【doc】人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀溶解度预测中的应用

【doc】人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀溶解度预测中的应用 人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀溶解度 预测中的应用 第57卷第4期 2006年4月 化工 JournalofChemicalIndustry 学 and 报 Engineering(China) Vo1.57NO.4 April2006 人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀 溶解度预测中的应用 任国宾,王静康, (国家工业结晶技术研究推广中心, 尹秋响,徐昭 天津大学化工学院,天津300072) 摘要:溶解度的测定与预测对于多晶型体的晶体生长和结晶过程中 的多晶型控制至关重要.利用激光监视装置, 首次测得了半水盐酸帕罗西汀在不同溶剂体系中的溶解度,共计308 组数据;采用多参数人工神经网络模型, 随机选取308组数据中的184组数据进行人工神经网络的训练,考察 了不同隐含层节点数对神经网络训练效果 的影响,得到了优化后的人工神经网络模型,利用剩余的124组数据 对优化后的模型进行检测,平均预测误差 小于0.7.预测结果表明,优化后的人工神经网络模型可以胜任半水盐 酸帕罗西汀溶解度预测的任务. 关键词:激光检测技术;人工神经网络;半水盐酸帕罗西汀;溶解度 中图分类号:O625.5文献标识码:A文章编 号:0438—1157(2006)04—0853—08 Artificialneuralnetworkapproachtopredictsolubilityofparoxetine hydr0chl0ridehemihydrateinvarioussolvents RENGuobin.WANGJingkang.YINQiuxiang.xuZhao (StateR&DCenterofIndustrialCrystallization.SchoolofChemicalEngineering andTechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China) Abstract:Modelingandpredictionofsolubilityisakeytodeveloppolymorphcrystalgrowthand crystallizationprocess.Inthispaper,byusingalasermonitoringobservationtechnique.solubilitiesof paroxetinehydrochloridehemihydrateinvarioussolventsweredeterminedb ythesyntheticmethodanda multiparameterartificialneuralnetwork(ANN)approachwasusedtopredictthesolubilityofsolutein differentsolvents.TheANNpredictedthelogarithmicsolubilityofparoxetinehydrochloridehemihydrate withaverageerrorof0.7.Theresultsshowedthatartificialneuralnetworkcouldbeusefulwhenno dataiSavailable. Keywords:lasermonitoringobservationtechnique;artificialneuralnetwork;paroxetinehydrochloride hemihydrate;solubility 引言 盐酸帕罗西汀(paroxetinehydrochloride), 全称为盐酸(3S,4R)一3一(3,4一二氧亚甲基苯氧甲 2005—08—08收到初稿,2005—10—12收到修改稿. 联系人:王静康.第一作者:任国宾(1974),男,博士 基)一4一(4一氟苯)哌啶.[(3S,4R)-3一(3,4一 methylenedioxyphenoxymethy1)一4一(4’-fluoro— pheny1)piperidine],化学式为cl9H2lC1FNO., 结构式如图1所示. Receiveddate:2005——08——08. Correspondingauthor:Prof.WANGJingkang.E—mail: srcict@tiu.edu.ca ?854?化工第57卷 F I H Fig.1Structureofparoxetinehydrochloride 盐酸帕罗西汀是一种选择性5一羟色胺(5-HT) 再摄取阻滞药(SSRIs),于1991年在美国《药 物》杂志报道可用于治疗抑郁症,为抗抑郁新药. 近年来,大量临床研究发现,它还可用于治疗惊恐 发作,广泛性焦虑症,社交焦虑症,强迫症,失眠 症,经前期综合征,早泄等其他疾病,具有疗效 好,不良反应少等特点_1.j.盐酸帕罗西汀通常以 半水化合物的形式存在.半水盐酸帕罗西汀为白色 或近白色结晶性粉末,其分子量为374.8,理论含 水量2.4(质量),熔点128,132?.