湖南中部地区高血压人群CYP2D6和β1肾上腺素能受体基因多态性调查

�论著 � 湖南中部地区高血压人群 CYP2D6和 �1 肾上腺素能受体基因 多态性调查* 姚远* * � 黄志军 � 袁洪* * * � 林玲 � 邢晓为 � 闾宏伟 � 阳国平 (中南大学湘雅三医院中心实验室,湖南 � 长沙 � 410013) � � [摘要] 目的!探讨湖南中部娄底和湘潭地区高血压人群 CYP2D6 和�1 肾上腺素能受体(�1�AR)基因多 态性分布。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 !湖南中部地区高血压患者 403 名,采用聚合酶链反应( PCR)和聚合酶链反应- 限制性片断 长度多态性方法( PCR�RFLP)进行 CYP2D6 和�1�AR 基因分型。 结果!403 例高血压患者中 CYP2D6 检测 出 CYP2D6 的* 1、* 2、* 5、* 10 四种等位基因, 频率由高到低依次为* 10( 67. 5% )、* 1( 17. 5% )、* 2( 9. 2% )、* 5( 5. 8% ) ,突变基因型频率最高为 CYP2D6* 10* 10( 47. 4% )。�1�AR 49 位 Ser 和 Gly 等位基因频 率分别为 83. 9%和 16. 1% ; Ser/ Ser 、Ser/ Gly 和 Gly / G ly 基因型分布频率分别为 68. 7%、30. 3%和 1. 0%。 �1�AR 389 位 Arg 和 Gly 等位基因频率分别为 76. 1% 和 23. 9% , A rg / A rg 、Gly/ A rg 和 Gly / G ly 基因型分布 频率为 55. 3%、41. 4%和 3. 2%。各基因型及等位基因频率在不同性别中分布无差异(均 P > 0. 05)。 结论! 湖南中部地区高血压人群 CYP2D6 和�1�AR基因多态性分布符合 H ardy�Weinber g 遗传平衡, 其中 CYP2D6 * 10 和�1�AR 389位基因突变率最高,可能成为影响�受体阻滞剂降压疗效的显著因素之一。 � � [关键词] � 高血压/遗传学; 受体, 肾上腺素能�1 ; � 多态现象(遗传学) ; � 湖南 Investigate for CYP2D6 and �1 Adenoreceptor Gene Polymorphism of Hypertensive Patients from Central Region in Hunan Province � � � YA O Yuan, � H UA NG Zhi�j un, � YUA N H ong, et al ( Centre laborator y , The third X iang Ya hosp ital , Chang sha , 410013, China ) � � [Abstract] Objective! Our study was to appro ach polymo rphism distr ibut ion of CYP2D6 and �1 adeno re� ceptor gene of hypertensive patients from central reg ion in Hunan province. Method! CYP2D6 and�1 adeno� r ecepto r g ene polymo rphism of 403 hypertensive pat ients from central reg ion in H unan prov ince w as investig a� ted by PCR and PCR�RFLP method. Result! CYP2D6 allele frequency w as * 10( 67. 5% ) , * 1( 17. 5% ) , * 2 ( 9. 2% ) and * 5( 5. 8% ) in order, w ith CYP2D6* 10* 10( 47. 4% ) as the highest genotype. Ser49G ly allele frequency was Ser( 83. 9% ) and G ly ( 16. 1% ) , g eno typic fr equency was Ser/ Ser( 68. 7% ) , Ser/ Gly ( 30. 3% ) and Gly/ Gly ( 1. 0% ) r espectively; Gly389Arg allele fr equency was A rg ( 76. 1% ) and Gly ( 23. 9% ) , genotypic frequency was A rg / Arg ( 55. 3% ) , Gly/ Arg ( 41. 4% ) and G ly / G ly ( 3. 2% ) . No sex difference was found in genotype and allele frequency dist ribution ( allP > 0. 