缺铁性贫血治疗药物研究进展

齐鲁 医学杂志 2008年 1O月第 23卷第 5期 Med J Qilu，October 2008，Vo1．23，No．5 缺铁性贫血治疗药物研究进展 展筱林 ，王凤山 ，王京端。。王静。 (1 山东大学药学院，山东 济南 250012； 2 青岛国风药业股份有限公司) 铁是人体 中必需微量元素含量最多的一种，是血红蛋 白、肌红蛋白、细胞色素酶以及某些呼吸酶的主要成分 ，在体 内参与氧和二氧化碳的转运、交换和组织呼吸过程。另外， 铁与红细胞的形成和成熟有关，铁还有催化 8一胡萝 卜素转化 为维生索 A、嘌呤与胶原的合成、抗体的产生、脂类从血液中 转运 以及药物在肝 脏的解 毒等功 能口]。缺铁 或铁 的利 用不 良，将 导致氧的运输 、贮存 ，二氧化碳 的运输及氧化 还原等代 谢过程紊乱，影响人体生长发育甚至导致贫血等各种疾病的 发生。机体若贮存铁或摄人铁不足 ，则出现缺铁性贫血口]。 缺铁性贫血是世界范围内最常见的一种营养素缺乏病 ，在发 展中国家尤为突出，据调查，我国缺铁病人高达 2亿人，缺铁 性贫血发生率高达 2O ，在孕产妇和学龄前儿童中的发生 率高达 4O 以上 。近 年来 ，人 体补 铁剂 的开发 与生 产 已成 为我国营养学界、食品学界的重要课题。现就国内外治疗缺 铁性贫血药物的研究进展综述如下。 l 铁 制剂研 究近况 铁营养强化剂主要成分为无机铁和有机铁两种，按在人 体的存在形式可分为血红素铁和非血红素铁两大类。一般 来说 ，Fe 较 Fe”更有利于人体 吸收 ，有 机铁 比无 机铁对 肠 胃刺激性小且易于吸收，血红素铁较非血红素铁易于吸收。 铁在人体内的吸收主要通过小肠，因此补铁剂的主要设计思 路就是通过各种方式使铁离子控制释放，最好在十二指肠部 位最大程度释放，而在胃肠道其他部位不释放或少释放。 补铁剂是一类治疗缺铁性贫血的主要药物。国际上允 许使用的铁剂约有 3O余种，我国经全国食品添加剂 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化 技术委员会审定、卫生部公布列入《营养强化剂使用的卫生 标准 ))(GB14880—94及 GB2760—1996)中的铁剂有 18种 。 用补铁剂治疗缺铁性贫血已有多年的历史。1831年 BLAUD首先用硫酸 亚铁 加碳 酸钾 制 成丸 剂用 于 治疗 缺铁 性贫血(萎黄病)。硫酸亚铁呈蓝绿色结晶状或颗粒状，一般 认为其比元素铁和 Fe抖易吸收，但其化学性质很活泼，极易 氧化成 Fe”盐而不易被机体吸收，而且有明显的胃肠道刺 激作用 ，能坚持服用者甚少 (尤其 是孕妇)，并 且 Fe 在体 内 易产 生内源性 自由基导致 细胞膜 脂质过 氧化造 成细胞 膜损 伤。为了提高铁吸收利用率并降低其毒性，人们开发了第二 代可溶性铁剂小分子有机酸铁盐络合物，有机酸铁盐络合物 是铁与蛋白质及其衍生物(如乳清、酪蛋白、氨基酸)、其他配 位体(如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸等)或合成络合剂[如乙二 胺四乙酸(EDTA)]等结合而成，如乳酸亚铁、葡萄糖酸亚 [收稿日期]2008—03—22； [修订日期]2008—05—22 [作者简介]展筱林(1979一)，男，硕士在读，主管药师。现工作 单位：青岛国风药业股份有限公司。 铁 、富马酸 亚铁 (延胡索酸亚铁 )、天 门冬 氨酸亚铁 、甘 氨酸亚 铁、EDTA铁钠等。一般认为亚铁盐类性质不稳定，生产和 贮存都很困难，易引起食品变色和产生铁腥味。