T细胞淋巴瘤的治疗进展

� 细胞淋巴瘤的治疗进展 俞 康 胡 倩 温州医学院附属第一医院血液科 � ! ∀## #∃ % � 细胞淋巴瘤概况 非霍奇金淋巴瘤 �& ∋()∗ ∋ +沙如、 ,−. /0 ∋ . 1, &∗ 2 ∃ 是原发于淋巴结和其他器官淋巴组织的恶性 肿瘤 3 根据细胞起源的不同, &∗ 2 可以分为 4 细胞型、 � 细胞型和 &5 细胞型三大类。 以往报道 , �加5 细胞来源的 & ∗ 2 在欧美的发病率较低 , 每年只占整个欧美地区淋巴瘤发病的 ∀6左右 , 亚洲 地区国家较高 , 为 7#6左右 。 � 细胞淋巴瘤 �下& ∗ 2 ∃ 占& ∗ 2 的 7#6 8 7∀ 6 。 下& ∗ 2 的预后较类似 的4 细胞淋巴瘤差 , 对于大多数的 �加5 细胞淋巴瘤, 生存率仍较低。 由于 不& ∗ 2 的发病率低 , 异 质性明显 , 缺乏 � 细胞克隆免疫 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 型 , 而使诊断困难。 目前的最佳治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 仍不明确。 表 7 各种 �州,5 淋巴瘤的特点和 ∀ 年生存率 特 点 生存率 �6 ∃ 9 2: 2沐25 �; ∃ < �!=∀ ∃ �>! =? ∀ ∃ , 结外侵袭 �∀# 8 ≅#6 ∃ Α 2Β2冰25 �· ∃ Α %� Β2 自身免疫性 /� Β2一Χ 最常见 , 预后与 %/ %积分相关 & 5汀Β2 与Δ4 病毒相关 , 中枢神经系统侵犯 Δ Ε�Β 2 腹部疾病 , 肠梗阻 ∗ Ε,’Β 2 Φ 号 ≅ 号染色体异常 , 在器官移植中众现 Ε� /Β2 嗜血细胞现象 , 可能为惰性 � /22 7Γ 号染色体异常 Α�Β2 ∗ �Χ铸 7相关 , 高钙血症 2 Η 22 类风湿关节炎 , 中性粒细胞减少 & 5 2Ι ϑ ΚΙ . Λ1 Μ# 8 Ν仍么 7#8 Γ ∀6 7# 8 #6 7∀8 ∀6 ∀# 8 Φ#6 ∀ 8 !#6 ∀ 8 7∀6 7# 8 #6 7#8 ! #6 # 8 7∀6 ∀ #8 Φ ∀6 # 8 7#6 � 细胞淋巴瘤的抗原特征 ! /�Β2) Χ /� Β2一 , 即外周 � 细胞淋巴瘤 , 非特指 , 是最常见的 不& ∗ 2 ,约占不&旧Ο2 的 ∀##Π# 8 Μ#6 多数 /�Β2)’2 了为 ΒΘ吟; ΒΘ Ε) 表型。 目前有研究者证实表达 Ε犯 �2∃、 ΒΒΡΕ 、 ΒΣ ΒΡ , 预后良好 。 表达 ΒΒΡΓ 者 , 预后不良3 目前大多数 /,’Β2) Χ 患者的治疗仍是与治疗中高度恶性 4 细胞淋巴瘤相似的 以葱环类药物为荃础的化疗 3 多数系列报道这些传统化疗的 ∀ 年生存率为 ##Π# 8 ∀6 3 葱环类药物 治疗外周 � 细胞淋巴瘤的疗效仍需改进。 目前有实验以核普类似物 �吉西他滨 , 喷他司丁和氟达拉 滨∃ 主要试用于皮肤 � 细胞淋巴瘤的治疗。 叮Β2) Χ 对喷司他丁反应率的疗效报道差异较大 �7∀ 6 8 7## 6 ∃。 有报道吉西他滨单药治疗复发难治不&妇Ο2 , 单药反应率 Μ# 6 3 Α . Η 的前体药物 亏肠Χ Φ≅ , 已单药应用于 /�Β2) Χ , 目前由于其 度和 Γ 度的神经毒性作用和较高的毒性相关死亡率限制其应 用 3 凡,Ι ( <Χ ΤΧ 3 1Υ �Β1. /1<0 ∃ 人源化的 ΒΘ ∀! 