医学论文-癌症疫苗研究近展

医学论文-癌症疫苗研究近展 癌症疫苗研究近展 关键词：癌症疫苗 癌症疫苗商品化尚未实现，但看来已为期不远。1999年很可能有首批获准制品问世。前数年人们认为应用全细胞刺激免疫系统的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 没有前途，而应用肿瘤细胞 的特异性免疫刺激成份似为更好的方法。虽然裸抗原仍占目前研制中的制品的1/2以上，但是全细胞疫苗重又引起人们的兴趣。因为活免疫细胞是激发免疫系统识别外源生物体的关键， 这些生物体本身是全细胞（和病毒），而游离的蛋白片段不能非常有效地激发免疫系统。 因此，近两年发现了一种崭新的癌症疫苗：改造患者自身的抗原提呈细胞，使它携带肿瘤抗原。 使用经过处理的全肿瘤细胞和 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达肿瘤抗原的重组病毒的传统方法也受到重视。 1 树突状细胞和相关方法 树突状细胞接触外源生物体，把这种生物体的片段（抗原）提呈给其 他免疫细胞，由后者攻击这些蛋白。分离的肿瘤细胞抗原用作免疫治疗剂的效能令人失望， 因此一些癌症疫苗研制者正在应用肿瘤抗原与树突状细胞相结合的方法。最常用的方法是采 集患者自身的树突状细胞，用合成的肿瘤抗原加以处理，然后把这些改造的细胞还输给患者， 这些细胞在患者体内动员其他免疫细胞破坏携带肿瘤抗原的细胞，即癌细胞。 许多大学参与树突状细胞癌症疫苗的研究，其中包括美国Duke大学、密执安大学、宾夕法尼亚大学和 瑞士苏黎世大学。还有一些公司也正在研制这类制品，包括美国Argonex公司和西北生物治疗剂公司与Prostagen公司的联合企业。 各大学目前正在进行?期或?期临床试验。除 Duke大学外，所有的大学都采用相同的 步骤 新产品开发流程的步骤课题研究的五个步骤成本核算步骤微型课题研究步骤数控铣床操作步骤 ：把自身树突状细胞暴露于肿瘤细胞（宾夕法尼 亚大学和苏黎世大学为黑素瘤，密执安大学为乳腺癌和肉瘤）使之携带肿瘤抗原。Duke大学的新方法是把肿瘤细胞RNA插入树突状细胞，后者产生各种蛋白，并把它们显露于细胞表面。 一些企业的研制路线基本相同。Argonex公司研制黑素瘤疫苗，应用四个来源于gp100和酪氨酸酶黑素瘤蛋白的合成肽，显露于树突状细胞表面。该公司还应用疫苗佐剂。西北生物治 疗剂公司/Prostagen公司联合企业应用重组前列腺特异性膜抗原研制前列腺癌疫苗。美国细 胞因子网络公司探索了一类新发现的抗原提呈细胞纤维细胞膜替代树突状细胞的可能性。 Genzyme分子肿瘤学公司采用Dana-Farber肿瘤研究所的技术，把树突状细胞与全肿瘤细胞 融合，此法不仅具有刺激树突状细胞显露肿瘤抗原的优点，而且还能把这些抗原提呈给患者 其余的免疫结构。小鼠研究表明，即使对小鼠耐受的肿瘤类型，也能激发抗癌免疫应答。 2 全肿瘤细胞和裂解物 应用灭活全肿瘤细胞可诱发抗肿瘤细胞免疫应答。但其效果不很好。 此法的最大优点是不必预先识别抗原。全细胞或其提取物含有成千个抗原蛋白，而且对其中 某些抗原，有些患者的应答优于另一些患者。 美国Ribi公司的肿瘤疫苗Melacine正在申请在加拿大和美国上市。该疫苗由培养的黑素瘤细胞的提取物制备，已在晚期转移性黑素 瘤患者中完成了?期试验。 其他许多公司也正在把不同类型的全肿瘤细胞开发商品疫苗， 有些用自身细胞，而另一些使用培养细胞系。Avax技术公司已有四种制品进入临床试验。所 有制品均应用取自患者自身的癌细胞，经过改造可携带额外的抗原片段以增强免疫应答。黑 素瘤疫苗M-Vax最近对400例?期黑素瘤患者进行?期试验，与大剂量α干扰素作疗效比较。结肠直肠癌疫苗、卵巢癌疫苗和急性髓细胞性白血病疫苗正在进行?期试验。 John Wayne癌症研究所用另一种方法制备黑素瘤疫苗，即经过照射的肿瘤细胞与卡介苗（BCG）相结合，卡介苗具有强烈的全身免疫刺激特性。黑素瘤细胞来自三个不同的培养细胞系，携带 16种抗原。?期研究结果表明高度有效。目前开始对1500多例?和?期黑素瘤患者进行两 项?期试验，比较疫苗和干扰素治疗后的生存率。Intracel公司的结肠癌疫苗Oncovax由自身癌细胞与BCG融合而成，已完成?期试验，目前正在美国申请上市。该公司的另一种制品 是B细胞淋巴瘤疫苗ASIBCL，它跟Oncovax一样，也应用自身癌细胞，但不用BCG增强免疫原性，而是与分离的抗原蛋白相混合。已完成?期试验，其长期生存率结果令人鼓舞。 加拿大Briana生物技术公司应用能表达B7-2免疫刺激蛋白和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）的非自身成胶质细胞瘤细胞治疗脑癌。该公司还把此技术用于治疗皮肤癌。美国 免疫应答公司把三个肿瘤细胞系和分泌白细胞介素2（IL-2）的成纤维细胞相结合以增强免 疫应答，用于治疗结肠癌。 3 病毒载体疫苗 另一种增强对肿瘤抗原的免疫应答的方 法是把抗原置于病毒中。