【doc】失神经后骨骼肌萎缩机制及治疗研究进展

【doc】失神经后骨骼肌萎缩机制及治疗研究进展 失神经后骨骼肌萎缩机制及治疗研究进展 医学杂志2009年第25卷第4505 ? 临床新进展? 失神经后骨骼肌萎缩机制及治疗研究进展 杨斌李士通 外伤,神经病变等多种疾病可引起神经损伤,骨骼肌失神 经支配后不可避免地发生萎缩.而轴突再生需要相当长的时 间.在肌肉获得神经再支配前.肌肉已经发生不可逆转的萎缩 近年失神经支配骨骼肌萎缩机制及其防治成为多学科的研究 热点本文对近年来失神经后骨骼肌功能改变及调节肌肉萎 缩的机制作一简要综述. 1失神经支配后骨骼肌生理功能改变 1.1对骨骼肌收缩功能的影响失神经后骨骼肌收缩速度减 慢.快肌减慢较慢肌明显.早期收缩功能改变与肌细胞电位变 化密切相关失神经24h后.大鼠腓肠肌基础电流增加;48, 60h后腓肠肌细胞静息电位出现去极化;12,14d后膜阻抗 双倍增加;710d后,静息电位降低到l0一l5mV.动作电位 变得小而且慢….这与肌细胞膜上出现新型不能被河豚毒素 (TI')()阻断的Na+通道密切相关】.失神经晚期骨骼肌收缩功 能改变是由于肌细胞收缩蛋白的明显减少而引起的 1.2对肌肉活化和肌颤的影响肌肉的活化受Ca离子调 节.Caz通道开放时间延长.胞外Ca:浓度增加及肌纤维对于 Caz敏感性增加.导致失神经后肌肉收缩松弛时间延长,对大 鼠腓肠肌的研究发现:失神经后收缩功能的改变与内质网释放 的Caz数量有很好的相关性 失神经肌肉Ca"通道活性改变引起膜自发性电活动.表现 为失神经后几天开始出现自发性纤维颤动,这是失神经肌肉典 型特征之一,肌颤的作用目前存在争议,有报道认为肌颤能短 时间维持肌肉的生理功能.但也有报道认为肌颤会加速肌肉萎 缩的速度肌颤的发生与Ca2+通道活性改变,Apamine敏感Ca 激活的K通道增加和胎儿型乙酰胆碱受体表达泛化引起乙酰 胆碱超敏感有关L3] 1.3对肌肉分化的影响肌肉生长过程中,神经系统调节肌 纤维异构体的表达,对慢纤维的分化和维持尤其重要.失神经 后引起胎儿期慢肌向快肌分化.引起卫星细胞活性降低.导致 肌肉纤维模式的重构.神经支配产生慢异构体表达.失神经 再生肌肉纤维中仅仅有快动纤维异构体的表达.体外培养成年 大鼠的肌肉纤维只有与胎儿脊髓组织一起培养才能表达成熟 的快主要组织相容性复合体(MHC)而人的肌肉组织在培养 环境下.肌肉快MHC的表达不依赖于神经组织的存在 1.4神经营养作用对失神经骨骼肌的影响神经系统通过神 经纤维的放电和神经营养型作用于外周组织.随着研究的深 入,两种机制地位的重要性发生了很大的变化 对肌肉制动和失神经支配肌肉比较发现:失神经主要延 长快肌的收缩时间,收缩功能的影响主要是在兴奋收缩耦联: 而肌肉制动明显地缩短慢肌肉的收缩时间.不产生肌颤.这种 差异可能与神经营养作用依然存在有关. 基金项目:国家自然科学基金面上项目(编号:30571796) 作者单位:200080上海交通大学附属第一人民医院麻醉科 神经营养作用可以调节肌肉基因型.1TI'x阻断神经冲动 传导引起的肌肉萎缩中2A型的异构体的表达,切断神经后萎 缩肌肉中有2A型异构体表达.慢刺激大鼠坐骨神经结扎引起 的肌肉萎缩诱发l,2B,2X,2AMHC蛋白的表达,但是1TIT)(阻 断的肌肉无这种现象 神经营养作用(调节因子)可以影响肌肉活性.坐骨神经 分离出蛋白seiatin.可以提高培养的肌肉细胞的成熟和存活 率.睫状神经营养因子(CNTF),一种神经细胞的营养因子可以 减少萎缩和收缩功能的改变[.以及增加肌肉上CNTF受体的 表达[I再生的肌肉也表达CNTF受体【"],并且加速小鼠再生 肌肉的微管的分化.衰老大鼠持续给予CNTF14d可以使肌肉 力量增加2.5倍l] 2多种调节因素影响失神经支配骨骼肌功能 2.I神经再支配与神经元植入由于神经纤维缝合和移植效 果不稳定.目前国内外学者更加注重于神经元植入的方法.移 植神经元存活后.可通过持续分泌营养因子作用于周围肌细胞 发挥营养作用.将胚胎运动神经元移植至失神经骨骼肌内,肌 萎缩明显减缓除运动神经元植入外,感觉神经元和神经干细 胞植入也能减缓肌肉萎缩程度 2.2药物 2.2.1神经营养因子Vergani等发现给予胰岛素样生长因 子.