【word】 局灶性脑缺血再灌注后神经发生及药物对其作用的研究进展

【word】 局灶性脑缺血再灌注后神经发生及药物对其作用的研究进展 局灶性脑缺血再灌注后神经发生及药物对 其作用的研究进展 中国康复理论与实践2010年2月箍鲞第塑|n垦!bi!塑!!:::!:?103? ? 专 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ? 局灶性脑缺血再灌注后神经发生及药物对其作用的研究进展 相婕.,许栋明.,王文,云彩麟,张丽,艾厚喜,李林 [摘要]脑缺血是临床上常见的疾病,它能造成神经元损伤,影响神经 功能.神经干细胞在一定条件下可增殖分化成神经元 和胶质细胞,缺血性脑损伤后能参与神经功能的修复过程.本文对神 经发生的机制和影响因素,缺血后的神经发生与脑功能恢复 的联系,以及药物促进神经发生在脑缺血疾病治疗中的应用及前景 进行文献综述. [关键词]脑缺血再灌注;神经发生;药物;综述 AdvanceinNeurogenesisafterFocalCerebralIschemia-reperfusionInjurya ndEffectofDrug(review)xIANGJie,XUDong—ming, WANGWen,eta1.DepartmentofPharmacology,XuanwuHospitalofCapita lMedicalUniversity,Beijing100053,China Abstract:Neuralstemcells(NSCs),whichwillproliferateanddifferentiatein toneuronsandglialceilsundercertaincondi— tions,involvedintherepairofneurologicalfunction.Thisprocessiscalledneurogenesis.Focalcerebralischemia—reperfusioninjury isoneofthemostcommondiseases,whichcaninducetheneurologicalfunctionaldeficits.ItissignificanttOstudytheresponseand regulationofNSCsafterfocalcerebralischemi~reperfusioninjury.Inthisarticle,wereviewedthecharacteristics,molecularmecha— nisms,putativeendogenousmediatorsandexogenousstimulatorsofneurogenesisinadultbrainfollowingischemicinjury,andre— sponseandregulationofdruginischemicinjuryfollowingneurogenesis. Keywords:cerebralischemia-reperfusion;neurogenesis;drug;review [中图分类号]R743.32[文献标识码]A[文章编号]1006, 9771(2010)020103—03 [本文着录 格式 pdf格式笔记格式下载页码格式下载公文格式下载简报格式下载 ]相婕,许栋明,王文,等.局灶性脑缺血再灌注后神经发 生及药物对其作用的研究进展I-J3.中国康复理论与 实践,2010,16(2):1O31O5. 长期以来,普遍认为成年脑内的神经元缺乏再生能力,变 性导致的神经细胞丢失是永久性的,神经功能的损伤不可逆 转.2O世纪6o年代初,Altmanl】首次观察到成年脑内神经发 生现象.9O年代初,Reynolds等从成年小鼠脑纹状体分离出能 在体外不断分裂增殖,具有多种分化潜能的细胞群,提出神经 干细胞(neuralstemcells,NSCs)的概念.Mekay进一步证实, NSCs具有分化为神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞的能 力,能自我更新并通过增殖得以提供大量脑组织的细胞l_2].