单克隆抗体 3 欧洲工作组最近的研究表明, Α, Ι( <2%Τ ϑ . 1Υ 单药应用于难治复发的/� Β2 Χ , 7Γ 例患者中有 例获得 7! 个月 ΒΡ 3 一项 Α, Ι ( <2比ϑ . 1Υ 联合氟达 拉滨、 Β�ς 和 ΑΘ Ω 治疗 7≅ 例初治和复发 /�Β2 患者 , 总反应率为 Μ7 6 , 其中初治患者 ΒΡ 率为 Φ≅ 6 3 地尼白介素 �Ξ ( <Ι火∃ 是由一种含酶活性和跨膜结构域的白喉毒素与 Ψ%2 一! 组成的重组融合蛋 白 , 作用靶点为表达 %2) ΤΡ 的肿瘤细胞 , 多数应用于皮肤 不& ,Ζ 工。 最近的一项临床研究显示 , 单用 ∋ ( 加%Κ 治疗难治复发 /�Β2一Χ 总反应率达到 Γ# 6 。 其他针升 ΒΘ !∀ 亚组分 ‘如人抗 �Α Β 单抗∃ 和放 射性核素卯 忆标记的抗ΒΘ !∀ 的重组免疫毒素目前也在疗效评价中。 Α %� Β2 Α ΨΨ Β2 , 即血管免疫母细胞 � 细胞淋巴瘤 , 是一种较常见的孚& ∗ 2 , 约占下&∗ 2 的 巧6 8 !#6 。 少数 Α%�: 2 可自发缓解 , 但多数表现为侵袭性临床过程 。 ΑΨΨ Β2 的中位发病年龄为 ∀Φ 8 Μ≅ 岁。 临 床上可户现多系统累及 4 症状 , 如皮疹 , 关节炎 , 自身免疫异常 �Β∋∋ . Υ[ 阳性的贫血 , 冷凝集素 , ∀Μ 冷球蛋白血症 , 出现抗核抗体和类风湿因子等 ∃。 各地报道以葱环类为基础的传统的联合化疗治疗 Α %�: 2 的 ΒΡ 率为 ∀#6 8 Φ# 6 , 然而仅有 7#6 8 #6的患者可长期生存。 在一项非随机多中心的研 究中, 新诊断的稳定期的Α ΨΨ Β2 患者接受单药强的松治疗 , 而进展或复发难治的患者则采用联合化 疗 3 强的松组 ΒΡ 率为 !Ν6 , 而联合化疗组复发难治和初治的 ΒΡ 率分别为 ∀Μ 6和 ΜΓ6 。 中位随访 时间为!≅ 个月 , # ∀ 率和 Θ ∴Ε率分别为 Γ#3 ∀6和 ! 3∀ 6 。 也有报道以反应停治疗 Α ΨΨ Β2 取得良好疗 效的研究。 ∗1] ΥΙ 飞 首次报道了 7例应用 : Θ Γ 单抗∗ϑΩ1ς) : ΘΓ 患者获得 : Ρ , 但是缓解期较短。 Γ Α2Β2 Α2 Β2 , 即间变大细胞性 � 细胞淋巴瘤 , 也是不& ∗ 2 的常见类型 , 占& ∗2 的 !6 8 6 。 相比于 其他非 Α 2ΒΧ�) & ∗ 2 , 慈环类药物为基础的常规联合化疗对 Α 2Β2 有较为良好的疗效 3 目前认为某 些非随机性染色体易位与发病有关 , 如定位于 ∀?! 的刊甲Ω 基因与位于 !/ ! 的 Α25 基因易位 , 形 成融合蛋白&Ο/Ω 3 Α 25 3 通过小鼠模型的研究 , 已证实Α 25 融合蛋白在 Α� Β2 发病机制中期关键作 用 , 针对 Α 25 的干扰 Ρ & Α 未来有望应用于临床。 Α2Β2 分为原发皮肤型和原发全身型 3 ∀#6 8 Μ#6 的原发全身型Α2 Β2 患者为Α 25 阳性 。 此外 Α25 阳性的 Α 2Β2 患者预后良好 3 以慈环类为基础的 联合化疗 , Α 25 阳性患者则 ∀ 年 # ∀ 率为 Φ 76 8 Ν 6 , 而 Α2 5 阴性的患者的 # ∀ 率仅为 776 8 ΓΜ6 3 此外 , ΒΘ ∀Μ 也是一个预后指标 , 表达 ΒΘ ∀Μ 抗原者往往预后较差 3 皮肤原发型的 Α2Β2 预后良好 , 应用观察等待或手术切除、 放疗和化疗等不同方法 , 其长期生存率可达到 Ν##Π# 8 7## 6 。 ∀ & 5厅Β2 & 5汀Β2 , 即&5汀 细胞淋巴瘤 , 属于结外 &∗2 的一种少见特殊类型 , 占& ∗ 2 的 ∀6 8 7∀ 6左 右 , 在亚洲地区发病率高3 由于 & 5汀Β2 多原发于鼻腔 , 因此称鼻 & 5汀Β2 3 & 5汀Β2 约 ≅# 6来源 于&5 细胞 , 肿瘤细胞在表达&5 细胞相关标志 : Θ ∀Μ �; ∃ 的同时 , 又表达某些 � 细胞相关抗原。 & 5汀Β2 患者病灶内可检测到 Δ4 病毒 Θ &Α 3 鼻型& 5汀Β2 对放疗比较敏感 , 若病灶局限, 有治愈 希望 , 对 % · ( 期患者主要采用单纯放疗 3 但单独放疗远期复发率仍较高 3 根据国内报道 , 对初治早 期 &5 汀Β2 放射治疗疗效较好 , 放疗联合化疗并未改善患者总生存 3 单用 Β∗Ξ /方案治疗 & 5汀 淋 巴瘤患者疗效欠佳。 国内有报道 , 其中 ΦΝ 例采用 Β∗ Ξ/作为一线化疗 , Β Ρ 率为 ≅6 。 2Ι Ι 等采用 压正/ �正# ; Ω� Σ ; ⊥ / 3 7Μ; 巧洲加Λ[ ∋ ( Ι ∃ 方案作为一线治疗结外&5% � 细胞淋巴瘤 , 对早期化疗未达 ΒΡ 者或局部病灶化疗无效者加用放疗 , 结果 ΒΡ 达 ΦΝ 6 , 联合放疗后 ΒΡ 达 Ν 6 。 但病灶侵犯较广 的患者 ΒΡ 仅 7 6 3 培门冬酶�伴]1[ >出名1[ Ι , Ξ肠: 1[ > 1Ψ ∃—一种聚乙二醇左旋门冬酞胺酶。∴∋ ς Β01[ Ι癌症中心报道了 ! 例以单药培门冬酶治疗 Β∗ Ξ/方案耐药的鼻型 & 5汀Β2 患者。 其中 7 例是 ΜΓ 岁 的高加索女性患者 , 出现左臀部肿物 , 活检结果为& 5汀细胞淋巴瘤 3 她接受了放疗和化疗 。( <[ 2Κ 治 疗后 , 出现了因毛细血管渗漏综合征而致的肺水肿。 治疗停止后 , 患者疾病明显进展 。 经过 Γ 个疗 程培门冬酶治疗后 , 患者皮肤病灶明显好转。 门冬酞胺酶对这种罕见的肿瘤有效 , 进一步对该药的 单用或联合应用进行探索是非常必要的。 Μ �% &5细胞白血病 ’ �加5 细胞白血病都是侵袭性的 , 惰性进展罕见。 它们包括了 � 幼淋细胞淋巴瘤 ��/ 22 ∃ , 成 人 � 细胞白血病 , 进展的&5 细胞白血病 。 所有类型都是相对耐药的, 患者的中位生存期少于 7年。 目前 , 腺普类似物对开22有较好疗效 , 在先前接受过化疗的患者中喷司他丁单药的反应率高达 Γ∀ 6 �其中 Ν6达 ΒΡ ∃ 3 Φ Α, Ι (< ϑ _ ϑ. 1 Υ �: 1⎯ . >1<0 ∃ 人源化的 :Θ ∀! 单克隆抗体是目前对 �/ 22 最有效的单一的药物3 总反应率达到 ΦΜ 6 �其中Μ# 6达 ΒΡ ∃。 有一些初步的资料已显示无论是自体移植还是异基因移植之 后使用 Α ,Ι ( (Λ 别2,( 1Υ , 可是患者 ΒΡ 维持时间和生存期都延长。 目前正在试验开22 患者使用腺昔 类似物联合 Α, Ι ( <ϑ 别2,( 1Υ , 随后进行造血干细胞移植的疗效和长期生存女率。 Α� Β2劫2� 22 即成人 � 细胞淋巴瘤 , 又名逆转录病毒相关成人 � 细胞淋巴瘤Π白血病 , 是一种与 ∗ �Χα) 7 相关的侵袭性 下& ∗%3 。 