可减少运动神经切断后引起的运动神经元死亡及肌萎缩, 促进肌肉的再神经化也有报道在动物进行性运动神经元疾病 的治疗中应用了一种合成物——SR57746A(一种非肽类神经 营养物质)可减少运动神经元动作电位的潜伏期,延缓运动神 经元变性,肌纤维萎缩减轻【13-14].在修复神经时复合aF.GF纤 维蛋白凝胶栽体植入能减少肌纤维的萎缩[]. 2.2.2氨哮素Agrawal等[j发现氨哮素可抑制内部胶原的合 成.使神经再支配后肌肉功能恢复得到较好改善.氨哮素的这 种作用不是通过肾上腺素能受体,而是抑制MyoD和 Myogenin的表达.降低失神经肌肉乙酰胆碱受体上调水平[171. 另有研究认为氨哮素是一种内源性神经肽,能模仿神经支配样 作用,通过p:受体对失神经肌肉的胶原合成发生抑制作用.氨 哮素还可能通过某种途径使肌卫星细胞产生胰岛素生长因子 类物质模仿神经对肌肉的营养作用[【8j. 2.2.3其他肾上腺素局部给药,心脏营养素一l(cardiotrophin. 1)和蛋白酶抑制剂也有一定的防治肌肉萎缩的作用.但其效果 和机制还需要进一步的研究 2-3电刺激电刺激是目前应用最广泛和效果确切维持肌肉 功能的方法,可以减慢收缩组分的减少.维持基本收缩特性,肌 原蛋白的构成.最新研究提示电刺激能改变肌肉类型.对快肌 使用慢频刺激能使快肌转变为慢肌.对慢肌间断高频刺激能使 慢肌转变为快肌[]但是在肌肉转换形态上和功能上都不是 完全的.再生肌肉上.应用一个相同的慢刺激模式能够分别不 同地影响大鼠慢和快肌中MHC的表达目前认为电刺激引起 肌肉类型的改变是通过浆内Caz浓度动态改变.诱发细胞内信 506 号转导通路改变,激活不同的信号链.改变纤维类型[因此 电刺激的刺激参数不同对肌萎缩进程影响明显.最新研究的 电刺激仪在数月内可维持肌肉的基本形态,收缩性能维持在原 先的72%,86%.并且肌肉类型基本不变,但由于电刺激产生 的是整个肌肉的活化.这可能导致肌肉产生超过生理限制的变 化. 2.4基因水平通过基因工程来减少肌肉萎缩是近年来研究 的热点.主要集中在两个方面 2.4.1基因转染成纤维细胞生长因子(bFGF,IGF.1和NGF) 在体外可以促进成肌细胞的增殖和分化[2,并能在体内促进 损伤肌肉的修复.利用适当的载体将它们的基因导入受损局部 肌肉内,通过它们的表达促进肌肉修复.目前的研究多选择肌 细胞作为载体,肌细胞核多,可容纳较多的外源基因.通过 IGF.1基因转染使失神经骨骼肌过度表达GF.1.可在一定程度 上延缓失神经28d内胫骨前肌的萎缩[ 2.4.2改变基因型敲除B细胞淋巴瘤一2相关x蛋白(Bax) 可明显抑制失神经肌肉细胞凋亡前信号.延缓骨骼肌萎缩.失 神经Bax(./.)小鼠的肌湿重未减低,肌细胞内DNA断裂增加 无统计学意义[.小牛相关转录因子(Runx.1)是DNA结合蛋 白.在正常神经支配的肌组织中低表达.但在失神经骨骼肌早 期短时间内高表达.有实验对转基因小鼠行Runx.1基因无义 突变.使其在肌组织中选择性失活.结果表明Runx.1基因有阻 止肌纤维退变和肌萎缩的功能【.骨骼肌失神经支配后.蛋白 酶体亚基RC2mRNA和蛋白表达有一过性升高,通过RNAi技 术下调RC2的表达,能够在失神经3周内明显地减少肌肉萎 缩程度c 3结语 失神经后肌肉肌萎缩机制复杂,多种因子,蛋白质和基因 表达改变,并且相互之间存在复杂相互调控.目前来看,单一 方法不能有效减缓肌肉萎缩程度,手术,电刺激和药物介入能 在一段时间内有效维持肌肉的生理功能.随着分子生物学发 展.失神经后细胞信号转导通路改变机制会逐渐被阐明,针对 性的治疗和防治肌肉萎缩的措施将会逐渐出现. 4参考文献 [1Ashleyz,SutherlandH,LanmullerH,eta1.Determinationofthe chronaxieandrheobaseofdenervatedlimbmusclesinconscious rabbits[J].ArtifOrgans,2005,29(3):212-215. 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