近 年来,无数证据都显示,中枢神经系统是一个有活力的,可塑性 的系统.本文就神经发生的机制和影响因素及缺血后神经发 生对神经功能的恢复及近几年的发展进行综述. 1神经发生的机制 神经发生是指NSCs或神经先祖细胞在诱导因素下产生的 新神经元.成年人脑区的神经发生具有个体成长的功能和治 疗的意义.NSCs是指存在于神经系统中能够分化成神经元, 星形胶质细胞,少突胶质细胞的特定神经前体细胞.干细胞具 基金项目:”重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09103—366);国 家自然科学基金项目(30740053,30973893);北京市自然科学基金项目 (7062031). 作者单位:1.首都医科大学宣武医院药物室教育部神经变性病学重 点实验室,北京市100053;2.内蒙古医学院药学院,内蒙古呼和浩特市 010059;3.科技部火炬高技术产业开发中心,北京市100038.作者简 介:相婕(1984一),女,内蒙包头市人,硕士研究生,主要研究方向:神经药 理,中药药理.通讯作者:王文,男,甘肃灵台县人,博士,副研究员,主要 从事天然药物对脑重大疾病干预研究.共同责任作者:云彩麟,女,硕 士,教授,主要从事神经药理学,毒理学与中蒙药药理的研究. 有两种潜能,即自我更新(selfrenewa1)和多方向分化(multidi— rectionaldifferentiation),能分化成神经元,星形胶质细胞和少 突胶质细胞.正常情况下,成年哺乳动物脑内NSCs处于静息 状态,在一定的信号刺激下(脑缺血缺氧损伤,氧化应激损伤, 运动,脑组织的机械损伤,癫痫发作等),脑内和损伤部位的 NSCs数量开始增加_3].在中枢神经系统的发育过程中,神经 发生可分成3个阶段:?增殖:即新的细胞产生出来;?向目标 区域迁移;?最终分化成为特定 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 型.卒中后神经发生一般都 是在脑缺血后1周左右开始的,其常见部位有脑室下区(SVZ), 齿状回颗粒下区(SGZ),大脑皮层,室管膜,室管膜下和脉络丛 细胞等区域.局灶性脑缺血不仅可以使同侧NSCs增殖分化, 而且对对侧NSCs也有作用. 2神经发生的影响因素 对中枢神经系统(CNS)发育过程的研究显示,NSCs的增 殖,迁移和分化是其内在特性和外在环境因素,如生长因子,细 胞外基质,细胞与细胞之间协同作用的结果,而脑缺血后神经 发生可能存在与神经系统发育过程相似的分子机制[4-62.但相 对于周围神经系统,成年CNS神经发生之所以更为困难,不仅 仅是由于神经生长因子等的缺乏,还因为NSCs微环境中存在 着神经发生的抑制因素,主要包括神经生长抑制因子的直接抑 制作用,缺血损伤后期胶质瘢痕的机械屏障作用. 2.1环境因素环境刺激是成年大鼠神经发生的首要调节因 素,与糖皮质激素的分泌及谷氨酸能作用有关.优良环境. 可促使成年,老年大鼠和幼年小鼠海马齿状回(DG)神经发生, 增加新生细胞颗粒的存活数量和神经元总数,可能与祖细胞的 分化及细胞凋亡诱导祖细胞发生等有关. 2.2遗传因素不同基因型小鼠DG新生细胞的繁殖存活和 中国康复理论与实践2010年2月第l6卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.2010,Vo1.16,No.2 分化能力有明显的差别,Kempermann等比较几个品系发现, C57BL/6小鼠前体细胞的增生能力最强,CDI小鼠新生细胞的 存活率最高,但129/SvJ型小鼠新生细胞分化为神经元的能力 明显低于其他品系[113. 