目前国内应 用的大多是乳酸亚铁，但其质量大多很不稳定，颜色和腥味 都较重，钙盐和硫酸盐的残留多。 近年来，人们在解决铁剂的稳定剂方面作了许多工作 ， 最初找到的稳定剂有稀次磷酸、葡萄糖，但效果不理想。维 生素 C的强还原性可提高 Fe 的稳定性 ，将维生素 C与硫 酸亚铁并用，铁的吸收率可由 2．6O提高至 11．5 。英国首 先将以维生素 C为稳定剂的硫酸亚铁合剂收入药典。国内 铁制剂的发展基本与国外保持一致，国内铁剂的主要新药代 表有上海第一医学院研制的维生素 c硫酸亚铁合剂和江西 赣江制药 厂生产的葡萄糖酸亚铁 。近年来 ，新型补铁剂不 断 被研究 开发 ，以下列 出几 种有 代表性的新型补铁剂 。 2 新型补铁剂 2．1 血红素铁 【2 血红素铁，又称为卟啉铁，为卟啉和一分子亚铁构成的 铁卟啉化合物。血红素铁是由检疫合格的畜禽血液经分离 除去血清、红细胞后所得的富含卟啉的铁蛋白，它不受磷酸、 碳酸、单宁酸、草酸、植酸等影响，且能直接被肠黏膜细胞吸 收进入血液，吸收率约为 15 ～25％，用作铁强化剂，其 吸 收率比一般铁剂约高 3倍；无一般铁剂的肠 胃刺激作用，毒 性低 。 血红素铁可添加到糖果、饼干、面条、面包、米粉、方便汤 料、果冻、海带制品、奶制品和酱油等食品中，不但可以起到 补铁的作用，而且不影响食品原有的色、香、味；在医药工业 上 ，血红素铁是制备抗癌特效药血卟啉衍生物的主要原料； 血红素铁 还是 分析化学和生化研究 的重要试剂 ，在分析化 学 上用来鉴定铜；血红素铁与 EDTA配合可用于治疗铅中毒。 2．2 氨基酸络合铁_3 氨基酸络合铁是配位体(氨基酸)同金属离子(微量元素 铁)形成的一种环状结构的络合物。微量元素铁被氨基酸络 合后，生成稳定常数适中的络合物，这些络合物在小肠中通 过氨基酸吸收通道被吸收，避免了与通过矿物元素离子吸收 通道运转时其他矿物元素的竞争与拮抗。另外，络合物的生 化性质更加稳定，在机体内溶解性能好 ，易吸收，利用率高。 此外 ，氨基酸 络合 铁还具有一定的杀菌 和免疫功 能。 2O世纪 70年代后期，美国 ALBION实验室首次以动植 物蛋白和铁元素为原料合成蛋白铁复合物，由此开始了氨基 酸络合物的研究和开发。氨基酸络合铁为第三代补铁药，其 代表是甘氨酸亚铁 。国外一些研究表明，在妊娠母猪饲料中 加 0．2 g／L氨基酸络合铁，仔猪体内铁含量显著高于对照组 · 468· 齐鲁医学杂志 2008年 1O月第 23卷第 5期 Med J Qilu，October 2008，Vo1．23，No．5 (加硫酸亚铁)。国内也有研究认为，在猪饲料中添加氨基酸 络合铁 ，可使新生成仔猪存活率明显提高，并显著提高仔猪 生长速度。周桂莲等L4 研究显示，氨基酸络合铁能影响血红 蛋白合成过程中限速酶的活性，因而推测氨基酸络合铁对血 红蛋白合成也有一定的影响。 2．3 EDTA铁钠 EDTA铁钠为淡土黄色结晶粉末，性质稳定，可耐高温， 不易被氧化，无金属铁腥味，口感好，易溶于水，相对分子质 量为 421．09，理论含铁量为 13．26 。 EDTA铁钠作为铁营养强化剂 ，不仅具有适当的稳定 性 ，而且还易溶于水 ，在 释放 出铁 离子 后 ，配体 EDTA 不会 对人体产生副作用。EDTA铁钠能促进膳食中铁或内源性 铁的吸收，同时还促进锌的吸收，而对钙的吸收无影响；能改 善多种代谢酶的功能，减轻脑损害，促进脑发育；在吸收过程 中可与体内有害放射性金属元素结合迅速排泄而起到解毒 剂的作用[5]。 EDTA铁钠在食物消化过程中不受铁抑制剂(如植酸) 的影响，且无胃肠刺激反应。