基于分子参数的药物小肠吸收预测模型

基于分子参数的药物小肠吸收预测模型 基于分子参数的药物小肠吸收预测模型 第23卷第4期 2007年8月 分子科学 JOURNALOFMOLECULARSCIENCE VoL23No.4 August2007 [文章编号21000—9035(2007}04—0286—06 基于分子参数的药物小肠吸收预测模型 李兰婷,李燕,王永华,张述伟,杨凌 (1.大连理工大学化工学院化学工艺教研室,辽宁大连116012; 2.中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发研究组,辽宁大连116023) [摘要]选择100个化合物作为数据集,随机选取其中8O个为训练集,其他分子为验 证集,并为每个化合物分子计算了3O个参数.通过采用五种不同多元线性回归分析方法 对其训练模拟,建立了数学模型,并用验证集检验了所建模型的预测能力.结果发现向后 筛选法为最优小肠吸收建模方法.由该法所建模型的统计结果良好(R>O.80),应用于 验证集时也 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现出较强预测能力.该模型确定了对小肠吸收影响较大的分子参数,有助于 指导进一步的新药筛选和开发. [关键词]小肠吸收;分子参数;多元线性回归 [中图分类号]R913[学科代码]180?17[文献标识码]A 0引言 透膜能力是药物分子或药性中最重要的性质之一,它与吸收,分布,代谢及排泄等重要的药代性质 和行为直接相关,而后者是造成药物研发失败的最重要原因之一[1].能够在药物发现早期了解药物在体 内的吸收性能,将大大降低投资风险,减少药物开发时间.然而,直接通过实验方法测定吸收性能有一定 的盲目性,因此通过数学方法建立模型进行预测和指导试验往往会收到事半功倍的效果. 药物透膜吸收的最重要途径主要有被动扩散和主动转运两种形式.被动扩散是多数非离子两性化 合物的透膜形式L2].目前已存在几种数学模型预测小肠被动扩散的药物吸收,例如Lipinski[.]等通过分 析2287种药物的各项理化性质,如相对分子质量,形成氢键的能力,脂溶性等提出了"5规则"模型 (ruleof5,因为各参数值都是5的倍数,所以被称为5规则):相对分子质量大于500,氢键受体数量不 小于1O,氢键供体数量不小于5,logP(油水分配系数的对数)大于5,化合物满足任意两条就表明药物 在体内吸收性能差.此种方法对吸收差的化合物提供了比较准确的判断准则,而且所用基本理化参数简 单方便,计算快速.另外ClarkL4等提出了极性表面积法(PSA),它也可以预测药物小肠吸收,极性表面 积是指最低构象的O原子与N原子或与O原子,N原子连接的H原子所占范德华表面积.分子的极性 表面积不大于12nIn,表明药物吸收性能良好.这种方法只针对部分化合物预测准确率较高,而对大部 分化合物都不能准确预测,而且分子的范德华表面积不容易计算,对一些化合物还需要考虑其他描述符. 本文旨在采用多个理化和结构参数定量预测药物的小肠透膜吸收性能.在此研究中,定量构效关系 方法得到了越来越广泛的应用[5.6],近几年一些国内外学者利用几个典型的理化 参数预测药物吸收,相 收稿日期:2007一o3—14 基金项目:大连理工大学一中科院大连化学物理研究所合作科研探索基金资助项目. 联系人简介:张述伟(1963一),男,教授,硕士研究生导师,主要从事计算机辅助化工 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和模拟方面的研究 N-mail:zswei~chern.dlut.edu.cn 第4期李兰婷,等:基于分子参数的药物小肠吸收预测模型287 关性往往不是很好,而采用统计学方法建立多参数的线性或非线性模型可以改进该相关性.因此本方法 通过对分子的30个参数进行统计回归,建立了预测性能良好的吸收模型. 1数据集和方法 1.1数据集 本研究所用数据均来自文献E73,共计100个不同的分子(见表1).采用SYBYL软件的Molconn—Z 模块计算分子的3O个参数,包括理化和拓扑参数等.分子参数的说明在表2中给出. 在建模过程中随机选取表1中4/5样本作为训练集来构建模型,余下的作为检验集.药物在人体小 肠中的吸收能力用药物的吸收率(FA)表示. 