2.3年龄海马的神经发生在整个成年期均得到证实,但随着 年龄的增加而下降.Yagita等报道,脑缺血后,尽管年轻和老 年大鼠的SGZ均发生NSCs增殖,但老龄大鼠的增殖细胞数量 迅速减少,只有年轻大鼠的NSCs向神经元和星形细胞分 化c1.Chen等对3,6,10,12,18月龄的大鼠造成大脑中动脉 栓塞(MCAO)模型,分别观察其神经发生,结果18月龄的大鼠 比3月龄的大鼠神经发生的增殖细胞数明显降低口,这说明老 龄化将使脑组织逐渐丧失支持神经发生细胞生存的环境,使脑 组织支持神经祖细胞增生和分化的能力下降,从而阻碍神经发 生. 2.4神经递质和受体兴奋性神经递质谷氨酸和天冬氨酸可 与NMDA受体结合产生兴奋性突触后电位,抑制性递质7氨 基丁酸(GABA)可与GABA受体结合产生抑制性突触后电位, 从而直接影响神经元的活动.脑梗死后,由于NMDA介导的 兴奋作用增强和GABA介导的抑制作用减弱,引起兴奋性和抑 制性突触功能不平衡.一方面,这有利于加强神经元之间的联 系,促进皮质功能的重建;另一方面,高兴奋性又可能使脑组织 对局部理化环境的变动更为敏感,更易于损伤.其他神经调节 系统释放的递质,如蓝斑(去甲肾上腺素),基底核(乙酰胆碱), 中脑外侧脚盖(多巴胺),中缝核(5-羟色胺)及氮氧化物对脑皮 质突触功能的动态调节可能也起作用.许多内源性和外源性 物质,如雌二醇,脑源性神经营养因子(BDNF),地西泮等能够 有效地调节GABA能中间神经元,引起树突棘密度的改变,改 善记忆和运动功能.另外,近年来发现,雌激素[1和睾酮]减 少脑梗死体积及促进神经发生的作用. 2.s炎症与凋亡阿司匹林_l.可以减少脑缺血后NSCs的增 殖.凋亡n也可能在神经发生中发挥作用.Ekdahl等发现, Caspase通路的抑制剂可降低海马齿状核凋亡的发生,同时可 以增加该区增殖细胞的数量. 2.6基因调节目前已经发现有几条重要信号通路调控CNS 的发生,发育,分化,成熟,如Notch信号通路,PI3K/Akt信号 通路,bHLH基因家族,POU同源盒基因家族等.脑缺血后可 引起一系列基因的表达和激活,如热休克蛋白,原癌基因clos 基因家族,凋亡相关基因Bcl一2,NGF及其受体trkA2和 p75NGFR等.另外,wnt通路是细胞增殖分化的关键调控环 节,在胚胎发育和肿瘤发生中起着重要作用,wnt途径参与基 因表达调节,细胞迁移黏附,细胞极化等过程,同时还与其他信 号通路存在交叉协同.Wnt/13一catenin通路在进化过程中高度 保守,此通路的主要分子构成及相关调控机制已得到基本阐 明.对神经系统而言,已有足够证据显示此通路参与对神经前 体细胞增殖,分化以及决定细胞命运的调控.近年更有研究显 示,Wnt/~catenin途径对神经系统的发育包括皮层模式建立, 突触形成等也是至关重要的. 2.7内源性神经因子:脑缺血后神经发生的研究结果表明,许 多因子影响NSCs/祖细胞的增殖,迁移和分化,促进增殖的因 子有碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor, bFGF),表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF),转化 生长因子(TGF),胰岛素样生长因子(IGF)一1,血小板源生长因 子(PDGF),睫状神经营养因子(CNTF),胶质细胞源性神经营 养因子(GDNF),神经白细胞素等;抑制增殖的因子有勿动蛋白 (NOG0)等;诱向因子有BDNF,NT4/5,Slits,崩溃蛋白(col— lapsin)等.侧脑室灌注EGF和bFGF能扩增室下区的细胞群, 增加到达嗅球的神经元数量,且EGF能增加星形细胞的分化; 侧脑室内注射重组BDNF腺病毒能诱导成年动物前脑内的 NSCs分化成新纹状体和嗅球内的神经元口.Sun等在大鼠缺 血模型中发现给予bFGF的大鼠于SVZ区有显着的神经细胞 的增殖和分化[2. 3药物促神经发生 目前,缺血性脑损伤治疗主要有:细胞治疗,激活内源性神 经因子与基因调节,减少炎症与凋亡. 3.1细胞治疗脑缺血的细胞治疗是将外源性NSCs移植到 病变脑组织,取代功能障碍的神经元和胶质细胞从而发挥治疗 作用.Takahashi等成功地将NPCs移植到MCA0大鼠中,并 观察到其神经发生作用[zz3. 