05) . Conclusion! po lymorphism distr ibution of CYP2D6 and �1 adeno recepto r gene of hypertensive pat ient s from central r egion in H unan prov ince reached Hardy�Wein� berg genetic balance, and CYP2D6* 10 and Gly389Arg had the highest gene mutation rate, w hich would be one of the pr edominantly influentia l factor s t o antihypertensive effect of �1 adeno receptor blockers. � � [Key words] � hypertension/ GE; � r eceptor s, adrenerg ic, beta�1; � po lymorphism( genetics) ; � Hunan [中图分类号] � R544. 1� [文献标识码] � A � [文章编号] � 1671�7171( 2007) 11�1839�04 � � ( 4) : 357�366. [ 6] � Bicanic T , H arrison T S. C ryptococcal menin giti s[ J] . Br Med Bul l , 2005 , 72: 99�118. [ 7] � J aiswal SP. Prevalen ce of fungal m eningit is among H IV posi� t ive & negat ive subject s in Indore ( M P state) [ J] . Ind ian J Med S ci , 2002 , 56( 7) : 325�329. [ 8] � Bohm e A, Ruhnke M , Buchh eidt D. T reatm ent of fungal in� fect ions in hematology an d oncology��guidel ines of the Infec� ti ou s Diseases Working Party ( AGIHO) of th e Germ an Society of H em atology an d Oncology ( DGHO) [ J ] . Ann H ematol , 2003 , 82( S uppl 2) : S133�140. (本文编辑:雷军) � [收稿日期] � 2007�05�28 �1839�医学临床研究 � 2007年 11月 � 第 24卷 � 第 11期 � J Clin Res , Nov. 2007, aVol 24, ∀ 11 * [基金项目] � 湖南省科技厅资助项目(项目编号: 04FJ3041) � * * 作者现在湖南省肿瘤医院工作 � * * * 通讯作者, E- m ail: yu anh ong01@ vip. sina. com � � 选择性�1 肾上腺素能受体阻滞剂是广泛应用 于临床的第一线降压药物,亦普遍运用于冠心病、心 律失常、心衰等疾病的治疗。但临床应用发现该类 药物疗效的个体差异非常大, 表现为部分人群对此 类药物极为敏感,而部分人群服用此类药物则无效 或疗效不佳。近期研究 [ 1, 2] 证明, 代谢酶 CYP2D6 与�1 肾上腺素能受体( �1�AR)基因多态性是影响 �1�AR阻滞剂降压疗效和不良反应个体差异的最主 要因素,根据患者相关基因型选择合适的降压药物 可有效提高降压疗效并减少不良反应的发生。本研 究调查湖南中部娄底和湘潭地区高血压人群 CYP2D6与 �1�AR基因多态性分布为临床高血压 个体化治疗提供依据和指导。 1 � 对象与方法 1. 1 � 对象 � 从湖南中部娄底和湘潭地区四所社区 门诊随机抽取原发性高血压病患者 403人,汉族, 年 龄 18~ 75 岁, 性别不限。自愿参加试验并能合作 者,经一周停药洗脱期。诊断标准参照年颁布的#中 国高血压防治指南∃[ 8]。 1. 2 � CYP2D6与 �1�AR基因型测定 1. 2. 1 � 外周血基因组 DNA 提取 � 抽取高血压患 者清晨空腹静脉抗凝血 3 ml, 按照 Pur eGene DNA 抽提试剂盒说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 方法提取外周血基因组 DNA。 1. 2. 2 � CYP2D6基因型测定 � 采用 PCR�RFLP 和 PCR 方法进行 CYP2D6 * 10、CYP2D6 * 5 和 CYP2D6* 2基因分型。 1. 2. 2. 1 � CYP2D6* 10 基因分型 � 上游引物, 5'� CCAT TT GGT AGTGAGGCAGGT AT�3 ', 下游引 物, 5 '�CACCA TCCATGT TT GCT TCT GGT�3 '。 