15利尿药

null利尿药和脱水药利尿药和脱水药郑州大学医学院药理教研室 黄晨征 czhuang@sina.comP229null利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏、能促进电解质及水排出的一类药物。 临床主要应用于水肿性疾病, 也用于高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。 内 容内 容 利尿药作用的生理学基础 常用利尿药 脱水药 肾脏和肾单位的结构 肾脏和肾单位的结构肾小球近曲小管远曲小管髓袢集合管null 肾小球滤过含钠600ｇ含钠３～6ｇ单纯增加肾小球滤过的药物，只能产生很弱的利尿作用null组织间液管腔ATPNa+HCO3-Na+K+HCO3-H2CO3HCO3- +H2CO3H2O + CO2CO2 + H2O近曲小管null管腔ATPNa+Cl-K+K+2Cl-Na+K+Recycling（+）组织间液null管腔ATPNa+Cl-Cl-Na+K+组织间液nullATPNa+ADHK+Na+K+H2OWater channel molecules醛固酮管腔组织间液（－） 常用利尿药 常用利尿药碳酸酐酶抑制药袢利尿药噻嗪类利尿药保钾利尿药利尿药的分类利尿药的分类 按作用环节分四类 碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺 袢利尿药： 呋塞米 高效 噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪 中效 保钾利尿药 螺内酯 低效 氨苯蝶啶、阿米洛利袢利尿药（高效利尿药）袢利尿药（高效利尿药）呋塞米(速尿, furosemide)【体内过程】 口服吸收迅速, 20-30min起效, 静脉注射2-5min起效,维 持2-3h。半衰期受肾功能的影响，正常为1h左右， 消除主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泄，随尿以原形排出。 药理作用 药理作用 1.利尿 作用特点：强大 迅速(快) 短暂 主要机制：髓袢升支粗段 Ｎa+-K+-2Cl- 共转运子被抑制 排出离子：Na+ ,K+ ,Ｃl- ,Mg2+ ,Ｃa2+ 抑制肾脏的稀释和浓缩功能 nullＮa+重吸收减少，小管液中的Na+增加，当流经远曲小管和集合管时，醛固酮增加钠钾交换，钾排出↑↑，致低钾血症。 氯离子排出远多于钠的排出，易造成低氯血症。ATPNa+Cl-K+K+2Cl-Na+Ca2+ Mg2+K+（+）组织间液管腔 利尿机制: 与Cl-竞争髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-共同转运载体蛋白的Cl-结合部位,使原尿中K+、Na+、Cl-重吸收减少。K+重吸收减少，降低了K+再循环导致的管腔内正电位减少，降低了Mg2+,Ca2+重吸收驱动力，Mg2+,Ca2+排泄增加，长期应用易致低血镁，但不易引起低血钙。null2. 扩张血管，对血管床有直接作用 促进PG合成与释放 NSAID---干扰利尿 肾血管阻力降低，GFR↑，可防治急性肾衰早期少尿，治疗慢性肾衰 临床应用 临床应用 由于其强大的利尿作用，临床可用于严重的各型水肿，以及加速毒物排泄，且可治疗高血钙症null1.急性肺水肿和脑水肿 治疗急性肺水肿机理： 舒张外周容量血管→回心血量↓→左室舒张末期压↓ 利尿→血容量↓→回心血量↓→左室舒张末期压↓ 治疗急性脑水肿机理： 利尿→血液浓缩→血浆渗透压升高→有利脑水肿消除 2.其他严重水肿 null3.急慢性肾功能衰竭 4.加速毒物排出 5.高血钙症 机制：抑制Ca2+的重吸收,降低血钙 不良反应不良反应1.水电解质紊乱 低血容量,低钠,低钾,低镁,低氯 注：当低血钾低血镁同时存在时，应先补镁 Na+ -K+-ATP酶的激活需要Mg2+null2. 耳毒性 耳鸣、听力下降或暂时性耳聋 剂量依赖性，肾功能不全或合用其他肾毒性药物易发生 可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关 null 3. 高尿酸血症 与尿酸竞争排泄 尿酸经近曲小管的再吸收↑ 诱发痛风4. 其他 高血糖，高血脂，胃肠道反应，过敏反应等null【体内过程】 脂溶性高，口服吸收迅速,1-2h起效,半衰期受肾功能的影响，正常为2.5h左右。 消除主要通过有机酸形式从肾小管分泌，可于尿酸的分泌产生竞争。 噻嗪类利尿药（中效利尿药） 　 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 药理作用 药理作用1. 利尿作用 作用特点：温和持久 主要机制：抑制远曲小管近端Na+- Cl-共转运子，抑制NaCl的重吸收. ATPNa+K+Cl-Cl-Na+K+管腔组织间液Na+Ca2+Ca2+null 增加远曲小管对Ca2+的重吸收，尿钙含量降低 噻嗪类药物抑制小管液中Na+重吸收，肾小管上皮细胞内Na+降低，促进基侧膜的Na+- Ca2+交换 K+排出增加 远曲小管液中钠增加，促进Na+- K+ HCO3-排出增加 抑制近曲小管碳酸酐酶 null 2.