nullnull第八讲淋巴细胞(Lymphocyte)
第八章 淋巴细胞
Outline of the lectureOutline of the lecture 1. T lymphocytes
2. B lymphocytes
基 本 概 念基 本 概 念免疫细胞(immunocyte):所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体,包括造血干细胞、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞。
nullnull淋巴细胞
(lymphocyte):
是一群异质性的构
成免疫系统的主要
细胞,如T细胞、
B细胞和NK细胞等。淋 巴 细 胞null第一节 T淋巴细胞一、 Maturation
二、 Surface markers
三、 Subsets
null 来源于骨髓→在胸腺(thymus)内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性细胞免疫应答,参与对TD抗原的体液免疫应答。
重要事件
* 功能性TCR形成(基因重排);(胸腺皮质区)
* 阳性选择(胸腺皮髓交界区)
* 阴性选择。(胸腺髓质区)
意义
* 获得功能性与多样性的TCR;
* 获得MHC的限制性;
* 获得对自身抗原的耐受性。一、Maturation of T cellnullMouse
thymus5 x 107 per dayT cells mature in the thymus but most die there.98% of cells die in the thymus without inducing any inflammation or any change in the size of the thymus.
Thymic macrophages phagocytose apoptotic thymocytes.Constant
1-2 x 108
cellsnull (一)早期阶段
双阴细胞(double negtive cell)
双阳细胞(double positive cell)
(二) 阳性选择
(三) 阴性选择三 个 阶 段 nullTCRγd+、CD3-、CD4-、CD8-的祖T细胞
双阴性T细胞(double negtive, DN)
TCRαb+、CD3+ 、CD4+ 、CD8+的前T细胞
双阳性T细胞(double positive,DP)(一) 早 期 阶 段 (二) 阳性选择阶段
(二) 阳性选择阶段
获得有功能性的TCR
T细胞由双阳性阶段成熟为单阳性阶段null清除无用的T细胞T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物,即发生凋亡。获得功能性TCRnull
表
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型为TCR+、CD2+、CD3+、CD4+或TCR+、CD2+、CD3+、CD8+的单阳性细胞
单阳性细胞(single positive,SP) T细胞由双阳性分化为单阳性 DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子,CD8丢失,成为CD4+T细胞;而CD8结合MHCI类分子,则CD4丢失,成为CD8+T细胞。(三) 阴性选择阶段(三) 阴性选择阶段去除自身反应性T细胞,形成由功能性和多样性TCR组成的单阳性成熟T细胞库。null阴性选择阶段 阴性选择是去除自身反应性T细胞,实现自身免疫耐受的关键步骤之一 经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合,则发生凋亡。null TCRab, gd
CD3 and TCR-CD3 complex
CD4/CD8
Costimulatory molecule receptors (CMR)
CTLA-4
CD40L
Mitogen receptor 二、 Surface maker of T cellnull(一)T-cell receptors (TCR)There are two kinds of TCR,
the great majority of T cells
express the TCR α/β
heterodimer; the minority of
T cells express the TCR γ/δ
heterodimers.nulltwo polypeptide chains-α,β.
Each of them is made up of
constant and variable regions
(Vα,Cα;Vβ,Cβ).
The variable region (Vα+ Vβ)
compose a T-cell antigen-
binding site.