在 胃中，EDTA铁钠中的铁结 合紧密，进入十二指肠后，铁才被释放和吸收，在人体内吸收 率高于其他铁剂。应用稳定放射性核素 Fe和 Fe分别标 记硫酸亚铁和 EDTA铁钠，并以稀土元素镝(Dy)作为排泄 物回收标记物，采用原子吸收和等离子体质谱分别检测膳食 和粪便中总铁含量和铁放射性核素 比例，以对 EDTA铁钠 和硫酸亚铁中铁的吸收率进行比较，结果显示二者的铁吸收 率分别为 1O．47 和 4．74 ，EDTA铁钠中铁的吸收率高于 硫酸亚铁 2～3倍。EDTA铁钠在食品加工和储存过程中更 稳定，不易被氧化，有研究表明，EDTA铁钠在酱油中的稳定 性达 24个月 以上 ]。 2．4 多糖铁 复合 物(PIC) 自从多糖类物质 的免疫 调节 作用被 全面揭 示 之后 ，以 Fe。 为核心、多糖为复合物的补血制剂成为新型口服补铁制 剂。PIC是铁和碳水化合物(多糖、淀粉)合成的复合物。由 于多糖碳链具有多样性，所以 PIC无统一固定的分子结构， 但每一个分子的结构近似。PIC分子以“铁氧体”形式存在， 结构类似胃铁，能很容易被小肠黏膜细胞吸收。因此，许多 学者推断，P1C在消化道中是以完整分子形式被吸收的，生 物利用度高。PIC为深棕红色至棕褐色无定形粉末，可溶于 水 ，呈棕黑色溶液 ，无 味无 嗅 ，无论在酸性或碱性环境 中均有 稳定的高水溶性 ，且在溶液中始终 以完整的分子形式存在， 不含任何游离铁离子，克服了传统铁剂因铁以离子状态吸收 而引起的腹痛、腹泻、恶心以及不易服用等缺点_7 J。 国内 PIC的研究非常活跃，主要是利用传统补血中药， 如当归、白芍、大枣、银耳、地黄、化橘红、人参等提取的多糖 进行化学合成获得 PIC，其中以当归多糖铁和人参多糖铁的 研究最具有代表性。有研究显示，当归多糖铁的物理化学性 质稳定，其 Fe”的还原性和溶出度好、生物利用度高，有望 成为一种安全有效 、具 有协同补血作 用的新型补铁 剂。石德 成等 研究显示，人参多糖铁在体内具有贮存铁蛋白、运输 铁的功能，而其本身又具有提高机体免疫力的活性，因此也 可作为新型的补铁药用于临床。 另外，还有利用茶、香菇、南瓜、紫菜 、黑木耳等提取的具 有免疫调节作用的多糖进行多糖铁制备 的报道。李公斌 等_】 研究 了黑木耳 PIC生物利用度，结果显示它在人体保 持较 高浓度 的时间 比较长 ，有利 于机体 的吸收 ，有 望成为理 想的补铁药。孟凡德等对新型营养型补铁剂紫菜多糖 Fe。 配合物的生物利用度初步研究结果显示，紫菜多糖 Fe抖配 合物在人体内长时间维持较高浓度 ，有利于机体的吸收。李 玉贤等 对百合多糖铁配合物(LPC)的性质进行研究，结 果表 明 ，LPC为深棕 红 色无定 型粉末 ，含 铁量 为 20．1 ，易 溶于水 ，在 pH 3～12条件下较稳定，有望成为口服补铁剂。 国内已有 PIC临床应用的报道，该产品与目前临床上使 用的补铁剂相比具有以下优点：与硫酸亚铁一样易于吸收； 无金 属味 ，不会染黑牙齿 ；对肠道无腐蚀作用 ；在十二 指肠中 吸收效果好 ，无铁离子存在；不会引起中毒；不会引起病儿恶 心 、腹痛 、腹泻等 ；生产成本低 ，价格便宜 ；不影响胎儿 的生长 发育 ，适宜孕妇及哺乳期妇女服用。 2．5 Sprinkles Sprinkles来源 于加拿大 多伦 多大学 儿童 疾病 医院 ZLOKIN博士的一项建议，Sprinkles是把铁强化剂以薄脂 类(植物性脂肪)为囊材微胶囊化，使用时将内容物都倾入食 物中。为了保证合适的铁用量，将其放入一个单一剂量的小 袋子里，直接混入食物中即可用于儿童。