PCR扩增后, 产物用限制性内切酶 Hph % 进行酶 切。CYP2D6 * 10 位点野生型纯合子 CC 产生 213bp+ 59bp 的片断, 突变型纯合子 TT 产生 213 bp + 112 bp + 101 bp + 59 bp的片断,突变型杂合 子 CT 产生 112 bp + 101 bp+ 59 bp的片段。 1. 2. 2. 2 � CYP2D6* 5基因分型 � F1引物: 5'�CA� CACCGGGCACCT GT ACTCCT CA�3', R1: 5'�CAG� GCAT GAGCTAAGGCA CCCAGA C�3 ', F1 + R1 扩增片段大小为 3 kb。PCR 反应后,产物经 0. 8% 的琼脂糖凝胶进行电泳分析。 F2 引物: 5 '�GTT ATCCCAGAAGGCTT TG� CAGGCT T CA�3', R2 引物: 5 '�GCCGACT GAGC� CCT GGGAGGTAGGTA�3' , F2+ R2 扩增片段大 小为 5 kb。PCR反应后产物经 0. 8%的琼脂糖凝胶 进行电泳分析。CYP2D6* 5野生型纯合子产生5. 1 kb的片断, 突变型纯合子产生 3. 2 kb 的片断,突变 型杂合子产生 5. 1 kb+ 3. 2 kb的片断。 1. 2. 2. 3 � CYP2D6* 2 基因分型 � 上游引物, 5'� GCCT GGACAACT TGGAAGAACT� 3 ', 下游引 物, 5'�GTGCCA CCACGTCTA GCT TT�3'。PCR 扩 增后,产物用限制性内切酶 Bsr %进行酶切,产物用 2%的琼脂糖凝胶进行电泳分离。C/ G 杂合子生成 203 bp、177 bp 和 26 bp三条带(其中 26 bp 由于片 段太小而不在胶上出现) , C/ C 纯合子生成 203 bp 条带,而 G/ G 纯合子生成 177 bp 和 26 bp两条带。 1. 2. 3 � �1�AR基因多态性检测 � 采用聚合酶链反 应�限制性片段长度多态性( PCR�RFLP) 方法鉴定 �1�AR的多态性。 1. 2. 3. 1 � �1�AR基因 389位基因型测定 � 上游引 物: 5'� CATCAT GGGCGT CT T CACGC�3 ', 下游引 物: 5 '�T GGGCTT CGAGT TCACCTGC�3 '; PCR 扩 增后,产物经 Bcg %酶切消化分析。共观察到 Arg/ Arg、Gly / Arg 、Gly/ Gly 三种基因型: Gly/ Gly 经 Bcg I酶切后,消化成为 511 bp和 36 bp 两段,其中 36 bp不显现形成单一的 511 bp 的条带; Arg / Arg 消化成为342 bp、169 bp和36 bp三段, 可见 342 bp 和 169 bp 两条条带; Gly/ A rg 经酶切后, 可见 511 bp、342 bp、169 bp三条条带。 1. 2. 3. 2 � �1�AR基因 49位基因型测定 � 上游引 物: 5 '�CCGGGCTT CTGGGGT GT TCC�3 ', 下游引 物: 5 '�GGCGAGGTGAT GGCGAGGTAGC�3 '。 PCR产物经 Eco 0109 %酶切消化分析, 共观察到 Ser/ Ser、Ser/ Gly 、Gly/ Gly 三种基因型: Gly/ Gly 经 Eco 0109%酶切后, 消化成为 345 bp和 219 bp 两段; Ser/ Ser保持未被酶切的 564 bp; Ser / Arg 经 酶切后, 可见 564 bp、345 bp、219 bp三条条带。 1. 3 � 统计学处理 � 数据采用 SPSS11. 5统计软件 包进行统计分析。计数资料间比较采用 � 2或 Fish� er 确切概率法检验。 2 � 结果 2. 1 � 湖南中部地区高血压人群 CYP2D6与 �1�AR 基因多态性分布 � 403 例受试者中, 检测出 CYP2D6三个多态性位点上的* 1、* 2、* 5、* 10 四种等位基因 ( * 1 为位点上无基因突变, 为野生 型)。各等位基因及基因型频率在高血压人群中分 布符合 Hardy�Weinberg 遗传平衡 (均 P > 0. 05)。 不同性别的各等位基因及基因型频率差异无统计学 意义( � 2= 2. 035, 均 P > 0. 05)。等位基因频率由 高到低依次为* 10、* 1、* 2、* 5。突变的基因型频 �1840� 医学临床研究 � 2007年 11月 � 第 24卷 � 第 11期 � J Clin Res, Nov. 2007, aVol 24, ∀ 11 率最高为 CYP2D6* 10* 10。见表 1, 2。 表 1 � 原发性高血压患者 CYP2D6基因型频率分布(例, % ) 性别 n * 10 * 10* 10 * 1* 10 * 1* 1 * 5 * 5* 5 * 1* 5 * 1* 1 * 2 * 2* 2 * 1* 2 * 1* 1 男性 208 96 ( 46. 