The structure of γ/δTCR has a
very similar structure .1 Structure of TCRabnull---Recognize and bind to
antigen, exactly short
polypeptides (epitopes)
of antigen.2 Functions of TCRnullT 细胞识别抗原:双识别
第一识别:TCR的CDR3识别抗原决定基
第二识别:TCR的CDR1,CDR2识别MHC分子
null 存在于外周成熟和部分未成熟的T细胞表面
1. Structure
---由γ、δ、ε、ζ和 η五种不同的多肽链组成的6条跨膜多肽链组成的复合体
---通过非共价键与TCR形成TCR-CD3分子复合物。
---胞浆区长,含有与免疫细胞活化信号转导有关的免疫受体酪氨酸活化基序(immune receptor tyrosine-based activation motif, ITAM),故能执行信号转导功能。
2. Function: 支持TCR结构;
信号转导(二) CD3 与TCR-CD3复合物Structure of TCR-CD3 complexStructure of TCR-CD3 complexnull(三) CD4 and CD8 moleculesnull共受体CD4与CD8的作用null(四)共刺激分子受体/协同刺激分子受体 T细胞的活化需要双信号;
共刺激分子受体与共刺激分子结合为T细胞的活化提供第二信号;
CD28是T细胞上重要的协同刺激分子受体,其相应的配体为B7。
Costimulatory molecule
receptors (CMR)
Important costimulatory moleculesImportant costimulatory moleculesnull(五)CTLA-4(五)CTLA-4Cytotoxic T lymphocyte antigen-4(细胞毒性淋巴细胞抗原-4):结构与CD28类似,配体也是B7-1(CD80)和B7-2(CD86),但亲和力更高。
CTLA-4只表达于活化的T细胞。
CTLA-4的胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序(immune receptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)。与配体B7结合后传递抑制信号。CD28与CTLA-4的拮抗作用CD28与CTLA-4的拮抗作用(六)CD40L
(六)CD40L
表达:表达于活化的CD4+T细胞上,静止T细胞上没有表达。相应的配体为CD40。
功能:与B细胞上的CD40分子结合,产生B细胞活化的第二信号。与B细胞的活化密切相关。CD40与CD40L结合为B细胞的活化提供第二信号CD40与CD40L结合为B细胞的活化提供第二信号null (七)Mitogen receptors 有丝分裂原能非特异性刺激T、B细胞发生有丝分裂。
人类与小鼠T细胞表面均有PHA-R、ConA-R、PWM-R,能接受PHA、Con A和PWM的刺激,发生有丝分裂,转化为淋巴母细胞。
淋巴细胞转化率可作为检测T细胞功能的指标。
nullMitogennull--- naïve T cell
--- effector T cel
--- memory T cell三、Subsets and functions of T cells--- TcRab+ T cells
--- TcRgd + T cells---CD4+ T cells
---CD8+ T cellsNKT cell--- Th
---CTL
---Tregnull(一)初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞初始T细胞(Naive T cells:未受抗原刺激的成熟T细胞
表达CD45RA
效应T细胞( effector T cel):初始T细胞在受抗原刺激后,
活化、增殖分化成为
记忆T细胞( memory T cell):初始T细胞在受抗原刺激后,
活化、增殖分化成为
表达CD45RO null (二)TCRαβ+T细胞和TCRγδ+T细胞 TCRγδ + T细胞(γδT细胞):
数量很少;主要参与固有免疫
TCRαβ + T细胞(αβT细胞) :
外周血中的T细胞绝大部分为αβT细胞,可按照CD4、CD8分子的表达不同分为CD4+T细胞和CD8+T细胞 ,主要参与适应性免疫应答。TCRgd+T细胞(gdT细胞)TCRgd+T细胞(gdT细胞)分布:黏膜、上皮、外周血
抗原识别受体多样性较少,应答较局限
以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原,还可识别CD1递呈的非多肽抗原
参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能,为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线null(三)CD4+T细胞和CD8+T细胞( TcRab+ T cells ) CD4+T细胞
(表型为CD3+CD4+CD8-)CD8+T细胞