患者血清 ∗� Χ铸7检查阳性。 目前主要的治疗手段为联合化疗。 但是由于 �Α Σ 诱导凋亡被 抑制 , 对常规化疗往往抵抗。 Δ, ·Ε1Υ 1Υ Υ1( 等应用砷剂与 %∴& 一 诱导细胞周期阻断和凋亡 , 诱导 7冰 降解 。 7’1ς 是一种∗ �Χ铸7 转录激活因子 , 它在 ∗� Χ铸7诱导的转化和抑制凋亡过程中起重要作用 , 通过诱导 %Κ41 降解 , 倒是核蛋白因子妞 途径活化。 体外实验亦证明砷剂与 %∴& 一1 联合对原代和培 养的细胞有诱导凋亡和周期阻滞作用。 另外 , 已经证实冉� Ρ Α 对Α� Β2 的细胞周期进展有作用 , 有 望应用于临床治疗 3 由于 冉� Β2 大多耐药 , 而且与病毒感染致病有关 , 有报道称联合应用盈氮胸昔 和 %Δ& 3 1 的特殊治疗 , 川陀2 反应率达 ΜΦ 6 8 Ν! 6 。 3 此外还有应用 开& 3 1 和 ⊥/ 7Μ 口服的临床实验 也有令人鼓舞的结果 3 &∴ 3 Κ4 抑制剂也可能是一个靶向治疗的药物 , 单独应用蛋白酶体抑制剂 /[ Γ7 在体外有明显的抑制肿瘤细胞株和促进凋亡的作用 , 而且和 ΑΘ Ω 和 ⊥/ 7Μ 有协同作用 3 Μ 下&∗2治疗进展 美国的 Α ΥΙ ΙΨ 等对以含葱环类药物方案作为一线治疗的外周 � 细胞淋巴瘤患者进行系统的文献 回顾及 . Ι<1 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 , 分析他们的完全缓解率和总生存率。 鉴于葱环类药物在 Α 2Β2 中的良好疗效 , 以 及不同外周 � 细胞淋巴瘤亚型间存在有效率及生存率的差异 , Α ΥΙ Ι= 集中分析了非间变性大细胞的 外周 � 细胞淋巴瘤 3 同时对葱环类方案在 /� Β2一Χ 、 Α%� Β2 以及 & 5 汀Β2 中的疗效进行了亚组的 . Ι<1 分析 3 研究者检索了 Α Ε∗ 和 ΑΕΒΞ 年会的摘要 �! ## 8 ! ##Μ 年 ∃ 及 ΩΔ Θ 2%& Δ �7Ν 6 8 !## Φ 年 ∃ 等重要数据库的资料。 每项检索均包含以下组合 β 外周 � 细胞淋巴瘤 , 叮Β2 , � 细胞淋巴瘤 , 非霍奇金淋巴瘤 , & 5俘 细胞淋巴瘤 , 血管免疫母细胞淋巴瘤 , 间变性大细胞淋巴瘤 , 肠病 � 细胞 淋巴瘤 , Α χ 阴性 , 非 Α攻 阳性 , 慈环类抗生素 , 多柔比星 , 密集型化疗方案 , 以及 Β∗∋/ 。 入组 标准有两条 β 一是接受过化疗 , 有或没有接受放疗 = 二是以英文报道疗效的非间变性大细胞的外周 � 细胞淋巴瘤患者 。 提取的资料包括治疗前疾病状态 、 治疗方案、 中位随访时间、 无进展生存时间、 # ∀ 、 ΒΡ 率、 有效率以及早期的治疗相关死亡 。 结果显示 β 共有 7 项研究符合入选标准 , 这些研究 包含了 ! Ν7 ! 例患者的资料。 !∀ 项研究 �(δ !# 77∃ 报道了 ΒΡ 率的情况 , 7≅ 项研究 �(δ 7≅ 7! ∃ 提供 了 ∀ 年的 # ∀ 资料。 结论认为 , 尽管葱环类为主的治疗方案在外周 � 细胞淋巴瘤中获得了一定的 : Ρ 率 , 但 # ∀ 仍然较差 , 今后的临床试验应着眼于亚型一特异性治疗以提高 ΒΡ 率 , 或者应用干细胞移 植及维持治疗等研究策略来获得更长时间的 ΒΡ 。 