据文献报 道_4无水盐酸帕罗西汀存在4种多晶型,即A,B, C,D,其中A晶型因其熔点低(约123?),生物 利用度高而备受青睐.目前流行的无水盐酸帕罗西 汀(A晶型)的制备是通过将半水盐酸帕罗西汀 在适当的溶剂中冷却结晶而得到的,为了实现对此 以溶液为媒介的多晶型转换的结晶过程的控制,准 确完整的溶解度数据是必须的;当前与盐酸帕罗西 汀相关的文献几乎全是有关疗效,分子结构表征及 分析测试的,而盐酸帕罗西汀溶液热力学的研究却 鲜有报道.在以往的几篇文章_5刮中,作者采用激 光监视装置对多种溶剂体系中半水盐酸帕罗西汀的 溶解度进行了测定,即便如此,半水盐酸帕罗西汀 的溶解度数据依然远远不能满足结晶过程中多晶型 控制的需要.为此,本文一方面补充了较宽温度范 围内半水盐酸帕罗西汀在多种单组元乃至双组元溶 剂体中的溶解度;同时试图用三层多参数人工神经 网络模型对数据进行了模拟与预测,建立合理的人 工神经网络模型,有助于今后结晶热力学数据的 筛选. 1实验部分 1.1实验原料 半水盐酸帕罗西汀,由浙江华海药业股份有限 公司提供,含量?99.5(质量);本实验用溶剂 均为分析纯,由天津化学试剂六厂提供;水,为去 离子二次蒸馏水. 1.2溶解度的测定 测定固体在液体中溶解度的常用方法是合成法 和平衡法.合成法适用于固液两相能以较快速 度达到平衡的体系,测定效率高,且对所测物系不 需要建立专门的分析平衡组成的方法.合成法又分 为恒温溶解法和变温溶解法两种.平衡法对溶解达 平衡的速度快与慢的体系均可适用,长时间恒温使 固液两相达到平衡后,通过可靠的分析方法,原则 上可测定任何固液体系的溶解度,但是测定效率不 高.本实验所涉及体系采用恒温溶解法测定其溶解 度.在固体在液体中溶解度的测定中,关键就在于 溶解终点的判断.具有良好的方向性,单一的波长 和极好的穿透能力的激光非常适用于固液平衡终点 的判定.为了提高测量精度本实验采用激光监视技 术ll”代替人眼观察确定固液平衡终点. Fig.2Schematicsetupforsolubilitydetermination 1——lasergenerator;2dissolvekettle;3thermometer; 4injector;5inletforsolid;6一digitaldisplay; 7photoelectricswitch;8一superthermostaticbath; 9magneticstirrer;lO--stirrerbar 恒温溶解法测定溶解度实验装置如图2所示. 溶解装置核心部分是一个带夹套的玻璃制的溶解 釜,夹套中通由超级恒温水浴提供的循环水以控制 整个溶解过程的温度.放于溶解釜内的耐腐蚀磁力 搅拌转子连续搅拌以促进溶解并使固液两相快速达 到平衡.由晶体管激光发生器,光电转换器和光强 数码显示仪组成的激光监视系统被用来代替人眼观 察固体的溶解状况并判断测定终点.体系温度由插 人物料中的精密温度计测量.实验开始时,将溶剂 和过量的溶质分别准确称重(?0.1mg)后加人 溶解釜(200m1).开启磁力搅拌使固液两相混合, 第4期任国宾等:人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀溶解度预测中 的应用.855. 并开启激光监视系统以了解固体溶解状况.由晶体 管激光器产生的激光束从一侧进入溶解釜,从另一 侧透射后由光电转换器接收,并转换成电信号后由 光强数码显示仪显示光强数值.开始由于溶质固体 过量,悬浮于液体中的大量固体颗粒使入射激光的 大部分甚至全部被反射和遮蔽,光强显示仪上的读 数很低.开启恒温水浴(控温精度?0.05K)加 热后,固体逐渐溶解进入液相,透射光强开始增 加,等温度恒定后通过注射器逐滴滴加溶剂,直至 光强达到最大值,记录此时消耗的溶剂及溶质的 量,得出溶解度(…);记录此时物系的准确温 度(1,),作为该物系点的平衡温度,测量温度计 的精度为0.05K. 2结果与讨论 2.1数据源 可靠的数据源对于人工神经网络模型的建立至 关重要.目前,仅有少数几篇关于半水盐酸帕罗西 汀溶解度的文献报道.本文借助激光监视装置测定 了16种单组元及一种双组元溶剂体系中半水盐酸 帕罗西汀的溶解度,见表1与表2,其中,:指的 是双组元混合溶剂体系中水的摩尔百分率,. 指的是半水盐酸帕罗西汀的溶解度.由表1与表2 可知,随温度和(1一z:)的增高,增大. Table1Solubilityofparoxetinehydrochloridehemihydrateinvarioussolven ts[] 丁/KX2一.