表1所得模型中化合物实验值和预测值对比 序号化合物名称实验值[]预测值序号化合物实验值[]预测值 1醋丁洛尔0.900.8751布洛芬L00L0g 2扑热息痛0.800.7652丙米嚷0.991.00 3阿司匹林1.000.8853酮洛芬1.000.99 4阿伐斯汀0.880.8154乳果糖0.010.25 5别瞟醇钠0.900.7455拉莫三嚷0.700.57 6阿普洛尔0.961.1156罗拉碳头孢1.001.00 7阿莫西林0.940.7857氯甲西泮1.001.09 8阿替洛尔0.540.5958甘露醇0.260.43 9苯那普利0.370.8659甲基强的松龙0.820.85 1O倍他洛尔0.900.8260甲苯喹唑酮0.640.64 l1滇西泮0.840.8661美托洛尔1.000.96 12溴麦角隐亭0.050.0462纳多洛尔0.340.71 13布地奈德0.600.5763萘普生0.991.O2 14安非他酮0.870.8664去甲西泮0.991.O7 15咖啡因1.OO1.O365诺氟沙星0.350.67 16卡托普利0.670.8066奥沙拉秦0.020.48 17头孢羟氨苄0.990.7567昂丹司琼.1.001.O3 18头孢曲松钠0.760.6068奥沙西泮0.970.94 19头孢尼西钠0.010.2969氧烯洛尔0.970.79 2O头孢雷特0.000.287O安替比林0.970.79 21头孢替坦二钠0.000.0071舒巴坦钠0.490.66 22头孢曲松0.000.0572苯妥英钠0.900.95 23头孢呋辛酯0.050.3073吲哚洛尔0.920.95 24头孢呋辛酯0.360.4474普拉洛尔0.950.82 25头孢氨苄0.980.8575普伐他汀0.340.32 26头孢拉定0.940.8476哌唑嚷1.000.92 27氯霉素0.900.7877泼尼松龙0.990.81 28氯喹0.890.9478黄体酮0.910.52 29环丙沙星0.690.5079布非洛尔0.901.11 3O皮质酮0.990.9280丙硫氧嘧啶0.750.73 288分子科学第23卷 续表1 序号化合物名称实验值[7]预测值序号化合物实验值[7]预测值 31色甘酸钠o.Olo.4181奎尼丁0.800.95 32香豆素o.99o.8382棉子糖0.O0一O.25 33地昔帕明o.99o.9983雷尼替丁0.500.29 34地塞米松o.991.1184水杨酸1.O00.62 35地西泮o.97o.8785东莨菪碱0.900.81 36双氯芬酸o.99o.9986索立夫定0.820.69 37地尔硫卓o.92o.8987索他洛尔0.950.97 38多柔比星o.05o.0388柳氮磺吡啶0.120.52 39依那普利o.1Oo.3389舒必利0.360.89 4O非氨酯o.80o.489O舒马普坦0.750.73 41非洛地平1.ooo.9791特拉唑嗪0.910.77 42氟康唑o.95o.8292特布他林0.730.73 43氟西汀o.8oo.5293丙酸睾酮0.981.O6 44氟伐他汀1.0O1.0O94噻吗洛尔0.900.92 45呋塞米o.61o.5895氨甲环酸0.550.58 46加巴喷丁o.60o.5996丙戊酸1.0O1.O9 47硫酸庆大霉素o.ooo.1O97维拉帕米0.950.95 48胍那苄o.75o.6298华法林0.980.87 49氢氯噻礤de0.670.6999希帕胺0.700.64 5O氢化可的松0.890.87100齐多夫定1.O00.93 表2模型参数说明 变量描述 nXch4,nXch7 Xch7 Xvc4 dXv'p4 ka3 SumdelI rad /shape ID(ar Qv nHBd Hman Hmaxpos nHBint2,nHB~nt3,nHBint9 etypl3,etyp24,etyp33,etyp44 nPadl3,nPadl4,nPael1,nPael2,nPael4,nPae22, nPae24,nPae34,nPae44 连接性化合价簇指数 连接性单链指数 连接性化合价簇指数 差异连接性化合价路径指数 a修正的Kappa形状指数 边缘值指数 图表半径 图表(直径一半径)/图表半径 Bonchev-Trinajstic信息 态拓扑值 氢键供体和受体值 最小氢键态值 最大氢键态值 分子内氢键数值 分子边缘值 分子顶点值 第4期李兰婷,等:基于分子参数的药物小肠吸收预测模型289 1.2方法 在本研究中,最初应用Molconn—Z计算化合物分子的250个结构参数,范围包括 分子的连接性指 数,氢键参数及拓扑指数等.由于数量过大,我们根据参数的相关性大小进行了精简,最后采用多元线性 回归分析方法对剩余的参数及吸收值进行了关联. 多元线性回归分析(multivariatelinearregressionanalysis,MLR)是一种以计算回归方程为基础的 统计分析方法,也是较早应用于定量结构一活性关系的建模计算方法.定向构效关系方法近几年来在理 论,方法和应用方面都得到了迅速发展.多元线性回归分析方法的基本假设是分子结构变化所致的生物 活性变化与其物化参数相关.多元回归分析方程如下所示 y一岛+X1+X2+…+X^.(1) 式中,,…,为回归系数.