采用标准的、高度免疫原性的和容易操作的病毒，用基因工程方法 使它表达特异性肿瘤抗原。 英国Cantab制药公司的TA-HPV已进入?期试验。TA-HPV本身并非肿瘤疫苗，而是预防引起生殖器疣的人乳头瘤病毒（HPV）。但是，有很高比例的罹患 HPV感染的妇女发生宫颈癌。TA-HPV是表达某些HPV抗原的重组痘苗病毒。 美国Therion生物制品公司用表达不同的肿瘤抗原的重组痘病毒治疗黑素瘤，已完成?期试验。该公司试 验了三种不同的抗原组合，包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1、gp100和MART-1。Therion公司还研制了携带癌胚抗原（CEA）的重组病毒用于治疗结肠癌。新近获得的抗原ESO-1见于多种肿瘤，表达ESO-1的重组病毒正在研制中。 英国Axis公司把Muc-1抗原插入重组植物病毒中，Muc-1抗原是几种实体瘤所特有。美国加州大学旧金山分校和马萨诸塞大学医学 中心用脊髓灰质炎病毒表达见于黑素瘤细胞的卵白蛋白亚单位。小鼠研究显示，这种重组病 毒即使在以前不能识别黑素瘤的动物中，也能激发抗黑素瘤免疫应答。 4 分离抗原和抗原样分子 这类疫苗的研究仍很普遍，目前至少有23种不同的制品在研制中，17种已进入临床试验。近两种来，Muc-1肿瘤抗原是研究热点，至少有4家公司以它为重点。许多不 同的实体瘤（包括乳腺、肺、胰腺和结肠癌）携带Muc-1。大多数人体细胞产生Muc-1，但是健康细胞把它保持在细胞里，而癌细胞把它显露在细胞表面，可望成为治疗目标。美国 Altarex公司研制的抗Muc-1独特型单克隆抗体（McAb）Brevarex已于1998年底开始临床试验。这种McAb具有双重作用：?直接攻击携带这种抗原的肿瘤细胞；?激发机体产生抗这种 McAb的抗独特型抗体。抗独特型抗体类似其靶抗原，可诱生抗这种抗原的免疫应答。此法在 动物研究中证明大有希望。加拿大Biomira公司研制了Muc-1多肽疫苗BLP25，这是用脂质体包裹的Muc-1的25聚体片段，1998年夏天已在非小细胞肺癌患者中进行?期试验。美国 Corixa公司的Muc-1多肽疫苗最近亦开始?期试验，用于治疗乳腺癌、胰腺癌和结肠癌。澳 大利亚Austin研究所发现一种合成肽，模拟Muc-1的形状但具有完全不同的氨基酸序列。该 所目前正在动物模型中对这种制品进行临床前研究。 热休克蛋白（HSP）是另一种肿瘤疫苗成分，由应激或异常细胞产生，有些HSP是癌细胞所特有的。美国Antigenics公司的制品HSPPC-96为HSP-多肽复合物，一年前已在30例黑素瘤患者中开始Ib期试验。加拿大Stressgen生物技术公司选择E7HSP作为宫颈癌疫苗Oncocine的成分，从患者的癌细胞提取 蛋白制成。Corixa公司Her 2/neu蛋白作为目标，应用合成的蛋白片段（加佐剂）治疗乳腺 素、前列腺癌、卵巢癌和结肠癌。已开始?期研究，初步结果表明，大多数患者对Her2/neu蛋白未包含在疫苗内的部分产生免疫应答。 美国Biomira和Imclone两家公司的多肽制品现已进入?期研究。Biomira公司的制品Theratope是几种癌症（特别是乳腺癌和卵巢癌） 特有的糖基STn抗原，1998年底已开始在900例转移性乳腺癌患者进行多中心随机试验。 Imclone公司的制品BEC2抗独特型McAb模拟GD3神经节苷脂抗原，以BCG为佐剂，已在800例小细胞肺癌患者中进行?期试验。美国Progenics制药公司以黑素瘤和肉瘤的特征性GM2和GD2神经节苷脂为目标，神经节苷脂是糖脂复合物。一种制品称为GMK，用GM2神经节苷脂作疫苗。目前进入?/?期试验。初步结果表明，几乎所有患者治疗后都产生抗GM2抗体。另一种制品MGV能诱导对GM2和GD2肿瘤抗原的免疫应答，这种免疫原性多肽与免疫刺激载 体分子钥孔蝛血蓝蛋白（KLH）结合。这种制品如同GMK，目前进入?/?期试验，多数患者治疗后产生免疫应答。 美国国立癌症研究所Rosenberg小组把gp100抗原片段进行修饰以增强它对免疫系统的抗原识别分子的亲和力，然后在黑素瘤患者中进行?/?期试验。把这种抗原片段与IL-2结合，约半数转移性黑素瘤患者治疗后肿瘤（包括转移性和原发肿瘤）显 著缩小。Jenner生物治疗公司的制品Oncovax-P由重组前列腺特异性抗原（PSA）和佐剂组 成，已在晚期前列腺癌患者中进行?期试验。在治疗的30例患者中观察到强烈免疫应答。 最后，美国Avi Biopharma公司的制品Avicine并不针对肿瘤抗原，而是诱导对人绒毛膜促 性腺激素（hCG）的免疫攻击。hCG能刺激胰腺癌和结肠直肠癌的生长。已完成对Avicine的?期试验，10例胰腺癌患者应用Avicine后中数生存期为33周，无毒性。在转移性结肠直 肠癌患者中，Avicine在2/3的患者中激发抗hCG免疫，其中数生存期为42周，而未激发免疫应答的患者，中数生存期为17周。