丁I/K2一. N.N—dimethylformamide313.1O4.31×10—3 295.5O1.24×1O一3316.154.44×10..3 298.551.37×1O一0319.O54.51×10—3 302.O51.52×1O,3322.054.64×10,3 306.151.7O×10,3325.254.78×1O,3 310.152.O2×1O,3328.OO4.91×10,3 314.O52.33×1O,3331.3O4.94×103 317.852.55×1O,0334.3O5.O9×10,3 322.252.85×10—337.105.21×10-’ 326.153.15×10—3340.205.35×10 3343.2O5.48×1O 33O.153.47×10— 334.2O3.78×1O,32butanol 3286.9O3.78×10 338.354.O9×10— 342.154.41×10,3291.4O3.85×104 346.2O4.72×10—3295.754.O5×10’ 350455.O5×10,3299.154,31×10 355.155.37×103303.2O4.56×1O,4 tetrahvdr0furan307.355.O4×1O一 294.758.8O×10,8311.3O5.6O×1O,4 297.151.16×1O,315.156.13×1O一4 300.OO1.58×1O,319.4O6.93×1O一4 303.152.22×1O一323.OO7.65×10,4 306.7O3.14×1O,327.2O8.72×10—4 31O.O54.13×1O一331.159.95×10—4 31Z.655.29×1O一335.551.14X10—3 316.156.6O×1O一339.451.29×10—3 319.458.07X10一343.651.48X10—3 323.O59.77×1O一347.401.67X10—3 326.951.19×10—6351.3O1.88×1O一3 330.551.38X10—卜butanol 334.151.6O×10—295.251.27×1O一3 ethanol299.151.35×10—3 300.153.26×1O一0303,4O144×10—3 303.2O3.62×1O一3307.251.5O×10—3 3 306.103.92×10—3311.OO1.58×10— 31O.OO4.16×1O一3315.15l_68X10—3 ? 856?化工第57卷 Table1(continued) 1,/Kzz—p1,/K工z,p 319.151.81×1O一326.OO1.08×10—4 323.001.90×10—3329.801.29×10—4 327.201.96×10—332.151.51×104 331.152.16×10—335.201.76×104 335.252.23×1O338.202.04×104 339.252.36×1O3341.152.33×104 343.152.45×10344.202.64×104 347.402.54×1031一propanol 351.152.60×103299.152.71×104 355.1O2.66×1O303.453.13×10 358.902.70×10307.253.37×10—4 363.152.76×1O一311.253.70×10—4 methylisobutylketone315.153.96×1O 4 302.255.OO×106319.154.21×10— 309.2O7.32×106323.154.42×104 314.859.82×106327.254.67×104 320.151.19×105331.155.O3×10—4 326.101.62×105335.155.23×10—4 335.152.60×105339.255.58×104 340.753.55×105343.155.82×10—4 348.154.75×105347.356.29×104 acetonitrile351.156.67×10—4 298.153.57×105355.1O7.35×10—4 302.753.84×105methanol 307.204.05×10—5287.506.91×10—4 311.654.23×105290.608. 11×104 315.154.54×105293.6O9.58×1O 319.504.84×105296.551.09×10—3 324.105.2O×105300.801.28×10—0 327.355.54×105303.701.38×103 333.106.OO×105306.401.47×103 337.406.47×105310.351.69×103 342.156.96×105313.251.80×103 345.357.29×105316.051.90×10—3 methylethylketone318.101. 99×103 300.959.06×106321.OO2.1O×103 303,351.O8×105323.252.17×10—3 306.651.42×105327.702.35×103 310.651.88×105331.2O2.49×103 312.652.35×10—5335.302. 64×10—3 316.703.14×105toluene 323.755.87×105294.155.98×106 328.908.63×105298.106.62×10—6 331.351.11×10301.857.23×10—6 333.351.39×104305.1O7.79×10—6 336.651.8O×104308.558.55×106 339.052.13×104312.159.23×10—6 341.752.54×10316.651.04×105 343.OO2.94×10—4320.151.12×10—5 ethylacetate324. 951.29×10—5 293.654.41×106327.801.36×105 296.656.63×10—6332.101.55×105 300.051.01×10—5336. 