聚羟基脂肪酸酯生物降解材料

聚羟基脂肪酸酯生物降解 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 大连理工大学 硕士学位论文聚羟基脂肪酸酯生物降解材料 姓名:杨璠 申请学位级别:硕士 专业:材料学(化工) 指导教师:刘炼 20050601 大连理工大学硕士学位论文 摘 要 聚羟基脂肪酸酯主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚丁内酯及其共聚物，是一类具有优良的生物相容性并可生物降解的高分子材料，无毒，可吸收。其研制与开发日益受到人们的重视，在各个领域尤其是医药领域得到越来越广泛的应用，目前主要应用于药物控制释放体系，手术缝合线，骨科固定及组织修复材料等。 本论文制得了一系列符合特定要求(无毒、生物相容、可吸收、合适的降解周期和力学性能等)的心血管支架表面药物涂层高分子材料。实验工作主要分为一系列聚羟基脂肪酸酯的合成和聚合物材料的体外降解实验两大部分，分别考察了聚合条件对聚合产物的影响关系和合成聚羟基脂肪酸酯材料的降解影响因素及其降解规律。 合成聚羟基脂肪酸酯及其共聚物采用内酯开环聚合法。首先以,,一乳酸、,一乳酸、乙醇酸为原料制得高纯度的丙交酯(,,(,,、,(,,)和乙交酯(,,)单体，然后以辛酸哑锡为引发剂，高真空(低于,,。,,)下封管熔融本体开环聚合制得聚,,一乳酸 (,,,,,)和聚,(乳酸(,,,,)。同样对,,己内酯(;,)、,(丁内酯(,,)精制后，分别以辛酸亚锡、环烷氧锡为引发剂在高真空下本体开环聚合制得了聚,一己内酯(,,,)和聚丁内酯(,,,)。为改善均聚物的性能，进行了不同内酯之间的共聚实验，制得了,(丙交酯、,,一丙交酯与乙交酯、己内酯、丁内酯的共聚物,,,,,、,,,,,、,,,,,、,,,,,,、,,,,,,、,,,,,,，以及己内酯与丁内酯的共聚物,,,,等七种无规共聚物。考察了不同引发剂与单体配比、聚合温度、聚合时间等的聚合条件对聚合产物分子量、结构性能的影响，并用凝胶色谱(,,;)、核磁共振谱(,,,)、红外光谱(，,)、示差扫描量热(,,;)等对合成的单体和聚合物的结构和性质予以表征。 对聚乳酸和不同配比,，乳酸乙醇酸无规共聚物进行了模拟人体环境(汉克斯模拟体液，,,。,)下的体外降解实验，得到了一系列聚合物的降解周期，从中找到了适合作为涂层材料的,:,,(乳酸乙醇酸无规共聚物,,,,,，并为药物释放动力学实验作了一定的理论准备。关键词:羟基脂肪酸酸;聚乳酸及其共聚物;聚,一己内酯;聚羟基丁酸酯;降解 鐾塑茎～～堕璧塑生塑堕竖塑型 ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,) ,,,,,,;, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,;, ,,;,,,, ,,,,,,;,,,,，,,,,,,,;,,,,,，,,,,;,,,,,,;,,,,,,,,—,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ;,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ;,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,, ,,,;,,,,,,,,,,,,(,,,;, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,;,,, ,,, ;,,, ,, ,,,,,,,,，,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,;,,, ,,, ,,,,,,,,,,,，,,, ,,,, ,,, ,,;,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,，,,,,;,,,,,,,,,;,,, ,,, ,,,,,,;,，,,;, ,, ,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,,,,;,, ,,,,,,,，,,,,,,,,,,;, ,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,( ,,, ,,,?,,,, ,, ,,,, ,,,,, ,, ,, ,,,,,,, ,,,,,;, ;,,,,,, ,, ;,,,,,,,,;,,,, ,,,,,(,,, ,,？