2) 83 ( 39. 9) 29 ( 13. 9) 4 ( 1. 9) 21 ( 10. 1) 183 ( 88. 0) 3 ( 1. 4) 30 ( 14. 4) 175 ( 84. 1) 女性 195 95 ( 48. 7) 79 ( 40. 5) 21 ( 10. 8) 3 ( 1. 5) 16 ( 8. 2) 176 ( 90. 3) 2 ( 1. 0) 34 ( 17. 4) 159 ( 81. 5) 总计 403 191 ( 47. 4) 162 ( 40. 2) 50 ( 12. 4) 7 ( 1. 7) 37 ( 9. 2) 359 ( 89. 1) 5 ( 1. 2) 64 ( 15. 9) 334 ( 82. 9) � 不同性别* 10位点基因型的比较: � 2 = 0. 966, P > 0. 05;不同性别* 5位点基因型的比较,为避免例数太少而引起统计偏差,将 5* 5和 1* 5合并, � 2= 0. 536, P > 0. 05;不同性别* 2位点基因型的比较,为避免例数太少而引起统计偏差,将* 2* 2和* 1* 2合并, � 2 = 0. 478, P > 0. 05 表 2� 原发性高血压患者 CYP2D6 等位基因频率分布( % ) 性别 n CYP2D6* 10 CYP2D6* 5 CYP2D6* 2 CYP2D6* 1 男 208 275( 66. 1) 25 ( 6. 0) 36 ( 8. 7) 80 ( 19. 2) 女 195 269 ( 69. 0) 22 ( 5. 6) 38 ( 9. 7) 61 ( 15. 6) 总计 403 544 ( 67. 5) 47 ( 5. 8) 74 ( 9. 2) 141 ( 17. 5) 2. 2 � 湖南中部地区高血压人群 �1�AR基因多态性 分布 � 403 例受试者 �1�AR Ser49Gly 基因型频率 及等位基因频率, 经检验符合 Hardy�Weinber g 平 衡( P > 0. 05)。Ser49Gly 基因型以 Ser/ Ser 纯合 子最为多见, Ser/ Gly 杂合子次之, Gly/ Gly 最为少 见; Ser 等位基因也多于 Gly 等位基因。在不同性 别人群中三种基因型和等位基因频率差别无统计学 意义( P > 0. 05)。见表 3。 表 3� 不同性别高血压患者�1�AR Ser49Gly基因型 和等位基因频率分布(例, % ) 性别 n 基因型 Ser/ Ser Ser/ Gly Gly / Gly 等位基因 Ser Gly 男 208 146( 70. 2) 59( 28. 4) 3( 1. 4) 351( 84. 4) 65( 15. 6) 女 195 131( 67. 2) 63( 32. 3) 1( 0. 5) 325( 83. 3) 65( 16. 7) 合计 403 277( 68. 7) 122( 30. 3) 4( 1. 0) 676( 83. 9) 130( 16. 1) � 注: 为避免某些基因型例数太少引起的统计分析的偏性,将基因型 Ser/ Gly 和 Gly/ Gly合并,不同性别基因型频率的比较, � 2 = 0. 425, P > 0. 05; 不同性 别等位基因频率的比较, � 2= 0. 161, P > 0. 05 � � 403例受试者 �1�AR Gly389Arg 基因型频率及 等位基因频率, 经检验符合 H ardy�Weinberg 平衡 ( P > 0. 05)。Gly389A rg 基因型以 Arg / Arg 纯合 子最为多见, Gly/ Arg 杂合子次之, Gly/ Gly 最为少 见; Ar g 等位基因也多于 Gly 等位基因。在不同性 别人群中三种基因型和等位基因频率差别无统计学 意义( P > 0. 05)。见表 4。 表 4� 不同性别高血压患者�1�AR Gly389Arg 基因型和 等位基因频率分布(例, % ) 性别 n 基因型 A rg /Arg Gly/ Arg Gly / Gly 等位基因 Arg Gly 男 208 120 ( 57. 7) 84 ( 40. 4) 4 ( 1. 9) 324 ( 77. 9) 92 ( 22. 1) 女 195 103 ( 52. 8) 83 ( 42. 6) 9 ( 4. 6) 289 ( 74. 1) 101 ( 25. 9) 合计 403 223 ( 55. 3) 167 ( 41. 4) 13 ( 3. 2) 613 ( 76. 1) 193 ( 23. 9) � 注: 不同性别基因型频率的比较: � 2 = 2. 809, P > 0. 05; 不同性别等位基因 频率的比较: � 2= 1. 581, P > 0. 05 3 � 讨论 细胞色素 P450 2D6 ( Cytochrome P450 2D6, CYP2D6)是一种重要的 P450系氧化代谢酶, 参与 多种重要药物的代谢,也是第一个被确定由单基因 控制的 P450酶, 由 497个氨基酸组成, 其等位基因 在人类定位于 22号染色体长臂上的 2D基因坐( 22 q13. 