。 ③外用药与口服药联合应用内外夹攻，相辅相成，把治疗效果提到更高的水平。 ④因采用联合疗法，两个抗真菌药起协同作用，既可提高疗效，又可减少用药剂 量和时间，更有利于药物经济学（pharmacoeconomics）。 ⑤联合疗法的最大优点是避免发生抗真菌药的耐药性，保持抗真菌药更长久的敏 感性，从而达到高的治愈率、低的失败率和复发率。 3.2 联合疗法的原则 ①采用外用抗真菌药与口服抗真菌药联合疗法有内外夹攻、相辅相成的疗效。 ②治疗上应选择作用于不同靶部位的药物相配伍，例如用抑制角鲨烯还氧酶的药 与抑制C14去甲基化酶的药物相联合。不能用两个同一作用部位的药相联合，如三唑类 与三唑类联合。 3.3 联合疗法的方案 从图3联合疗法方案中可以看出可有12个联合方案: ⑴灰黄霉素与伊曲康唑联合; ⑵灰黄霉素与特比萘芬唑联合; ⑶伊曲康唑与特比 萘芬联合; ⑷灰黄霉素与环吡酮联合; ⑸灰黄霉素与联苯苄唑联合; ⑹灰黄霉素与阿 莫罗芬联合; ⑺伊曲康唑与环吡酮联合; ⑻伊曲康唑与联苯苄唑联合; ⑼伊曲康唑与 论坛｜ FORUM 2005.3.NO.36中国处方药 64 抑制1 4 -甲基羊毛固 醇，脱14-甲基过程，最 后抑制麦角固醇合成 多种皮肤癣菌,白念珠 菌,曲霉,毛霉,根霉等 利 拉 萘 酯 (liranaftate) 奥 昔 康 唑 (oxiconazole) 拉 诺 康 唑 (lanoconazole) 抑制1 4 -甲基羊毛固 醇，脱14-甲基过程，最 后抑制麦角固醇合成 咪唑类咪唑类属性 硫代氨基甲酸类 作用机理 抑制角鲨烯环氧酶 抗菌谱 主要为皮肤癣菌 MIC值 0.019～0.625μg/mL 1μg/mL 0.12～8μg/mL 0.01～8μg/mL 0.0197～1.59μg/mL 外用浓度 2%霜 1%霜 1%霜 300mg/栓，2%霜 1%霜 用法 每日1次 每日1～2次 每日1～2次 每日1次 每日1次 不良反应 安全性良好，较少刺激 局部烧灼或瘙痒 局部有刺激性 局部有刺激性 局部有刺激性 舍 他 康 唑 (sertaconazole) 抑制1 4 -甲基羊毛固 醇，脱14-甲基过程，最 后抑制麦角固醇合成 咪唑类 酵母菌,皮肤癣菌,丝 状真菌,某些革兰阳 性菌 念珠菌,皮肤癣菌,马 拉色菌 皮肤癣菌,酵母菌,某 些革兰阳性菌 抑制1 4 -甲基羊毛固 醇，脱14-甲基过程，最 后抑制麦角固醇合成 硫 康 唑 (sulconazole) 咪唑类 表3. 即将上市的5个外用抗真菌药 ①极严重DLSO，TDO一直侵犯到甲沟和甲根部。 ②老年人甲生长速度为零。 ③甲床上形成皮肤真菌瘤（dermatophytoma），药物渗透 不到皮肤真菌瘤深部。 ④病甲呈现火箭形损害者，如图。 ⑤甲真菌病有高度甲分离，甲板翘起者。 ⑥病甲从甲床高度角化过度增生＞2 cm者。 ⑦同时患有周围血管疾病，供血不良者。 ⑧患者对抗真菌药发生耐药性者。 2. 抗真菌药治疗甲真菌病复发(relapses) 完成FDA批准的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗方案，达到临床和真菌学治愈。 经过1年后在原有病甲部位又发生甲真菌病者为复发。复发的 原因除治疗失败原因外还可能有以下情况: ①病人生活的环境中有大量致病菌，个人不注意清洁卫 生、预防 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 者。 ②职业为长久站立工作及运动员等。 ③患者治疗起效慢，勉强达到临床和真菌学治愈标准者。 ④存在没有诊断出来的无症状感染（silent infection）。 ⑤经常接触体内有真菌储库的人（如患者家属等）。 ⑥老年人、糖尿病、周围血管病、免疫功能低下者。 阿莫罗芬联合; ⑽特比萘芬与环吡酮联合; ⑾特比萘芬与联 苯苄唑联合; ⑿特比萘芬与阿莫罗芬联合。 另外还有: ⒀化学拔甲与口服抗真菌药联合。 到目前为止外用阿莫罗芬与口服特比萘芬联合疗法应用 较广，经验较成熟，疗效更好。 Olafsson等[10]介绍外用阿莫罗芬（A），口服特比萘芬 （T）联合疗法治疗严重趾甲皮肤癣菌性甲真菌病145例，分 成3个组，其中两组外用阿莫罗芬口服特比萘芬6周和12周， 一组口服特比萘芬12周。治疗结果:联合治疗组治愈率分别 为44%和72.3%，而口服特比萘芬组为37.5%。结论是联合疗 法组的治愈率明显高于单一疗法组（图4）。抗真菌药的联合 疗法是治疗甲真菌病的发展方向。 抗真菌药治疗甲真菌病治疗失败与复发 1. 抗真菌药治疗甲真菌病治疗失败(failures) 治疗失败是指应用足量抗真菌药，经过后效应期， 即停 药后3～6个月的随诊没有达到临床和真菌学治愈者。Robers 等[3]指出特比萘芬是治疗甲真菌病最有效的药物，仍有20% 到30%治疗失败。Arrese等[12]指出用最强有效的抗真菌药治 疗甲真菌病治疗失败率约为20%～50%。 导致甲真菌病治疗失败的原因众多，可能如下: TOPIC 细菌耐药监测＆真菌治疗 2005.3.NO.36中国处方药 65 65 ⑦特别好发生在病期特别久长、病情严重者。 ⑧患者存在着对致病性真菌易感性情况。 因此甲真菌病治疗学虽确有很大进展，但仍是治疗上 的老大难，存在着治疗失败的危险。 积极开发更好、更新、更安全的抗真菌药 近20年来真菌病的发病率呈明显增长的趋势，对抗真 菌药的研制、开发提出更急迫的要求，同时也确实取得了 很大的进展，即将上市的新药有: 1.口服抗真菌药有两种[13]（见表2） 2.外用抗真菌药有5种[14、15]（见表3） 这些新药能否用于甲真菌病的治疗还有大量研究工作 要做。 参考文献 [1]　虞瑞尧．甲真菌病诊治彩色图谱．北京:北京科 学技术出版社， 2003． [2]　虞瑞尧．甲真菌病的治疗与思考．皮肤病与性病， 2004，26(2):8－11。 [3]　Roberts DT，Taylor WD，Boyle J．Guidelines for treat- ment of onychomycosis．Br J Dermatol， 2003;148:402－410． [4]　Faeremann J，Baran R. 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