降压作用： 早期利尿,减少血容量 长期扩管,降低血管阻力 3.抗利尿作用: 明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴 排Na+ →降低血钠浓度→血浆渗透压↓ →尿崩症者口渴感↓→饮水、尿量↓ 　尿崩症: 内分泌代谢障碍 下丘脑-垂体受损--抗利尿激素(ADH)分泌减少或缺乏--肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症) 临床应用临床应用1. 各种水肿 轻中度水肿，心源性水肿首选 CHF主要治疗药物之一 2. 高血压 治疗高血压病的基础药物之一，多与其它降压药合用，增强疗效，减少不良反应 3. 尿崩症 4. 高尿钙伴有肾结石 不良反应不良反应 1.电解质紊乱：低K+， 低Mg2+，低Na+ ，低Cl-; 2.高尿酸血症→痛风病人慎用 3.代谢障碍 高血糖症: 抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用 →糖尿病人慎用 高脂血症: TG, TC, LDL,HDL →高血脂症者慎用。 4.其它：磺胺类交叉过敏反应。 null 保钾利尿药（低效能） 螺内酯（安体舒通,spironolactone） 1 利尿特点： 弱 慢 久 螺内酯 醛固酮null药理作用：竞争远曲小管和集合管醛固酮受体,拮抗醛固酮的作用；仅在体内有醛固酮时才发挥作用；作用特点:弱,慢,久 临床应用： 用于醛固酮增多的顽固性水肿；充血性心力衰竭 不良反应：高血钾,性激素样副作用,胃肠道反应，中枢神经系统反应等 null氨苯蝶啶及阿米洛利 Triamterene and amiloride 阿米洛利氨苯蝶啶null 药理作用： 直接作用远曲小管末端和集合管,阻滞管腔Na+通道，减少的Na+重吸收，驱动K+分泌的动力减少，抑制K+分泌，产生排钠保钾作用。对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。 临床应用：与中效、强效利尿药合用用于顽固性水肿 不良反应：少，禁用于高血钾 碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺（acetazolamide）碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺（acetazolamide） 碳酸酐酶分布于 肾小管上皮细胞 眼睫状体上皮细胞 大脑细胞 null 药理作用 抑制肾脏近曲小管碳酸酐酶的活性 抑制近曲小管HCO3- 的重吸收，从而近曲小管Na+、水的重吸收也减少 集合管Na+重吸收大大增加，使K+的分泌相应增多（Na+-K+交换增多） 抑制肾脏以外碳酸酐酶活性 眼睫状体上皮向房水中分泌HCO3- 房水 脉络丛向脑脊液分泌HCO3- 脑脊液{{临床应用临床应用治疗青光眼 急性高山病 碱化尿液 纠正代谢性碱中毒 不良反应不良反应过敏反应 代谢性酸中毒 尿结石 失钾 脱水药（渗透性利尿药） 脱水药（渗透性利尿药） osmotic diuretics特点: 1.不易从毛细血管透入组织液。 2.易经肾小球滤过，不易被肾小管再吸收。 3.不易被代谢。 null 甘露醇（mannitol） 一、药理作用： 脱水作用 静脉注射↑血浆渗透压,组织水向血浆转移,颅内压、眼内压↓。 2 利尿作用 提高肾小管液的渗透压→尿量↑ 血容量↑→肾血流量↑→滤过↑→不吸收→尿量↑null 二、临床应用 1、脑水肿,青光眼 2、预防急性肾功衰竭 三、不良反应 1、静脉注射过快, 出现眩晕,头痛,视力模糊。 2、心功不全,活动性颅内出血者禁用。小 结小 结null四类利尿药作用小结Na+K+Ca++Volume of urine袢利尿药null尿量 Ca2+的排出 K+的排出 Na+ 的排出 四类利尿药作用对比减少增加减少增加袢利尿药 vs 噻嗪类利尿药袢利尿药 vs 噻嗪类利尿药袢利尿药抑制髓袢升枝粗段髓质和皮质部对NaCl重吸收的药物，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质高渗区无法维持而降低了肾脏的浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液，引起强大的利尿作用，即为高效利尿药 噻嗪类中效利尿药只抑制远曲小管近端对NaCl的重吸收，使肾脏稀释功能降低，但不影响肾脏的浓缩功能。null思考题1、试述各类利尿药的利尿作用部位及利尿作用机制？ 2、试述呋塞米的药理作用、临床应用及主要不良反应。 3、试述氢氯噻嗪的药理作用、临床应用及不良反应。 4、螺内酯与氨苯蝶啶作用的异同点是什么？