盐酸替罗非班的合成（修改5.2次）

盐酸替罗非班的合成 叶家林 李宏名 丁小东 曹胜华* (中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所,四川 成都 610052) 摘要：以L-酪氨酸为原料，经过酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化等几步反应制得盐酸替罗非班，目标产物的化学结构经1H-NMR、IR、MS等确证，总收率为33%。 关键词：盐酸替罗非班；血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂；化学合成(中图分类号：O626.32+1 文献标识码：A 文章编号： Synthesis of Tirofiban Hydrochloride YE Jia-lin, LI Hong-ming, DING Xiao-dong,CAO Sheng-hua (Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, China National Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu, Sichuan, 610052, China) Abstract: Tirofiban hydrochloride was synthesized from L-tyrosine through five main reactions such as esterification, sulfonylation, mitsunobu, hydrolyzation, and catalytic hydrogenation. The structure of the aimed compound was identified by 1H-NMR,IR and MS, and the total yield was 33%. Key words: tirofiban hydrochloride; platelet GP IIb/IIIa receptor antagonist; synthesis 盐酸替罗非班（tirofiban hydrochloride，1），化学名为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基] -L-酪氨酸盐酸盐，由Merck公司开发，是第一个上市的非肽类血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，具有高效、高选择性、可逆等优点。1998年5月首次在美国上市，2004年8月在国内上市，是目前国内唯一的血小板模GP IIb/IIIa受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特、临床疗效确切，安全性好，是一种极有发展前途的治疗药物[1] 。 目前文献报道的盐酸替罗非班的合成方法，主要分为两种：第一种方法是以正丁基哌啶衍生物为底物，与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物[2-6] 。这种方法，作为反应底物的哌啶衍生物一般是由吡啶衍生物经过催化氢化得到，常采用N-保护的哌啶丁醇[2-5]，需要的反应步骤较多，操作复杂难以实现工业化；或者采用高活性的底物[6] ，由于底物活性很高，需要的操作条件苛刻，如绝对的无水避光，也不利于工业化。第二种方法是以正丁基吡啶衍生物为底物，与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架 [7-11] ，再经催化氢化，成盐得到目标产物。这种方法，反应步骤较少，操作简单，容易实现工业化生产。 本文采用第二种方法，以L-酪氨酸为原料，经酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化、成盐等6步反应得到盐酸替罗非班，经过工艺优化，总收率达到33%。合成路线见图1。 图1 盐酸替罗非班的合成路线 Fig.1 The synthetic route of tirofiban hydrochloride 1 实验部分 Spectrum Bx 红外光谱仪（美国PE 公司，KCl 压片）；Bruker AV- 300型核磁共振仪；VG Autospec 3000质谱仪；岛津LC-15C液相色谱仪；YRT-3药物熔点仪。 L-酪氨酸、偶氮二甲酸二乙酯为 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 纯，其余均为化学纯。 1.1 L-酪氨酸乙酯（3）的合成[4] L-酪氨酸（2）（100g，0.55mol）溶解于无水乙醇（600mL）中，-5℃滴加二氯亚砜（165g，1.39mol），滴完室温反应过夜。减压蒸除溶剂，加入去离子水（200mL），先用乙酸乙酯（50mL×2）洗涤，再用40%碳酸钾溶液调节pH=8~9，搅拌析晶3h后过滤，干燥，得白色固体3（102.5g，收率为88.8%）。mp：101～102℃（文献[12]：105℃）。 1.2 N-正丁基磺酰基- L-酪氨酸乙酯（4）的合成[10] 3（90.1g，0.43mol）溶解于乙酸乙酯（600mL），加入碳酸氢钠（221g，2.63mol）、正丁基磺酰氯（81.4g，0.52mol），40℃搅拌4h后过滤，滤液依次用1mol·L-1稀盐酸（150mL×2）、水（150mL）、饱和食盐水（150mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物经甲苯重结晶，得白色固体4（105.0g，收率为74.0%）。e.e值100.0%[HPLC归一化法：色谱柱AD-H 250mm*4.6mm，5µm流动相 正己烷：乙醇=（50：50），检测波长210nm，柱温30℃，流速0.5mL/min]。1H-NMR（CDCl3）δ：0.83-0.88 (t，3H，-CH3)，1.28-1.33 (t，3H，-CH3)，1.58-1.69 (m，4H，-CH2-)，2.73-2.78 (t，2H，-CH2-)，2.92-3.06 (m，2H，-CH2-)，4.16-4.18 (m，2H，-CH2-)，4.20-4.28 (m，1H，-CH-)，4.78-4.81 (d，1H， -NH-)，5.43 (s，1H，-OH)，6.72-6.75 (d，2H，-Ph-H)，7.01-7.04 (d，2H，-Ph-H)。 