401.7O×105 303.551.54×105340.151.83×10—5 5344.152.09×105 307.152.11×10— 310.853.03×10—5347.952.23×10—5 314.054. 15×105351.802.56×10—5 317.O05.44×105355.402.82×10—5 320.206.94×1O一5359.153.12×10—5 323.158.87×1O一5363.953.641n一 第4期任国宾等:人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀溶解度预测中 的应用?857? Table1(continued) 1|KX2,expT/K22.. chloroform306.552.32×10—3 286.8O1.85×10—531O.653.2O×103 292.152.16×1O314.354.17×103 296.6O2.49×1O5317.354.99×10—3 3O1.3O2.91×1O一321.3O6.32×103 306.153.45×105324.657.51×10—3 31O.2O4.OO×1O一5328.258.87×10—3 314.7O4.75×1O5331_651_O2×102 318.955.62×1O一5335.151_16×10—2 323.556.78×l05338.151.28×102 328.408.33×10—5341.151.38×102 2-propanol344.O51.48×10—2 295.258.33×104347.151.58×102 299.8O1_28×l03350.101.66×102 302.8O1.69×103353.1O1.73×102 Table2Experimentalsolubilities(x2一.)ofparoxetinehydrochloridehemihydrate(A)inbinaryEwater(C)+aceton e(B)] solventmixturesattemperaturerangefrom294.45Kto323.20K[] zc 0z 2一.×10z22?×10z22 ,exp×10 T=294.45K0.73l_890.951.81 03.410.801.790.971.70 0.311.830 . 86l_581.001.56 0.501.53O .9O1_45T=318.15K 0.641.44 0.95】J2506 .120 .731.37 0.971.O50 . 314.010 .801.24 1.000.900 .861.090.503.74 T=308.5OK0 .900.980.643.36 0.950.8305.020 .733.10 0.970.7O0.313.2O0 . 802.82 1.000.600.502.81 0.862.44 T=299.00K0. 642.58 0.902.26 04.030 .732.34 0.312.140.952.11 0.802.08 0.50I.680.971.96 0.861.83 0.64I.6O1.001.86 0.9O1.71 0.731.52T=323.20K 0.95l_6O0 .8OI.4306 .57 0.971.450 .86I.280 .314.55 1_OO1.340 .901.150 .504.36 T一313.15K0 .950.910 .643.76 0.970.8OO5.65 0.733.49 0.313.59I .000.700 .8O3.11 0.503.27T = 303.45K 0.642.970.862.76 04.59 0.732.710.902.57 0.312.69 0.8O2.450.952.38 0.502.200 .862.200.972.24 0.642.060.902.001.002.10 ?858?化工第57卷 2.2人工神经网络模型的建立 本文采用基于Matlab提供的神经网络平台多 层前传神经网络模型,以Sigmoid函数为传递函 数,利用反向误差传递算法(BP)进行计算.以 训练集的标准偏差SDEC(standarddeviationof errorofcalibration)作为收敛判据,有如下定义 SDEC—r??(一)/()1/2(1) 口 其中,q为训练集中实验点数,是为输出层节点数, Y是实验参数值,.是神经网络的训练输出值, 当SDEC小于10时或训练次数达到2000次时, 训练停止.网络在训练过程中采用单独修正方式, 即在一个训练周期中,每使用一个训练对就计算其 输出误差,若误差大于某一允许值,则按式(2) 进行权值修改调整 W(s+1)一W(s)+(s)J(s)+ 口Ew(s)一W(5—1)](2) 式中,w,为权值,为学习效率,为误差反向 传递函数分量,J为上层第J个节点的输出量,下 标U表示样本排列序号,a为惯性因子,S为权系 数调整时序;学习效率太小将使训练迭代次数增 加,而太大又会引起网络的发散振荡,故采用自适 应调整方法,即在每一次权更新后检查目标函数 SDEC.若减少,则将叩乘以一个大于1的常数a; 若增大,则乘以一个小于1的常数b,这样既不增 加太多的计算量,又使学习效率得到合理的调整; a惯性因子能使网络的每个权值沿着梯度平均下降 的方向变化,避免在搜索中出现剧烈的振荡现象, 使得网络的有效学习效率增大.