表示在其他自变量保持不变的情况下,自变量X变动一个单位所引起 的因变量y的平均变动,i一1,2,…,k. 2结果和讨论 2.1模型验证 由于此模型训练模拟的化合物较多,有100个分子,且结构复杂多样,C原子个数从低碳到多碳均 有分布,化合物结构从直链烷烃到具有多个芳环的非支链烷烃都包括在内,因此建模所采用的化合物数 量较多,范围较广,而且对其进行统计回归也得到了较好的结果. 本模型采用多元线性回归分析方法,经过多次训练模拟,最后得到了一个比较满意的统计结果:模 型相关系数R为0.818,标准训练误差SEE为0.184.可见化合物分子的拓扑结构和吸收值之间存在良 好的相关性,所得模型如方程(2).将此模型应用于检验集时,模型的相关系数R为0.809,标准检验误 0.200.预测误差也较小,说明模型的可靠性和预测性能良好. 差SEP为 y一0.657XnXch4--1.247XnXch7+1.306×Xch7一O.406×Xvc4一 1.278XdXvp4-4-0.379×忌a3— 2.626XSumdelI—O.699×rad—O.197Xishape-+-0.741×IDCbar--0.417×Qv—O.505XnI-IBd-- 0.265×Hmin+O.682×Hmaxpos--0.510XnHBint2--0.138XnHBint3-4-0.360×HBint9— 0.281Xetypl3-+-0.427Xetyp24-%1.386Xetyp33--0.464Xetyp44--0.528XnPadl3-- 0.270XnPadl4-4-0.259XnPael1-4-0.522XnPael2+0.207XnPael4--0.229XnPae22+ 0.283×nPae24+0.155×nPae34+1.855×nPae44.(2) 图1显示了模型中100个分子的实验值和预测值 的对比.其中正方形表示训练集分子,三角形表示检验 集分子,可见其预测值和实验值吻合的都较好. 2.2参数计算 如果能够详细了解化合物分子的结构参数意义及 计算方法,将大大有助于理解它们对吸收的影响,尤其 是影响较大的参数,例如Xch7,dXvdp4,SumdelI, nPae44及etyp33参数,因此对它们的深入了解是至关 重要的. 参数Xch7表示链片断指数,这里指七元环指数, 用表示.值是影响分子连接性的一个重要参数,由下 式计算实验吸收值 =a--h.(3)图1模型中的实验值和预测值 式中表示轨道上电子的数目,^表示H原子的数目.一个原子的值也等于分子骨架中相邻原子的 数目. 290分子科学第23卷 dXvdp4表征的是同一个化合物结构相同的无支链无环化合物的连接性指数同此化合物连接性指 数的不同,用表示,算法如下所示 ==:(一)/(Z一--1).(4) 式中:表示价电子数量,h表示与之连接的H原子数量,Z表示所有电子数量. SumdelI显示了由于原子的本征态和E态不同所引起的原子震荡的信息.本征态编码的是原子电 负极的价态.E态编码的是关于原子的拓扑环境以及分子中由于其他原子存在造成电子相互作用的信 ,由下式计算 息.SumdelI用?J表示 ,51一?(j—j』)/r,jz.(5) 式中:L表示原子i的本征态值,L表示原子的本征态值,表示原子i和原子之间最短距离所经过 的原子数目. nPae44表示最高点原子数目,而etyp33表示边缘原子数目. 由上可见,表征化合物分子单链的连接性,弹性,以及原子的拓扑环境和电子特性等参数对模型影 响较大,即分子的这些特征对药物的小肠吸收影响较显着.除此之外,从方程中还可看出,氢键受体和供 体值,分子内部氢键电势值及最大氢键E态值对吸收的影响作用也不可忽视.这些结果在药物的高通 量筛选和新药设计中会起到一定的指导作用. 2.3同已有模型的比较 在以往有关建立小肠吸收模型的研究中,分子的物理化学参数如氢键受体和供体值,溶解度,及分 子的形状是小肠吸收影响显着的参数.对于被动扩散的药物,logP(辛醇/水分配系数)也是准确预测吸 收性能的主要参数之一L8]. 最近又有研究表明,极性表面积,分子折光率,原子电荷以及脂溶性和分子中氢键的相互作用也是 显着影响小肠吸收的重要因素,原子电荷越多,形成氢键的能力越强,吸收性能越好嘲. 本模型也得到了同上述方法部分一致的结果,表征氢键受体和供体值的参数nHBd以及与氢键有 关的分子内部氢键电势值H曲,最大氢键E态值H廿皿坤嘴参数的重要作用显而易见.但是在本模型中有 关氢键的参数不是影响最显着的,而表征原子的拓扑环境及电子特性的参数SumdelI表现了显着的重 要作用.同时表征分子连接性的拓扑参数Xch7以及与之有关的参数dXvdp4,分子形状参数Pae44和 etyp33也是对模型影响显着的因素,这是在以前的研究中没有发现的,由此可认为分子结构对小肠吸 收的作用也是不可忽视的,分子间结构的不同会显着影响生物性质的不同. 