肝功能衰竭

null病理生理学个论病理生理学个论肝功能衰竭/不全 Hepatic Failure/Insufficiency 第一节 第一节 肝功能衰竭的概念 null生物性理化性遗传性免疫性损伤 因素肝细胞枯否细胞代谢合成解毒免疫功能损伤症状 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现黄疸出血肾衰昏迷感染肝衰、死亡急性肝功能衰竭 慢性肝功能衰竭功能不全衰竭胆汁分泌和排泄营养性概 述1. 肝功能衰竭的定义 1. 肝功能衰竭的定义 (晚期) “肝功能衰竭”，表现为肝昏迷及肾功能不全 “肝功能不全”出现黄疸, 出血, 感染, 肾功能不全及 肝性脑病等临床症状肝脏的生理功能 代谢, 分泌, 合成, 解毒及免疫各种致肝损伤因素 ↓ 肝实质细胞及枯否细胞 广泛严重受损 ↓ 肝功能在以下方面出现严重障碍null 肝细胞严重、广泛的退化坏死 → 急性爆发性肝功能衰竭 肝硬化晚期或肝癌 → 慢性肝功能衰竭 2. 肝功能衰竭的分类null生物学因素 肝炎病毒 (尤其是乙肝病毒) 、细菌、寄生虫等 (2) 理化因素 工业毒素、某些药物、 酒精等 (3) 遗传因素 特发性血色病, 威尔逊病, a1-抗胰蛋白酶缺陷等 (4) 免疫因素 (5) 营养因素3. 肝功能衰竭的病因null肝细胞功能、数量↓糖代谢脂代谢蛋白代谢凝血功能 障碍电解质生物转化功能 胆汁分泌、排泄肝糖原↓胰岛素灭活↓→低血糖免疫功能胆盐 高胆红素血症→黄疸内毒素血症补体↓ 纤维粘连蛋白↓ 内毒素吞噬能力↓醛固酮被灭活↓→K+排出↑→低K + 稀释性低钠血症蛋白合成↓→低蛋白血症吸收消化分解能力↓肝性腹水脑病 药物代谢障碍 激素灭活减弱Kupffer 细胞 4. 肝功能衰竭对机体的影响 第二节 第二节 肝性脑病1.概念1.概念一系列神经精神综合征 肝性脑病 急性或慢性肝功能障碍肝性昏迷 肝性脑病的最终临床表现继发于严重肝病的神经精神综合症临床上也称肝昏迷（hepatic coma）null 根据2. 分类病因学门静脉或血吸虫肝硬化 → 外源性肝性脑病(自发性, 无诱导因素) (多种诱因通常加速发病)null 根据 病情进展 临床神经精神症状 急性, 亚急性 及 慢性2. 分类null 肝性脑病是一种神经精神功能紊乱. 以下特征提示： 肝性脑病主要有脑部代谢及功能的紊乱引起 l ) 症状在一定时期内是可逆的 2) 病灶分布比较弥散 3) 脑形态学无明显改变 4) 常伴随有生物化学异常 3. 发病机制null围绕肝性脑病的发病机制，已有多个假说被提出: 这些不同的假说之间并不是互相排斥的 传统的看法认为，肝性脑病的发病机制几乎肯定 是多因素参与的。 氨中毒学说 假神经递质学说 氨基酸失衡学说 GABA(伽马氨基丁酸) 学说3. 发病机制（1） 氨中毒学说 （1） 氨中毒学说 支持氨中毒学说的证据 ①80%肝性脑病患者血液或脑脊液中氨浓度比常人高出1-3倍。 ②在肝硬化患者中，如果饮食中富含氮（高蛋白）则易发肝性脑病；反之，限制高蛋白饮食则减轻肝性脑病几率或症状。 ③降氨疗法可以有效治疗肝性脑病。 ④可以使用氯化铵在动物中克隆肝性脑病模型。 氨气分子被广泛认为在肝性脑病的发病过程中起重要作用，但其中的分子机制不十分清楚。nullcitrulline氨的生理代谢12 3尿素 25%ATP 代谢酶 尿素循环尿素氨基酸氧化酶尿素酶骨骼肌小肠肝血管肾血氨升高的原因 血氨升高的原因 l ) 尿素合成下降及 氨的清除不足 2) 氨的合成上升null肝脏的各种损伤因素 ↓ 代谢酶的功能失调, 底物供应不足及ATP耗竭 ↓ 尿素循环障碍 ↓ 通过尿素合成清除氨下降1) 尿素合成下降/NH3清除不足由于门体侧枝循环形成 或门-腔吻合术后→ 肠氨绕过肝脏直接 进入血液→血氨↑null2) 氨生成过多 主要来源：肠道 次要来源：肾脏和肌肉（禁食时） 正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来 自尿素。 ① 肠道2) 氨生成过多肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿 消化吸收↓ 残留蛋白↑→ NH3 ↑ 肠蠕动↓→细菌丛生 上消化道出血→血液蛋白质→NH3 ↑ 合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑ → NH3 ↑① 肠道null② 肾功能不全 → 尿素排泄↓, 尿素进入肠道增加↑ ③ 肌肉运动增加 (躁动不安, 震颤) → 腺苷酸降解代谢合成氨↑2) 氨生成过多血氨升高对脑部的毒害作用血氨升高对脑部的毒害作用 l ) 干扰脑部的能量代谢 2) 改变神经递质 3) 对神经细胞膜的直接抑制 null1) 脑部能量代谢的紊乱① a- 酮戊二酸消耗增多 ② 还原性辅酶I消耗增多③ ATP消耗增多 ④ 抑制丙酮酸脱羧酶活性 → 乙酰辅酶A↓Krebs citric acid cycle④NH3NH3NH3null2) 神经递质的改变抑制丙酮酸脱羧酶 ① 激动型神经递质↓消耗谷氨酸② 抑制型神经递质 ↑null3)直接抑制神经细胞膜 氨抑制Na+-K+-ATP酶活性，并且竞争性抑制K+进入细胞内，从而干扰膜电势及神经元的激活 小结氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑ 肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑ 肾功能↓-氮质血症-氨↑产生↑清除能力↓ （ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓ 抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导问题： 部分患者无血氨↑ 降低氨后并未使有些患者好转 急性肝功能不全时血氨水平 与症状不相关昏迷小结null2. 假神经递质学说(1) 脑干网状结构与清醒状态的维持null(2) 真性及假性神经递质真神经递质假神经递质1) 结构与功能有功能 无功能2) 假性神经递质的生成机制2) 假性神经递质的生成机制苯丙氨酸 苯乙胺 (细菌脱羧酶 ) 酪氨酸 - - -  酪胺苯乙醇胺 (b –羟化酶) 羟苯乙醇胺由单胺氧化酶进行分解代谢小肠大脑 肝脏(2) 真性及假性神经递质null过多的假性神经递质在 脑干网状结构神经元中积聚神经冲动传导障碍CNS 功能障碍 → 昏迷3) 假性神经递质合成增多的后果(2) 真性及假性神经递质小结假性神经递质学说脑干网状上行 激活系统 （激活大脑皮层） 多神经元交换、多突触假性神经 递质堆积神经冲动传递（-）真性递质被竞争性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）皮层 昏迷背景 1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷结构相似肠道细菌+蛋白质—芳香族AA 肝功能差→中枢系统—羟化小结null神经递质的合成依赖于前体氨基酸的比率 芳香氨基酸 (AAA): 苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸 支链氨基酸 (BCAA): 结氨酸，亮氨酸，异亮氨酸 生理状态下，BCAA:AAA比率为1:33.5 肝性脑病时，BCAA↓, AAA↑, BCAA/AAA比率 为1: 0.6~1.2 3. 氨基酸失衡假说(1) 氨基酸平衡肝功能紊乱肝功能紊乱 胰岛素/胰高血糖素   由肌肉与肝蛋白降解代谢产生AAA  AAA分解代谢  AAA 转化为葡萄糖  (2)氨基酸失衡的机制BCAAAAA 胰岛素灭活   血液中胰岛素浓度升高 骨骼肌与脂肪组织中 BCAA 摄取及降解null 苯丙氨酸 酪氨酸 (P-羟化酶) (a-脱羧酶) (a-脱羧酶) (T-羟化酶) 多巴 (b-羟化酶) (Tr-羟化酶) (D-脱羧酶) (b-羟化酶) 多巴胺 (D-b-羟化酶) 苯乙醇胺 5-HT 去甲肾上腺素 羟苯乙醇胺胺 正常代谢途径 异常代谢途径 抑制(3) 氨基酸失衡的后果色氨酸酪胺苯乙胺(假性)(抑制性)(假性)null BCAA, AAA BCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑， 因而存在相互竞争作用，过多AAA 进入大脑 假性神经递质 真性神经递质  (苯乙醇胺及羟苯乙醇胺胺) (去甲肾上腺素及多巴胺) 脑功能紊乱(3) 氨基酸失衡的后果小结氨基酸失衡学说现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。