此外,在单独修正 方式时,a还具有对输入模式进行平均的效果,在 网络的收敛轨迹中会留下一些有益的波动,a的取 值一般为0,1之间. 神经网络进行训练时,隐含层节点数与问题的 复杂性有关.随隐含层节点数的增多,神经网络可 以实现任意精度的输入一输出映射关系,但与此同 时,隐含层节点数的增多,将大大降低神经网络的 运行效率和预测能力[iz143.本文采用隐含层节点 数分别为0(即不含隐含层),2,4,6,8,10来 进行训练,通过比较训练周期,预测精度来评价选 择隐含层节点数.图3给出了神经网络拓扑结 构图. 选用了温度T,零阶价连接性指数.,一阶 %/cm.mol ‘ ; inputlayerhiddenlayeroutputlayer Fig.3TopologyarchitectureofBP neuralnetworkinthispaper 价连接性指数.:,二阶价连接性指数和摩尔体 积等5个自变量作为模型输入(物系输入值的 情况在表3列出),溶解度摩尔分数之自然对数值 作为输出.对于混合溶剂体系,采用如下的方法计 算混合溶剂的输人参数值 YY一?xiYi(3)m一(3)l 其中,指的是i组分溶剂在整个混合溶剂中的摩 尔分数;Y,Y分别表示i组分溶剂的输人参数 值和混合溶剂的输人参数值. BP算法如下:权值初始值在一0.1,0.1之间 随机取值;学习效率的初始值取0.1,自适应调整 行参数n一1.0125,b一0.995;惯性因子a一0.9; 训练次数?2000次. 本实验共测得了308组溶解度数据,随机选取 不同溶剂体系中184组数据对神经网络进行训练, 考察不同隐含层节点数对神经网络模型训练效果的 影响,得到优化的神经网络模型,利用剩余的124 组数据对优化的神经网络模型进行检验.由表4分 析可知,随隐含层节点数的增加,训练拟合精度略 有增加,当隐含层达到4个节点时,拟合精度基本 维持不变;随隐含层节点数的增加,预测精度也受 到明显的影响,由表4可知,隐含层节点数为4的 神经网络模型预测误差最小,这主要是因为隐含层 节点数的增加,虽然会增加训练过程的拟合精度, 但同时也增加预测的误差和降低运转效率,这一点 从不同隐含层节点数模型每个运算周期所占用的时 问就可得到验证.综合考虑以上因素,采用三层神 经网络,隐含层节点数为4.则此时建立的神经网 络模型为5:4:1,即输入变量为5个,隐含层为 4个节点,输出为1个. 第4期任国宾等:人工神经网络在半水盐酸帕罗西汀溶解度预测中 的应用.859’ Table4Effectofnumberofhiddenneurons onpredictionaccuracy 采用5:4:1神经网络模型预测PXHH溶解 度,利用剩余的124组数据进行检验,预测结果见 图4.由图4可知,利用5:4:1神经网络模型, 只要给出温度及溶剂体系的摩尔组成,就能预测出 PXHH的溶解度,不论是单组元还是双组元乃至 多组元溶剂体系,并且有较高的预测精度,平均预 测误差小于0.7. Fig.4Predicted”USexperimentallogarithmic solubilitiesofparoxetinehydrochloridehemihydrate 3结论 利用激光监视装置对半水盐酸帕罗西汀在不同 溶剂体系中的溶解度进行了测试,并采用三层人工 神经网络模型对以上单组元,双组元溶剂体系的溶 解度数据进行训练模拟预测,共测得了308组溶解 度数据,随机选取了其中184组不同溶剂体系中的 溶解度数据进行训练,考察了不同隐含层节点数对 神经网络模型训练效果的影响,得到优化的神经网 络模型,利用剩余124组数据来检验优化的神经网 络模型的预测性能,效果十分显着,平均预测误差 小于0.7,结果表明本文所建立的人工神经网络 模型是进行药物晶型控制过程中溶剂体系的筛选的 有效工具. References ,,,一,一,一一,一一,,,一,一,一,一一一一一一一,一一,,一一一,一一一,,,,一一,一一,,,一一 ?860?化工第57卷 [4] [5] [6] [7] [8] [9] WardN.JacewiczVW.Processformakingnovelformof paroxetinehydrochloride:US,5856493.1999 RenGuobin,WangJingkang,YinQiuxiang,Zhang Meijing.Solubilitiesofparoxetinehydrochloride hemihydratebetween286Kand363K.Journalof 1674 ChemicalandEngineeringData,2004,49(6):1671— RenGuobin,WangJingkang,LiGuizhi.Solubilityof paroxetinehydrochloridehemihydratein(water+acetone). JournalofChemicalThermodynamics,2005,37(8): 860—865 RobertsKL,RousseauRW,TejaAS.Solubilityof long—chainn-alkanesinheptanebetween280and350K.J. 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