1.3 N-正丁基磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸乙酯（5）的合成[3] 4（66.0g，0.20mol）溶解于无水四氢呋喃（250mL），加入4-吡啶丁醇（34.5g，0.23mol）、三苯基磷（66.0g，0.25mol），搅拌溶解澄清，-5℃滴加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD，53.3g，0.31mol），滴完，升至室温，反应过夜。减压蒸除溶剂，剩余物中加入去离子水（200mL），用1mol·L-1稀盐酸调节pH=2.5～3.0，酸水层用乙酸乙酯（250mL）洗涤后，用1%氢氧化钠调节pH=8～9，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得黄色液体5（172.0g），[α]25D(c=0.97，MeOH)=-13.6°，直接用于下步反应。 1.4 N-正丁基磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸（6）的合成[3] 5（172.0g）中加入四氢呋喃（810mL）、甲醇（270mL）、滴加氢氧化锂（9.6g，0.4mol）溶解于水（270mL）的溶液，反应过夜。用1mol·L-1稀盐酸调节pH=8～9，减压蒸除溶剂，加入水（250mL），乙酸乙酯（400mL）洗涤后，用0.5mol·L-1稀盐酸调节pH=5～6，乙酸乙酯（400mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品用异丙醇重结晶，得米黄色固体6（52.6g，以4计收率为60.5%）。mp：137～138℃（文献[3]：137～138℃），[α]25D(c=0.97，MeOH)=-14.2°（文献[3]:[α]25D(c=0.91，MeOH)=-14.7°），纯度为95.2%[HPLC]，e.e值：99.5%。1H-NMR（CDCl3）δ：0.79-0.84 (t，3H，-CH3)，1.21-1.23 (m，2H，-CH2-)，1.44-1.46 (m，2H，-CH2-)，1.82-1.83(m，2H，-CH2-)，2.61-2.66(t，2H，-CH2-)，2.74-2.78(m，4H，-CH2-)，3.29-3.31(dd，1H，-NH-)，3.97-3.99(t，2H，-CH2-)，4.06-4.10(q，1H，-CH-)，4.95 (s，1H，-COOH)，6.82-6.85(d，2H，-Ph-H)，7.16-7.19(d，2H，-Ph-H)，7.35-7.36(d，2H，-Py-H)，8.40-8.42(d，2H，-Py-H)。 1.5 N-正丁基磺酰基-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸（tirofiban，7）的合成[3] 6（30.0g，0.069mmol）溶解于300mL乙酸，加入活性炭（0.6g），搅拌0.5h后过滤，滤液中加入10%钯碳（2.0g），在1.0MPa的氢压和60℃下氢化至完全(约4h)。过滤除去钯碳，滤液减压蒸除溶剂，加入20mL乙酸、300mL水，室温搅拌析晶18h。过滤，干燥，得白色固体7（26.8g，收率为87.4%）。mp：224～225℃（文献[3]：223～225℃），[α]25D(c=0.95，MeOH)=-14.3°（文献[3]：[α]25D(c=0.91，MeOH)=-14.7°），e.e值：99.5%。 1.6盐酸替罗非班（1）的合成[3] 7（26.8g，0.06mol）、乙酸异丙酯（250mL）加入到反应瓶中，滴加浓盐酸（3mL），搅拌5h后过滤，干燥，得白色固体1（27.2g，收率为94.6%）。mp：131～132℃（文献[3]：131～132℃），MS（m/z）：441[M+H]+ ，IR（KCl）ν（cm-1）：3524,3207,3168,2800-2300,1725,1610,1595,1323,1258,1142,831，1H-NMR（CD3OD）δ：0.81-0.85(t， 3H)，1.20-1.52(m，11H)，1.75-1.78 (m，2H)，1.98-2.01(m，2H)，2.61-2.64(t，2H)，2.67-2.70(m，1H)，2.75-2.79 (m，2H)，2.86-2.88(dd，1H)，3.29-3.34(m，5H)，3.92-3.95(t，2H)， 3.97-4.08(m，1H)，6.62-6.85(d，2H)，7.17-7.20(d，2H)。 2 结果与讨论 在对L-酪氨酸的羧基进行保护时，文献均采用形成甲酯的方法。作者在实验中发现，纯化L-酪氨酸甲酯的难度较大，重结晶时在降温析晶时常常很难析出预想中的固体，得到的往往是油状物，尝试不同的重结晶溶剂，均以失败告终。在形成甲酯的过程中，可能由于甲醇和L-酪氨酸的反应活性过高而发生不必要的副反应，导致产物纯度过低，因此，本文尝试采用乙酯进行羧基的保护，在参考文献[4]的基础上，成功的得到乙酯（化合物3），化合物3很容易重结晶进行纯化，而脱保护的方法可以很好的与文献方法保持一致，极大的降低了工业化的难度。 在制备化合物4时，本文对原方法进行了改进，去掉了毒性较大的吡啶，改为毒性较小的乙酸乙酯，同时反应时间由17h缩短为4h，产物纯度由89.2%提高到了97.4%。 参考文献: [1] 秦华,梁先明.新型血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂盐酸替罗非班[J].中国新药杂志, 2002, 11(3), 197-200 [2] Melissa S,William L,George D,et al.Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists[P]. 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