(表型为CD3+CD4-CD8+)受自身MHC-II类分子的限制 受自身MHC-Ⅰ类分子的限制 T cell细胞毒性T细胞CTL辅助性T细胞Th调节性T细胞Tregnull CD4+T与CD8+T细胞的比较
CD4+T细胞 CD8+T细胞
表型 CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4-
识别抗原肽 1318AA 810AA
MHC限制性 MHCⅡ类分子 MHCⅠ类分子
Th +++ -
CTL +/- +++(四)根据功能分类(四)根据功能分类Th细胞:CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17三类效应Th细胞,分泌不同的细胞因子,发挥不同的免疫效应。其中Th1主要参与细胞免疫应答;Th2主要参与体液免疫应答;Th17通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症;CD4+T细胞还可分化为Th3、Ⅰ型调节性T细胞(Tr1)。
CTL(cytotoxic T cell, CTL):根据分泌细胞因子的不同,分为Tc1和Tc2。Tc1与Th1分泌的细胞因子类似;Tc2与Th2分泌的细胞因子类似。
Treg:某些高表达IL-2受体的α链(CD25),胞质中表达Foxp3转录因子的CD4+T细胞,被称为调节性T细胞(regulatary T cell, Treg) 。Treg可由胸腺内发育成熟后直接迁移到外周(自然调节性T细胞),也可由外周初始T细胞(Th0)经TGF-β等细胞因子诱导分化而来(诱导性调节性T细胞)。Treg在免疫应答的负调节及自身耐受中发挥重要作用。效应Th的分化效应Th的分化nullTh1/Th2细胞的免疫调节作用* Th1和Th2互为抑制细胞,从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答(五)NKT细胞(五)NKT细胞表面标志:NK1.1,TCR/CD3
主要为CD4-CD8-T细胞,少数为CD4+单阳性T细胞。
定居肝脏、骨髓
抗原识别谱较窄,主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原
杀伤靶细胞的机制与CTL类似:通过分泌穿孔素使靶细胞溶解或通过Fas与FasL的结合诱导靶细胞凋亡null第二节 B淋巴细胞一、 Maturation
二、 Membrane molecules
三、Subsets一、 Maturation of B cells一、 Maturation of B cells B细胞在胎肝和骨髓发育成熟进入外周淋巴组织 遇到抗原在生发中心增殖、突变、选择 抗体亲和力成熟,Ig类别转换,产生记忆B和浆细胞 产生抗体,介导体液免疫
主要事件
* 功能性BCR形成(基因重排,骨髓)
* 阴性选择(骨髓)
* 阳性选择(生发中心)
意义
* 产生BCR多样性
* 获得自身耐受
* BCR与抗体亲和力成熟、Ig类别转换、记
忆B细胞和浆细胞的产生nullMenuFBThe stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.null 存在于骨髓和胎肝等造血组织;
胞浆中可检测到IgM的重链μ链,无轻链,
也无膜表面Ig的表达,
因此缺乏对抗原的反应能力;(一) 前B细胞(pre-B cell) 表达: CD10、CD19,TdT以及
重组活化基因产物RAG-1和RAG-2
MHCⅡ类分子和CD20 。null(二)不成熟B细胞
(immature B cell) 开始表达SmIgM,
如与抗原结合,产生负应答,不能继续分化成熟(阴性选择);
CD19、CD20和MHCⅡ类抗原表达量增加,
开始表达CD21抗原。
在骨髓中停留1~3天,逐渐发育为成熟B细胞,迁移到外周淋巴组织中。null(三)成熟B细胞(mature B cell) 最主要标志是膜表面出现IgD
同时表达SmIgM和SmIgD;若遭遇抗原,抗原特异性B细胞选择性被活化,发挥免疫效应(阳性选择)。
成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子:
补体受体(CR1和CR2)、
CD73、CD23、LFA-1、ICAM-1、CD22、
丝裂原受体、多种细胞因子受体,归巢受体、
MHCⅡ类分子、CD40分子。 B细胞的分化发育过程 B细胞的分化发育过程 抗原非依赖期(骨髓)
祖B 前B(胞浆 m) 未成熟 B(mIgM) 成熟B (mIgM and mIgD)
阴性选择(骨髓)
未成熟 B(IgM)+抗原 克隆清除或无能 自身耐受
抗原依赖期(外周淋巴器官):阳性选择
成熟B+抗原活化增殖在生发中心发育浆细胞和记忆B
生发中心
活化B增殖 BCR可变区体细胞高频突变 突变 B 与 FDC表面抗原高亲和力结合 选择存活 导致 BCR及抗体亲和力成熟,抗体类别转换,产生浆细胞和记忆B。null二、Membrane molecules of B cells(一)BCR complex
(二)coreceptor
(三)Costimulatory molecule,CM
(四)其他膜分子:
Fc receptors
Complement receptors(CR)
Mitogen receptors
CKR
null 1. 主要结构
---BCR即B细胞膜上的免疫
球蛋白