,,,,,, , ,,,,,;, ;,,,,,, ,, ;,,,,,,,,;,,,, ,,,,, ,, ,,,, ,, ,,, ,, ,,,,,,,, ,,, ,,, ,, ,,,,;,,,，,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,;,,,,,,,,,,,,谢血,,,,,(,,, ;,,,,,,,,;,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,血,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,啦萄吣(,,, ,,,, ;,,,,,, ,碱,, ;,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,( ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,;, ,,,,,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,,,, ,, ,,,,,;,,,,,，,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,;,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,( ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,, ,,;,,,, ,,—,,;,,; 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,;,,)、聚丁内酯(,,,)、聚羟基丁酸戊酯(,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,)、聚己内酯(,,,，,,,,;,,,,,,;,,,,)等，聚乳酸及其共聚物以其优良的生物相容性和生物可吸收性而广泛地应用于生物医学工程材料。聚己内酯具有优良的生物相容性、渗透性、低毒型、以及对小分子药物有很好的通透性，己用于给药系统、手术缝线、神经导子等。以上聚合物一般共聚为共聚物应用于血管支架。,,,,,,〔,,〕等人的研究表明在金属支架上涂覆聚乳酸，放置在猪动脉内引起了大量的内膜增生。 明胶(,,,，,,,,,,,)是胶原蛋白的部分水解产物，具有良好的生物相容性，力学性能好，在小血管尤其重要。梁向党等【, ,,通过对多种材料的比较和动物实验，认为由明胶制作的支架在?猩倭克 执嬖诘那榭鱿卤砻嫖 ? 苷停 指谢 謇嗨品试恚 缇迪允久鹘豪嘀Ъ茉谘 芪呛瞎 讨校 匝 苣谀の揸窍缘幕 耍 Ъ苋菀字萌胙 苣冢 ?铱梢栽诓凰鹕嘶蛏偎鹕搜 苣谀さ那榭鱿拢 本洞笥谘 苣诰兜闹Ъ芩忱 湃胙 苣凇, 敲鹘豪嘀Ъ芤泊嬖诓蛔悖好鹘夯 境煞治 涸 宋 写俳 恃 ㄐ纬傻男阅埽 鹘何 笾柿吭黾樱怠 保氨叮 芙馑俣然郝 摹, 嗟取В担笔状我院 涣 恋拿鹘旱鞍鬃魑 鹗糁Ъ艿耐坎悴牧希 っ髌渚哂辛己玫纳 锵 嗳菪浴,判孪嫉取荆保叮蓖ü 鹘旱鞍淄坎悴 灰亢辖鹬Ъ芫植康既胄 然 馑乇昙堑摹～ 恚 惴匆骞押塑账幔ǎ粒螅希模危?萌朊饩倍 龊螅 捎?a name=baidusnap0>薄层荧光法测得给药后,,,,,、,(,,、,(,,靶点血管药物含量分别占给药量的,,(,,、,,(,,和,,(,,，显著高于远隔脏器，同时还发现荧光物质主要分布于靶点血管局部。 聚羟基脂肪酸酯生物降解材料 壳聚糖(,,，;,,,,,,,)结构类似于人体内的硫酸软骨素和透明质酸等多糖类物质，在体内可被降解吸收，可调控生物活性分子释放,,,，是一种具有良好生物相容性的天然高分予材料，抗凝血效果较好，但是其降解时间长，亲和性差，血细胞亲和性不高『,,“,，。壳聚糖稳定的结晶结构使其不溶于一般溶剂，但在,,,,的酸性介质中由于氨基质子化而溶解。目前壳聚糖可涂在,,,,表面做肝素的载体。,(,羟基脂肪酸酯类聚合物,(, ,简介 目前开发可生物降解高分子材料的方法主要有天然高分子的改造法，化学合成法以及微生物发酵生产法等。下面将主要介绍目前的化学合成研究的进展。 化学合成的生物降解塑料主要为聚酯类，例如聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸交酯、聚丙醇酸交酯、聚羟基丁酸戊酯、?,氨基酸,,,氨基乙酸嵌段共聚物等;聚酰胺类，如甘氨酸和哥氨基乙酸的二聚物与氨基酸叠氯氢溴化物的共聚物等。另外，不饱和缩醛、原酸酯、原碳酸酯的聚合物或共聚物亦具有生物降解活性。聚酯高分子由于具有良好的生物降解潜力，已成为世界范围内的开发热点中的热点。 合成生物降解性聚酯主要有两类方法:微生物发酵法和化学合成法。微生物发酵法目前主要用来合成聚羟基脂肪酸酯〔,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,)，,,,〕，如聚,(羟基丁酸酯,,(,,,)〕、,(,,,—,,,,,,)及,一羟基丁酸与,一羟基丁酸酯的共聚酯〔,(,,,(,,(,,)，。 