促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能的影响

促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能的影响 促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能的影响 促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能的影响 中图分类号:R96文献标识码:B文章编号:1005-0515(2011)11-413-03 自20世纪90年代开始促性腺激素释放激素类似物 (GnRH-analogue)与促性腺激素的联合应用为体外受精,胚胎移植( IV F,ET ) 中最常用的可控制性诱导排卵 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。它对于增加卵泡的募集、抑制内源性的黄体生成素(LH) 峰、避免卵泡过早黄素化, 从而提高妊娠率具有重要作用。然而近年，随着促性腺激素释放激素及其受体在卵巢的颗粒细胞、黄体细胞、上皮细胞等各种细胞上的发现，人们逐渐认识到促性腺激素释放激素类似物不仅可以通过抑制垂体继而作用于卵巢而影响卵巢功能，还可能对卵巢细胞存在着垂体外的直接作用 。目前，对这方面的研究还很不透彻，并且存在着一些争议。以下就现阶段人们认识到的促性腺激素释放激素及其类似物对卵巢功能的影响做一简单综述。 卵巢是女性的生殖腺,对人类后代的繁衍起着重要作用。卵巢的主要机能是产生卵子(促卵泡生长、排卵) 和合成激素,包括类固醇激素及一些非类固醇激素,如抑制素、活化素、卵泡抑素等一些肽类激素。卵巢产生卵子机能依赖于多种激素和细胞因子的作用及卵子与颗粒细胞间的信号传导;卵巢内分泌功能依赖于颗粒细胞、卵泡膜细胞、黄体细胞合成分泌功能及卵泡膜血管、黄体血管的转运输出功能。 目前试验已经在mRNA及蛋白水平证实促性腺激素释放激素(GnRH)?型(GnRH-I)、?型(GnRH-II)及其共同受体(GnRHR)在人的卵巢表面上皮细胞及排卵前卵泡和成熟黄体的颗粒细胞层存在表达[1];在鼠的各级发育卵泡及黄体颗粒细胞存在表达[2]。虽然GnRH-I 和GnRH-II 通过GnRHR介导发挥其生物作用，但是下丘脑分泌的血循环中的GnRH 却不能维持足量、稳定的浓度来激活卵巢的 GnRHR。因此，研究者认为(GnRH-I)、(GnRH-II)、(GnRHR)在卵巢组织的共表达进一步支持GnRH系统在卵巢组织通过旁分泌、自分泌起作用的观点。后续的试验证实促性腺激素释放激素及其类似物可以通过调节卵巢细胞凋亡、增生、血管生成、局部因子合成等多方面影响卵泡发育、排卵、及黄体功能。 1 对颗粒细胞凋亡的影响 卵泡发育周期中，颗粒细胞凋亡与各级卵泡的闭锁及排卵的发生密切相关，颗粒细胞凋亡异常直接影响卵母细胞质量。动物体内试验显示促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)具有减轻大鼠卵巢重量作用，而促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A)能够增加卵巢重量;如果同时注射这两种药物，则卵巢重量与对照组相比无明显变化;进一步实验发现GnRH-a能增加窦前卵泡(PFs)和闭锁卵泡数目，减少早期窦卵泡(EAFs)和排卵前卵泡(POFs)数目，提高PFs/POFs和EAFs/POFs的凋亡百分率; 上述作用均可被GnRH-A所阻断;单独注射GnRH-A会增加POFs数目，降低EAFs/POFs凋亡的百分率[3]。体外培养青春期前的大鼠早期窦卵泡试验发现单独添加GnRH-a对窦卵泡凋亡无直接影响，而与FSH和IGF-I、EGF、FGF共同添加实验中，却看到GnRH-a抑制FSH和生长因子对窦卵泡凋亡的保护作用，从而影响大鼠的窦卵泡发育 [4]。GnRH,a leuprolide acetate (LA)可以抑制上皮生长因子诱发的黄素化颗粒细胞的DNA合成，增加颗粒细胞的凋亡，这种作用同样可以被GnRH-A所阻断[5]。这些试验表明GnRH-analogue可以通过调节颗粒细胞的生长，凋亡来影响卵泡的生长发育。 2 对细胞因子分泌的影响 卵巢内的微环境对对卵泡的生长发育有着举足轻重的作用。目前发现多种非类固醇激素的调控因子参与其中的调控，如胰岛素样生长系统(IGF)抑制素、激活素等。卵巢的胰岛素样生长系统(IGF)具有协同促卵泡生成素(FSH)作用，在正常的周期性卵泡的形成和闭锁、激素分泌及病理性不排卵的形成及发育中有重要的作用。Ferrari B[6]比较随机分组的GnRH-a/-A妇女取卵日卵泡液IGF-I和VEGF浓度，结果显示拮抗剂组卵泡液中IGF-I和VEGF浓度较激动剂组显著增加，p < 0.001;但血清LH、E2和卵泡液E2、A水平显著下降，p 值 分别< 0.001和< 0.05;卵泡液VEGF与IGF-I浓度呈正相关，两者均与血清LH水平负相关，提示GnRH-a/-A通过局部调节VEGF与IGF-I分泌，改变卵泡内环境影响卵子质量。许多研究证实卵巢的某些细胞及血管系统都可合成NO。一氧化氮是一种无机自由基气体,作为细胞内生物信使的作用正日益受到关注。NO 作为一种较小的生物活性分子,可自由穿过细胞膜，通过环鸟苷酸(cGMP) 途径,及多种非cGMP 依赖途径来调节卵巢中功能蛋白,如芳香化酶、抑制素、L H 受体、环氧化酶及叉头螺旋转移因子( FOXO 蛋白) 的基因转录、mRNA 翻译和相关蛋白的生成,调控卵巢内多种细胞的生理功能。