---成熟B 细胞表达两种BCR
Ig: IgM and IgD.两种
---BCR的胞内区非常短,仅
有三个氨基酸残基(一) B cell receptors (BCR)null2. FunctionB细胞具有两个基本的功能:
作为免疫效应细胞直接参与免疫应答,介导体液免疫;
作为特异性的抗原提呈细胞选择性地捕获和提呈抗原
给T细胞,协同和调节免疫应答反应。 ---通过可变区特异性识别抗原(VH+VL), 确切的说是通过六个互补决定区 CDRs (HVR).nullnull3.B细胞不同于T细胞的抗原识别特点
B细胞既能识别单独的、完整的抗原,也能识别与MHC复合物结合的B细胞表位。因此 B细胞识别抗原是非MHC限制性的。
TCR只能识别与MHC分子结合的抗原决定基(T细胞表位),而不能识别完整抗原。因此,T细胞细胞识别抗原具MHC限制性。
BCR- Igα/Igβcomplex1. 结构
---由两条低分子量的肽链构成,含很长的胞浆区
2.功能
---参与BCR的组装,稳定BCR结构
---传递BCR识别抗原的抗原识别信号(第一信号)到B细胞中
---BCR-Igα/Igβ复合体:与第一信号的产生与传递有关。4. Igα/Igβ(CD79 α/β)BCR- Igα/Igβcomplex(二)共受体/辅助受体(coreceptor)(二)共受体/辅助受体(coreceptor)CD19、CD21(CR2)、CD81组成的复合物是B细胞活化的辅助受体。
能降低B细胞活化的所需抗原的阈值,辅助B细胞的激活。
null(三)协同刺激分子
(Costimulatory molecule,CM)
主要有CD40,B7等
B7的作用:与T细胞活化的第二信号的产生有关。
T细胞活化的第二信号:
产生:B细胞表面的协同刺激分子-B7与T细胞表面上的协同刺激分子受体-CD28结合,产生协同刺激信号。
传递:CD28传递第二信号到T细胞中。
CD40的作用:与B细胞活化的第二信号的产生有关。
B细胞活化的第二信号:
产生:B细胞表面的协同刺激分子-CD40与活化T细胞表面的CD40L结合,产生协同刺激信号。
传递:CD40传递第二信号到B细胞中。B细胞活化的双信号
第一信号: BCR 识别完整抗原或B细胞表位
第二信号: CD40识别 CD40LB细胞活化的双信号
第一信号: BCR 识别完整抗原或B细胞表位
第二信号: CD40识别 CD40LnullInteraction of B and T cellnull(四)其他膜分子1、 Fc receptors
表达于多种免疫细胞表面,介导抗体的调理作用
2、Complement receptors(CR):
主要是CR1和CR2(即CD35和CD21)
CR1:可与补体C3b和C4b结合,促进B细胞的活化。
CR2:配体是C3d,C3d与CR2结合亦可调节B细胞的生长和分化;
3、Mitogen receptors
人类B细胞上有PWM-R、LPS-R、SPA-R;因此PWM,LPS,SPA对T细胞和B细胞均有致有丝分裂的作用。
小鼠B细胞上仅有LPS-R,因此在小鼠,可用LPS致B细胞有丝分裂。
B淋巴细胞转化试验:用PWM,或LPS或SPA与外周血淋巴组织共同培养时,B细胞相应受体可与之结合而被激活,并增殖分化为淋巴母细胞,可用于检测B细胞的功能。
4、CKRnull三、subsets of B cells根据B细胞表型的不同,可将其分为二个亚群:
B1细胞(CD5+)
B2细胞(CD5-)
B-1细胞
(CD5+)
B-1细胞
(CD5+)分布:腹腔、胸腔、肠壁固有层
抗原识别受体多样性较少,针对TI抗原,主要是TI2抗原,产生IgM
主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能B1和B2细胞的比较B1和B2细胞的比较null B-1细胞的主要生物学功能-主要识别TI抗原的多糖类物质,如荚膜多糖,聚合鞭毛素等;
- 参与对多种细菌(尤其体腔中)的抗感染免疫,在固有免疫中发挥功能;
- 产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体,参与对衰老、蜕变自身细胞的清除;
- 通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的发生nullMature B-2 B cell B-2 细胞的主要生物学功能- 参与体液免疫应答:
BC+Ag在Th辅助下 活化增殖
分化浆细胞 产生高亲和力抗体
- 抗原提呈:
BC用BCR摄取Ag 处理肽+MHCII
提呈抗原给CD4T细胞,提供协同信号
- 免疫调节:
活化BC产生多种细胞因子,参与免疫调节nullImmunocyte
Lymphocyte
double negative cells,DN
double positive cells,DP
Single positive cells, SP
T cell receptors,TCR
Costimulatory molecule receptors,CMR
Costimulatory molecule,CM
B cell receptors,BCR
Mitogen receptor
Complement receptor
null下一讲:T细胞介导的细胞免疫应答预习内容:
细胞免疫的三个阶段
三个阶段中的重要事件
效应T细胞发挥效应的机制