聚酯的化学合成法主要有缩合聚合法及开环聚合法，缩合聚合法指具有不同官能团如羟基、羧基的单体之间通过脱水酯化得到聚酯的过程，开环聚合法主要包括交酯类的和各种内酯类的开环聚合四。以化学法可以进行分子设计，合成多种结构的生物降解性聚酯。 ，(缩合聚合法 乱酯化(脱二元醇反应 先将二元酸与过量的二元醇在较低的温度下酯化，得到端弪基的低聚物，然后在催化剂存在下，经高温、高真空度脱二元醇，得到聚酯。 ,(酯交换反应 以二元酸二甲酯或二乙酯与等当量的二元醇，在催化剂存在下，经高温、高真空度脱甲醇或乙醇，得到聚酯。 ;(二元酸与环状碳酸乙二醇酯反应 大连理,大学硕士学位论文 以环状碳酸酯作为二元醇组分，将二元酸在催化剂存在下，与等当量的环状碳酸酯反应，脱,,,得到单乙二醇酯，进一步高温、高真空度下脱水得到聚酯。 ,扩链反应 通过以扩链剂，其活性基团与聚酯的端羟基或端羧基反应来提高聚酯的分子量。端羟基聚酯的扩链剂:二酸酐、二异氰酸酐等，端羧基聚酯扩链剂:噫唑烷、氮吡啶衍生物、双环氧化合物、二价金属离子等。 表, ，一些主要的生物降解性聚酯及其结构…, „,,,, , ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,;,,,, 聚酯 结构式 聚乳酸,,,,(,,;, , ; ,(、】,)(,,,) 聚乙交酯,,,,(,, ,;,, ,川五(,,,) 挂?。,, ,,(,,—,,,,,,,匕 寨一,一己内酯,,,,(,,,,,,,,;, ,,,)(,,，() ,(,,——(,,,),,,,,),,, 聚戊内酯,,, ,,,,，,,,,,,:?,〔,,(,,,) ,(,,一(,,,),一;,崤 聚一,一癸内酯,,,,(, 押;,, ,,, , ,,,～)(,,,) 聚草酸乙二醇酯,,,,(,，,—,,(),。:(,,(, ,,,,,) ,,。,,,,。龟,,,(,吼,,),一, ，。一(;,,),一。一;,—;,, 聚,羟基丁酸酯 ,,, ,(, ,,,,,,,,,,,,】?一】;,?,,,，,)〕 聚一,一羟基戊酸酯 ,,毗一, ,,〕,(》,,,，,,,,,,,,,,,),,(,,，,)〕 聚,苹果酸,,,,(,—,,,】;?,,,(,,， ,) ,嚣一, ,。〔,,,,,…,,,,,,,,,,,壬 ，，(开环聚合 有缩聚反应合成的聚酯，分子量不过几万，而采用开环聚合法，所得聚酯分子量可达到几十万。由开环聚合法可以合成的各种类型的聚羟基脂肪酸酯。内酯及交酯类化合物的的开环聚合通常有阳离子聚合、阴离子聚合及配位聚合三种方式。包括交酯类开环 聚羟基脂肪酸酯生物降解材料聚合，如聚丙交酯，聚乙交酯;内酯类开环聚合。如己内酯，丁内酯:带功能侧基环状内酯的开环聚合。,(,(,聚乳酸 乳酸是自然界最常见的有机酸之一，乳酸分子中含有一个手性碳原子，有两个光学异构体，即右旋和左旋乳酸(,构型和,构型):还有右旋和左旋等比例的混合物一外消旋体(,，,构型)。乳酸是乳酸杆菌产生的一种碳水化合物，天然存在于人体组织内的为右旋及外消旋体，存在于哺乳动物代谢产物内的为左旋体。乳酸作为一种重要的有机酸，在世界范围内的用量很大，】,,,年即已突破,(,×,,,,，并逐年以,,,的速率增加,,,, ,,,,年最先从牛奶中分离出来乳酸，随后报道过其自酯化固化。早在,,,,年，美国化学家,,,,,,,,,等通过乳酸酯化脱水生成低聚物后催化解聚环化得到丙交酯(,,)，再开环聚合制得聚乳酸(,,,)〔,,,。聚合方法有两种途径，即直接缩聚法和开环聚合方法。聚合方法有溶液聚合，本体聚合，熔融聚合，悬浮聚合等口…。 (,)直接缩聚法 乳酸直接缩聚反应是可逆反应，体系中存在着游离的酸、水、丙交酯及聚酯的平衡，当乳酸脱水缩聚，聚乳酸分子量达到一定程度后，由于体系粘度增大，体系中的水分不易除去，因此一般认为不易得到高分子量的聚乳酸。直接法所得聚乳酸由于分子量低，虽不能作为强度材料，但可以用作要求在体内较快降解的药物控制释放材料。而且直接缩聚法生产工艺简单，价格便宜，比丙交酯开环聚合经济合算。 文献【,,〕详述了直接缩聚制备脂肪族聚醮及其共聚物的多种方法。 ,,,,,,等,,,,利用连续共沸除水直接缩聚法制备出重均分子量达,,万的,,,,,，该法加入高沸点有机溶剂(二苯醚)，共沸脱水，进而在,,分子筛中脱水至,,,,后停止反应。整个反应过程中生成的丙交酯和有机溶剂经循环返回反应体系继续脱水反应，避免了,,,,,的分解现象，而在熔融聚合法制备聚乳酸的过程中则采用适当的催化剂使反应平衡向有利于脱水而抑制丙交酯的生成方向进行。 ,,,, ，,等口,,采用热稳定性好且不易挥发的质子酸作助催化剂，活化,,(,，)催化荆，用熔融缩聚法在较短的时间内(,,,)合成了重均相对分子质量达,,万以上的,,,,，并提出了使用质子酸作助催化剂的机理，即匾孑酸占据了,,原子的空轨道，避免了导致产物褪色.