相关试验发现， GnRH-a还可以抑制血清的NO的水平， GnRH-ant可以升高血清和卵泡液的NO浓度，从而影响卵子质量和胚胎评分[7]。由此可见GnRH-analogue可以通过调节细胞因子分泌，改变卵泡内环境影响卵子发育与质量。动物试验还发现GnRH-I可以刺激鼠的前列腺素H、基质金属蛋白酶(MMP)-2 膜型金属蛋白酶 (MT-MMP)的分泌[8] 。而这些因子分别在排卵、黄体退化方面有着重要调节作用。以上试验表明GnRH及其类似物可以通过调节各种细胞因子的分泌来干预卵泡的生长发育、排卵、及黄体功能维持。 3 对血管生成的影响 卵泡的生长及黄体的形成是依赖新生血管形成的,血管形成对维持正常的卵巢生理起重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)是是一种多功能的细胞因子,其主要生物学功能是促进血管内皮细胞增殖和血管生成,增加血管通透性。正常育龄妇女卵巢VEGF呈周期性的表达，是卵泡选择和发育、功能黄体形成必不可少的调节因子。狨猴注射GnRH,ant的体内试验显示，周期第一天始给予GnRH,ant注射的狨猴卵巢内仍存在的三级卵泡上，泡膜细胞和内皮细胞的增生程度及小血管密度下降，排卵前优势卵泡明显减少[9]。从体外培养黄素化卵巢颗粒细胞可以观察到 GnRH拮抗剂能够降低颗粒细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)的能力[10]。说明GnRH Analogues可以调节血管生成影响卵子成熟和黄体形成 4 对卵巢受体的影响 卵巢卵泡的发育、成熟、排卵及黄体功能的维持主要受垂体分泌 的FSH、LH的调控。Peter C. K. Leung等[1]于2001年通过体外培养人的黄素化卵巢颗粒细胞发现GnRH-II, GnRH-II-a, 和 GnRH-I-a可以明显降低颗粒细胞的FSH及LH受体表达。提示GnRH及其激动剂可以通过调节FSH、LH受体的表达产生抗促性腺激素的作用。孕酮在介导LH 诱导的排卵和黄素化中起着重要的作用。Natraj U 等[11]。通过体外体外发现GnRH可以上调鼠的排卵前卵泡颗粒细胞的孕酮受体(PR)表达;Jo M等[12]通过体内试验发现GnRH激动剂可以上调牛的排卵前卵泡颗粒细胞的孕酮受体(PR)表达。上述试验表明GnRH及其类似物可以通过调节其它激素受体的表达，间接影响卵巢功能。 5 对类固醇激素合成的影响 许多研究者尝试发现GnRH-a和GnRH-ant对卵巢颗粒细胞类固醇激素合成的直接影响。直到目前，结果仍存在争议。现今很多研究显示体外培养的黄素化颗粒细胞暴露与GnRH analogues并不影响E2 和P的分泌，体内试验也表明GnRH Analogues不影响卵巢类固醇激素的分泌[13]。 我们选择不同剂量的GnRH-a/FSH诱导排卵周期取卵日黄素化卵巢颗粒细胞进行StAR基因和蛋白表达 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，结果显示StARmRNA和蛋白表达量与GnRH-a降调节剂量和方案不存在相关性，提示低剂量GnRH-a降调节方案不影响黄素化颗粒细胞的类固醇激素生成的主要途径[14]。但也有相反的报道。表明GnRH-a可以直接影响卵巢颗粒细胞类固醇激素的合成。如Peter C. K. Leung等[1]于2001年通过体外试验发现GnRH-I 、GnRH-II 和GnRH-II-a可以抑制人的黄素化卵巢颗粒细胞的基础的和HCG刺激的孕酮分泌。至今GnRH-a和GnRH-ant对卵巢颗粒细胞类固醇激素合成的直接影响仍没有定论。 综上所述，卵巢配子生成与激素分泌功能需要FSH、LH和局部多种细胞因子的共同协调来完成。其过程涉及细胞增生、凋亡、血管生成及局部因子合成等多方面，目前认为GnRH-a/A通过旁分泌、自分泌，与卵巢局部特异受体结合，产生不同的生物效应，调节卵巢的功能。直接影响卵泡的生长及成熟,及颗粒细胞的功能。但目前对其认识还很有限，仍需要进一步研究。 参考文献 [1] Kang SK, Tai CJ, Nathwani PS, et al. Differential regulation of two forms of gonadotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in human granulosa-luteal cells. Endocrinology2001;142:182-192. [2]Kogo H, Fujimoto T, Park MK, et al. Gonadotropin-releasing hormone receptor mRNA expression in the ovaries of neonatal and adult rats. Cells Tissues Organs 1999 ;164:14-22. [3]Fernanda P, Griselda I, Alejandra V. Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Antide Inhibits Apoptosis of Preovulatory Follicle Cells in Rat Ovary biology of reproduction 2005 ;72, 659-666. [4]Parborell F, Dain L, Tesone M. Gonadotropin-releasing hormone agonist affects rat ovarian follicle development by interfering with FSH and growth factors on the prevention of apoptosis Mol Reprod Dev 2001 Oct;60(2):241-7. [5]Alejandra M. V, Dalhia A,.Marina C. P,et al. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist on proliferation and apoptosisof human luteinized granulosa cells Fertility and Sterility ,2006 April;. 85:1064-1067. [6]Ferrari B, Pezzuto A, Barusi L,et al . Gonadotropin-releasing hormone antagonists increase follicular fluid insulin-like growth factor-I and vascular endothelial growth factor during ovarian stimulation cyclesGynecol Endocrinol. 2006 Jun;22(6):289-296. [7]Tsung-Hsien Lee, Ming-Yih Wu, Hsin-Fu Chen, et al,Association of a single dose of gonadotropinreleasing hormone antagonist with nitric oxide and embryo quality in in vitro fertilization cycles Fertility and Sterility_ 2006;86:1020-1022. [8]Wong WY, Richards JS Induction of prostaglandin H synthase in rat preovulatory follicles by gonadotropin-releasing hormone. Endocrinology1992 130:3512- 3521. [9]P D Taylor, S G Hillier, H M Fraser. Effects of GnRH antagonist treatment on follicular development and angiogenesis in the primate ovary[J] Endocri- nology 2004; 183, 1-17. [10]Bron Asimakopoulos, Nikos Nikolettos, Barbara Nehls,etal. Gonadotropin - releasing hormone antagonists do not influence the secretion of steroid hormones but affect the secretion of vascular endothelial growth factor from human granulosa luteinized cell culturesFertil Steril_ 2006;86:636-641. [11]Natraj U, Richards JSHormonal regulation, localization, and functional activity of the progesterone receptor in granulosa cells of rat preovulatory follicles.Endocrinology 1993;133:761-769. [12]Jo M, Komar CM, Fortune JE. Gonadotropin surge induces two separate increases in messenger RNA for progesterone J Biol Reprod. 2002 Dec;67(6):1981-1988. [13]Weiss JM, Oltmanns K, Gürke EM, ,et al.Actions of gonadotropin-releasing hormone antagonists on steroidogenesis in human granulosa lutein cells. Eur J Endocrinol 2001;144:677-685. [14]Liu qun，Li jie，et al. The Effect of Lower Dosage GnRH-a Long Protocol on StAR Expression in Lutenized Granulosa Cells. 2006 ASRM P-425 Fertility and Sterility sup.