这种独特的组方使 微胶囊化铁具有可以和其他营养素包括维生素 A、c、D和 B 族维生素、叶酸、锌等灵活配比的优点，且不会造成成本提 高，这种方式即为 Sprinkles(微量营养素散剂)。 Sprinkles无论从昧道、营养、保存、使用等方面均易被 人们所接受。Sprinkles作为一种新型的微量营养素添加方 式，与铁滴剂相比，在防治婴幼儿贫血方面有不可替代的优 势，它的生物学作用已在非洲、中国及印度的 IDA婴幼儿试 验 中得到验证l_1 。 2．6 富铁酵母 近十几年来，用微生物特别是酵母菌为载体富集人及动 物所必需的微量元素 ，制造成本较低廉而富有多种营养的微 量元素产品已引起人们的关注。由于富铁酵母中铁的存在 形式与微量元 素在生 物体 内存 在的 自然形式较为一致 ，因而 其生物利用率显著增高，副作用大大降低 。 富铁食用酵母是天然食品，安全性好 ，除含有高含量 、高 吸收率铁元素外，还含相当数量的蛋白、必需氨基酸及丰富 的维生素、甘露寡糖及一些重要的营养辅助因子等。随着相 关研究的深入，富铁酵母其他生物学功能还将被发现。 3 补铁 剂发 展展 望 全世界范围内缺铁现象极为普遍，补铁药物市场需求量 极大。随着对铁元素在机体内吸收和利用机制的深入了解， 该研究将重点放在设计使用方便、生物利用率高、铁富集度 高的强化物质上，用以缓解缺铁 (下转第470页) · 470· 齐鲁医学杂志 2008年 1O月第 23卷第 5期 Med J Qilu，October 2008，Vo1．23，No．5 从 SRBI null鼠分离的动脉进行实验，清楚地证明雌性的 HDL引起血管松弛的能力需要 SRBI的存在。检查从绝经 前妇女、绝经后妇女及雌激素替代治疗的绝经期后妇女分离 出来的 HDL的作用，结果显示来 自于绝经前妇女和绝经后 雌激素替代治疗的妇女的 HDL能够刺激 eNOS活性，而来 源于绝经期后妇女的 HDL则不能，这些研究揭示了血浆 HDL水平、雌二醇和 SRBI影响 NO产生的新的机制。因为 过去的研究提示雄性 HDL和雌性 HDL在刺激 eNOS活性 的能力上没有区别，所以是否只有雌性 HDL，亦就是在雌激 素下才可以刺激 eNOS的活性还有争议。 脂质可以调节 eNOS的活性和影响 NO的产生，eNOS 的酰基化作用可 以直接影响其定位，进而影响 eNOS的功 能 ，目前 不 甚 清 楚 但 具 有 潜 在 临床 意 义 的 是 在 0xLDL、 HDL和 SRBI、eNOS活性之问存在的链环。它显示这些因 素可以间接通过改变 Caveolae中胆固醇的含量或直接通过 触发信号传导从而影响 eNOS的活性 ，继而对 NO的产生发 挥调节作用 。 [关键词] 脂质过氧化作用；一氧化氮；综述 [中图分类号] R344 [文献标识码] A [文章编号] 1008—0341(20O8)O5—0470—02 [13 [23 [3] [4] [参考文献] VANE J R，ANGGARD E E，BOTTING R M．Regulatory functions of the vascular endothelium[J]．N Engl J Med， 1990，323：27-36． MoNCADA S。 HIGGSET A． The L-arginine—nitric oxide pathway[J]．NEngl J Med，1993，329：2002—2012． MICHEL J B，FERoN 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