2.4方法讨论 在建模过程中,我们采用了多种线性回归分析方法,如直接进入法(Enter),强制剔除法(Remove), 向前筛选法(Forward),向后筛选法(Backword),逐步筛选法(Stepwise).本文对这些方法也进行了讨 论,几种方法的建模情况在表3中给出. 表3各种线性回归分析建模结果对比 直接进入法的原理是从全部自变量所有可能结合的子集回归方程中按某种指标选择最优者,此法 计算准确,但当自变量较多时,计算量极大,在本模型中,虽得到较高的相关系数,但是建模所选取的参 数较多,增加建模的难度,因此不建议采用.强制剔除法原理同直接进入法有很大相似之处,所得结果基 本相同.向前筛选法是将关系最密切者逐个引入方程,直至方程外再无有显着关系的变量引入.此法所 建模型相关系数过小,不符合建模要求.逐步筛选法的原理是根据各自变量对应变量贡献的大小逐个引 第4期李兰婷,等:基于分子参数的药物小肠吸收预测模型291 人和剔除双向交叉进行筛选.这种方法计算复杂,并且当样本较多时,预测误差较大.建立此模型时相 系数也较小,不符合要求.而向后筛选法先将各自变量纳入方程内,而后判断自变量与因变量线性关 的显着性,将无显着意义的自变量逐个剔除出方程,直至方程中所含自变量都对因变量有显着意义. 用此法建立的模型,相关系数较好,符合建模要求,同时,建模所采用参数也较少,计算量小,容易理解 生物学意义,因此综合考虑,此法是比较合适的方法,能够建立良好的小肠吸收预测模型. 3结论 综上所述,本文采用多元线性回归分析方法对100个分子的3O个参数进行研究,建立了小肠被动 扩散吸收预测模型,所得模型表现出了良好的可靠性和预测性能(R>O.8O).同时,对吸收影响 结构参数也进行了探讨.此外,通过对建模方法的讨论,确定了最适合构建模型的线性回归方法. 型对药物的早期筛选以及新药的合成有一定指导意义,有可能成为药物吸收研究的重要手段. 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Predictionofhumanintestinalabsorption basedonmolecularindices LILan—ting,LIYan,WANGYong—hua2,ZHANGShu—wei.,.,YANGLingz (1_DepartmentofChemicalTechnology,DalianUniversityofTechnology,Dalian116012,China; 2.LaboratoryofPharmaceuticalResourceDiscovery,DalianInstituteofChemicalPhysics,Chinese AcademyofSciences,Dalian116023,China 较大的 这个模 Abstract:Toquantitativelypredictthefractionabsorptionofdrugsofhumanintestineanddetermine theoptimalregressionmethod,adatasetcomposedof100diversifiedcompounds,where80compounds servedastrainingsetandtherestonesastestset,wasstudiedbyseveralmultivariatelinearregression analysismethods.Foreachmolecule,30molecularindiceswerecalculated,resultinginamode1with satisfactorystatisticalresults(.R.>O.80)andproperpredictabilityvalidatedbythetestset.Fromthe analysisofthemodel,thosekeydescriptorslargelyinfluencingtheintestinalabsorptionofthemole— culeswereidentified,andBackwordregressionanalysiswasfoundtobetheoptimalregressionmethod comparedwiththeothers.Allthesearevaluableandhelpfulforaidingfurtherscreeningandde velop— mentoforallyadministereddrugs. Keywords:intestinalabsorption;molecularindices;multivariatelinearregressionanalysis 关系应其