为什么？ ★骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解↑--支链AA↓ ★蛋白分解代谢↑--大量芳香族AA产生—芳香AA↑ ★肝功能差—芳香族AA转化糖受阻--芳香AA↑芳香AA支链AA与支链AA竞争入血-脑屏障假性递质↑网状系统昏迷问题： 1.去除假性递质仍昏迷、加入假性 递质不发生昏迷； 2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转胰岛素/胰高素↓--分解代谢↑小结这一学说是对 假性递质学说的补充与发展4. 伽马氨基丁酸假说  4. 伽马氨基丁酸假说  GABA → 增加神经细胞膜对Cl－的通透性 → 神经元超极化（抑制性神经递质） 24%~45%的神经元末端是GABA-能性的 在某些肝性脑病患者中，血浆GABA浓度与发病呈相关性，而使用苯二氮受体拮抗剂可暂时缓解肝性脑病1) 伽马氨基丁酸与肝性脑病2) 肝性脑病中GABA增加的机制2) 肝性脑病中GABA增加的机制肠道细菌合成GABA ↑肝衰BBB通透性↑肝脏清除GABA ↓肝脏清除GABA肠道细菌合成GABAGABA↑正常血脑屏障3) GABA增加造成肝性脑病的机制3) GABA增加造成肝性脑病的机制 神经冲动 ↓ GABA从突触前神经元 的囊泡中释放 ↓ 结合到位于突触后神经元 GABA-受体上 ↓ 细胞外Cl－ 流入突触后神经元 ↓ 突触后神经元 超极化 ↓结合到位于突触前神经元GABA-受体上 细胞内Cl－ 流出突触前神经元 突触前神经元 去极化反馈抑制 GABA↑中枢神经抑制小结肠细菌合成GABAGABA↑肝清除能力↓血脑屏障*突触后膜GABA受体↑并结合GABA↑ *细胞外Cl-离子内流—神经原超极化—中枢N系统抑制昏迷小结null硫醇 (来源于甲硫氨酸)  抑制尿素合成, 线粒体呼吸及Na+-K+ -ATP酶活性 短链脂肪酸 (脂肪代谢) 抑制Na+-K+ -ATP酶活性, 干扰膜电位及神经元冲动传导 酚 (来源于酪氨酸) 5. 其他神经毒素的作用  null单独而言，上述的假说均不能全面解释肝性脑病。 当肝脏衰竭，下列因素可能联合作用引起肝性脑病: # 神经毒性物质在血液中积累，诱导脑功能失常 #异常毒素干扰正常神经递质的合成 # GABA能神经传导异常激活 # 循环中的毒素破坏血脑屏障6. 综合性假说null肝功能失常 GABA 转氨酶抑制   脑部 GABA 积聚肝性脑病高血氨 脑毒性作用谷氨酰胺AAA  BCAA 胰岛素HGF4.肝性脑病的诱因4.肝性脑病的诱因  1. 氮负荷过载 外源性: 消化道出血, 蛋白质摄入过多，输血 内源性: 由肝肾综合症引起的氮质血症, 低钾性碱中毒, 便秘及感染 2. 血脑屏障通透性增加 感染 → TNF-a, IL-6↑ 3. 脑敏感性增加 神经毒素, 滥用镇静剂及致幻药, 感染, 缺氧, 电解质代谢紊乱5. 肝性脑病的治疗原则5. 肝性脑病的治疗原则1. 去除或纠正致病原因 2. 降低血氨浓度 3. 纠正血浆氨基酸失衡 (例如，给予富含支链氨基酸的添加剂)，并补充真性神经递质(例如，L-多巴胺) 4. 改善肝细胞功能 5. 肝脏移植 第四节第四节肝性肾功能衰竭/肝肾综合征1. 概念1. 概念严重肝病 (急性或慢性 ) 在无其他引起肾衰的因素存在时 ( 例如，低血容量，肾毒性药物，脓血症或肾炎等）肝性肾衰或肝肾综合症肾衰注意肝肾综合症与原发性肾功能衰竭的区分，后者肝脏与肾脏同时发生衰竭。2. 发病机制2. 发病机制交感神经系统兴奋 (SNS) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 (RASS) 抗利尿激素释放增加 肾血管活性物质失衡 (例如，内皮素，前列腺素，NO等) 肝硬化肾血管收缩有效循环血量下降3. 肝肾综合症的预防与治疗 3. 肝肾综合症的预防与治疗 避免利尿药物过量, 避免出血与感染，纠正电解质紊乱 保守疗法: 限制水、钠、钾的摄入; 暂停肾毒性药物; 使用血清白蛋白扩容 在肝病早期进行肝移植