3.2激活内源性神经因子与基因治疗细胞因子在NSCs发 育过程中的作用越来越受到重视,其中,bFGF和EGF的作用 尤为重要.Wada等脑池内注入bFGF,可使脑缺血大鼠双侧 DG区Brdu(+)细胞数峰值较对照组明显增加,大多数增殖细 胞在21d时表达NeuN_2.Teramoto等将EGF持续泵人脑缺 血小鼠侧脑室(0.5~l/h),连续7d,发现与未注入EGF组相 比,缺血区BrdU(+)细胞数显着增加,且其作用具有剂量依赖 性.. 3.3减少炎症与凋亡脑缺血损伤过程中导致细胞凋亡的基 本机制至少有3个:兴奋性毒性,离子失衡,氧化硝基化应激和 凋亡样细胞死亡.激活NMDA受体可减少正常动物脑内DG 的神经元再生,而给予受体拮抗剂可促进DG于细胞的增殖. Arvidsson等发现,NMDA受体拈抗剂MK一801可以完全阻断 缺血2h引起干细胞增殖,认为这可能是因为抑制了某些生长 因子l2.MK一801不仅对脑缺血后NSCs的增殖产生影响,还 能抑制海马CA3区突触素,1的表达,阻断新的突触形成,从而 抑制新生细胞分化成熟. 另外,中药对神经发生的影响也受到越来越多人重视.例 如,周永红等研究了中药复健片对大脑缺血后巢蛋白的影响, 认为巢蛋白是神经发生的重要的标记物,其阳性细胞表明有神 经发生现象,实验结果表明中药复健片对局部缺血脑有促进神 经发生的作用l2.目前,对于中药中提取单体的研究也有很 多,如人参皂甙Rgl(ginsenosideRg1)是人参(PanaxginsengC. A.Meyer)的一种活性成分,具有一定的营养神经及抗衰老作 用,崔荣太等就人参皂甙Rgl是否具有神经保护作用进行探 讨,认为其对局灶性缺血的大鼠有神经发生促进作用.这就 为新的神经保护药的开发提供新的思路.但是,中药存在多靶 点的特点,仍需进一步研究确认其促神经发生作用. 4展望 脑血管疾病严重影响人类身体健康,目前临床治疗手段众 多,但是真正疗效确切的治疗措施非常缺乏.成年动物神经发 生给脑缺血疾病提供了极具希望的治疗策略,并且已经越来越 受到关注.目前研究的主要内容包括移植外源性的NSCs以及 体内自身内源性NSCs及神经发生相关因子的激活.这些新的 中国康复理论与实践2010年2月第16鲞箜塑n!!!!!:::!: 神经元可能通过与宿主脑的神经回路整合,接受神经传人,表 达神经递质和对靶区的投射;也可以通过分泌神经递质和生长 因子促进原有神经细胞的生存.对于NSCs移植已有大量的研 究,但是由于如上所述的诸多原因,到目前为止这些研究成果 的应用仍然困难重重;相比较而言,近几年出现的促进机体自 身神经发生具有更大的可控性,并且给机体带来的可以预见的 不良反应明显减少,这也是人们对成年个体神经发生研究的意 义所在,大家已经很高兴地看到,生长因子(如VEGF)通过促 进神经发生对脑缺血的治疗有了非常肯定的效果,其他化合物 的研究也在不断展开.药物促进神经发生的机制主要在于激 活内源性神经生长因子,抑制凋亡基因,抑制炎症的发生等. 但是同时我们也看到,成年个体神经发生的确切生理功能有待 进一步研究,缺血以后出现的神经发生现象与脑功能恢复之间 的关系并不非常明确,缺血以后的神经发生与相伴随的血管生 成之间的联系也有待深入研究,相信这些问题的解决会给脑缺 血疾病的治疗带来更大的契机. [参考文献] r1]AltmanJ.Arenewneuronsformedinthebrainsofadult mammals[J].Science,1962,135:1l27一l128. [2]MekayR.SterncellsinthecentralnervoussystemrJ].Sci— ence,1997,276:66—71. [33陈琳,龚珊,单立冬,等.单侧海马损毁诱发双侧齿状回细胞 增殖的研究[J].苏州大学(医学版),2005,25(3):363 , 364. 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