1 ) , 与 相关 基 因 CYP2D7 和 一 假 基 因 CYP2D8P 共同组成 CYP2D基因群,但后两者均不 表达 [ 4]。至今已证实 CYP2D6多态性达 70 余种, 因种族和地域的不同而分布不同。CYP2D6* 10为 亚洲人所特有,高加索人群和非洲籍美国人群中较 为少见, 在中国人群中也以该等位基因的发生频率 最高。中国台湾人群 CYP2D6* 10等位基因频率 为 70. 0% [ 5] ;香港中国人群为 64. 7% [ 6] ; 湖北人群 为 51. 6% [ 7] ,广东人群为 57. 2% [ 8] 。尽管由于地区 和调查人数的差别,各地数据略有差别,但是该等位 基因频率基本上集中在 50% ~ 70%。本研究中 CYP2D6* 10分布频率为 67. 5% ,与上述调查基本 一致。对于 CYP2D6* 5, 湖北人群为 7. 2% , 香港 中国人群中频率为 4. 6%, 瑞典中国人群为 5. 7%, 且纯合子罕见 [ 9] , 本研究中该等位基因频率为 5. 8% , 其纯合 子少见, 与 上述报 道基本相 符。 CYP2D6* 2等位基因频率为 9. 2% ,低于湖北人群 的 15. 5% ,但与文献报道的亚洲人群的 9% ~ 20% 相符。CYP2D6* 1 频率为 17. 5%, 稍低于文献报 道的亚洲人群的 23% ~ 45%, 可能与地域差异有 关, 也有可能与本研究对象均为高血压个体有关。 总体而言, 湖南中部地区原发性高血压人群 CYP2D6基因多态性已基本达到遗传平衡。 �1�AR是表达在心肌细胞上的最重要的一类 G 蛋白偶联受体, 编码 �1�AR 的基因于集中位于 10 号染色体上 ( 10q24~ q26) , 无内含子, 其 cDN A 全 长 2. 4 kb,编码的蛋白质由 477个氨基酸组成, 研 究发现有两个有功能意义的多态性位点, 1165G &C �1841�医学临床研究 � 2007年 11月 � 第 24卷 � 第 11期 � J Clin Res , Nov. 2007, aVol 24, ∀ 11 多态性导致第 389 位氨基酸 Arg 被 Gly 所取代 ( Arg389Gly) , 145A &G多态性则导致第 49位氨基 酸 Ser 被 Gly 所取代( Ser49Gly) [ 10] 。在对 1348 名 中国人和日本人的调查中发现, �1�AR 基因 49 位 Ser/ Ser 型、Ser/ Gly 型和 Gly / Gly 型分布频率分别 为 73. 9%、23. 5%和 2. 6% , 389 位 Arg/ A rg 型 、 Arg/ Gly 型和 Gly/ Gly 型分布频率为 58. 0%、 36. 3%和 5. 7%, Gly49Gly 和 Gly389Gly 较为少 见[ 11] ; Liu ZQ 等 [ 12] 发现汉族人群 Gly49、Arg389 等位基因频率分别为 16. 2%、76. 4%, 傣族人群为 14. 6%、75. 7% ,差异无统计学意义。本研究中湖南 中部地区原发性高血压人群 �1�AR基因 49位 Ser/ Ser 型、Ser/ Gly 型和 Gly/ Gly 型的分布频率分别 68. 7%、30. 3% 和 1. 0% , Ser 等位基因频率为 83. 9%, Gly 等位基因频率为 16. 1%。389 位 Arg / Arg 型 、Arg / Gly 型和 Gly/ Gly 型分布频率为 55. 3%、41. 4%和 3. 2% , Arg 等位基因频率 76. 1% , Gly 等位基因频率23. 9%。调查结果与上述文献报 道相符,说明高血压人群该两位点的基因多态性分 布已达到遗传平衡, 与正常人群的分布无差异。 CYP2D6是大多数 �1�AR 阻滞剂 (如美托洛 尔)在肝脏代谢的关键酶, 在日本人群中的研究发 现[ 13] ,携带 CYP2D6* 10的等位基因的个体美托洛 尔血药浓度和生物利用度升高, 且 CYP2D6* 10 是 影响美托洛尔药物代谢动力学最主要的因素, 可决 定美托洛尔治疗剂量和不良反应的发生。关于 �1� AR基因, L iu 研究[ 14] 表明, 服用相同剂量的美托洛 尔后,高血压患者血压下降幅度依次为 Arg389A rg 型> Gly389A rg 型> Gly389Gly 型, 而 Ser49Gly 多 态性对降压疗效影响较小。湖南中部地区高血压人 群中 CYP2D6* 10与�1�AR 基因 389位突变率高, 推测大部分湖南中部地区的高血压患者对�受体阻 滞剂较为敏感, 而对于不经由肝脏代谢的 �1�AR 阻 滞剂如阿替洛尔, �1�AR基因型则是影响其药物作 用的主要因素。 [参 � 考 � 文 � 献] [ 1 ] � Nozaw a T, Taguchi M , T ahara K, et al . 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