非 Α2Β2 的下刊∗ 2 的 ΒΡ 率和 ∀ 年 # ∀ 率 非 Α 2Β2 的 下& ∗ 2 Α %� Β2 /�Β28 Χ 预计 ΒΡ 率 �Ν ∀肠Β,∃ ∀Γ 3 ∀6 �∀! 3 6 8 ∀Μ 3 ≅6 ∃ ∀Γ 3 Φ6 �ΓΦ 3 6 8 Μ 73 ≅6 ∃ ∀Φ 3 #6 �∀! 3 ∀6 8 Μ 73 ∀6 ∃ ∀∀ 3 Μ6 �∀ 73 ≅6 8 ∀Ν 3 !6 ∃ 预计 ∀ 年 # ∀ 率 �Ν∀6 Β,∃ Φ 3 6 � ∀ 3 76 8 Ν 3 Μ6 ∃ Μ 3 ∀6 � 7 3 Φ6 8 Γ 73 Φ6 ∃ ΓΦ 3 Ν6 �Γ! 3 ∀6 8 ∀ 3 ∀6 ∃ Γ 3 #6 � # 3 !6 8 ≅ 3 76 ∃ ] � 细胞淋巴瘤的移植治疗 � 细胞淋巴瘤的移植的时机 Α 2Β2 , Α 25 �; ∃ Α 2Β2 , Α 25 �·∃ Α %� Β2 /�Β 2 3 Χ & 5厅Β2 ∗ Ε�Β2 Ε� /Β 2 7 , /22 Α�Β2 & 5 2 ΙϑΚ Ι. Λ1 移植类型或时机 自体—复发后自体—护7ε 分或ε 组’自体一一叫于7ε 分或ε 组 自体—护7ε 分或ε 组 自体—复发后 全身性可以选择异基因异基因好于自体 自体假如有噬血现象 异基因好于自体 异基因好于自体 异基因 φ/�: 2) Χ 的四个预后因素 β 年龄 , 一般状态 , 2Θ ∗ 和骨髓侵袭情况 �异基因移植需要考虑后者 ∃ 组有 ! 个以上因素 , Γ 组有 个或 Γ 个危险因素 3 Ν 3 7 自体造血千细胞移植 �Α ∗ ΕΒ� ∃ 目前报道的主要类型为/�: 2一Χ 和 Α 2Β2 复发难治的病例 Α ∗ ΕΒ� 长期生存率为 77 左右 。 ΒΡ % 的患者则期预后坟好 , Ρ ∋+ Λ]ϑ Ι_ 等报道 ∀ 年 # ∀ 率和 Θ ∴[率分别为 ≅# 6和 Φ州 。 多数研究表明, %/% 评分高预后差 , 非Α2 : 2 组较 Α2Β2 组预后差 。 γ1] 1[ Λ1 报道 !≅ 例 /�Β2 和同期 ≅Μ 例 Θ 24 Β2 患者 Α ∗ ΕΒ� 结果比较 。 /� Β2 组 年 # ∀ 率和 Δ∴ Ε 率分别为 ΜΝ 6和 ∀#6 。 Α2Β2 组较非 Α2Β2 组有较好 的 年 # ∀ 率。 Α2 5 阳性者较 Α2 5 阴性者有较好的 Δ ∴Ε 率 。 Α2Β2 较 Θ 24Β2 移植后 # ∀ 率高 。 非 Α 2Β2 与 Θ24 Β2 移植后 # ∀ 率相当。 Α25 阳性的 Α2Β2 移植后预后最好 。 ∀ Ν 大剂量化疗联合 Α∗ ΕΒ� 已经作为复发 、 化疗敏感的 Θ 24 Β2 的标准治疗。 但在不&∴Ο2 中确切 作用还未明确 。 目前认为对于 Α 25 阳性的 Α 2Β2 类型 , 由于其高度的化疗敏感性 , 即使复发后仍可 行解救方案获得较好缓解率 , 早期移植似乎意义不大。 对于原发皮肤的 Α 2Β2 移植后复发率仍较高 , 移植也未显示出优势 。 非 Α 2Β2 亚型的 不&∗ 2 多数预后较差 , 常规化疗效果多不理想 , 尤其是 %/ % 评分高者 , 应考虑进行早期Α∗ [Β� 。 Ν3 ! 异基因造血干细胞移植 �1,, Ξ) ∗ ΕΒ� ∃ 目前关于 护卜&∗乙异基因造血干细胞移植 �1,, Ξ) ∗ ΕΒ� ∃的经验有限。 高的治疗相关死亡率��Ρ Ω ∃ 是影响 1,, Ξ) 0 Β� 疗效的关键因素。 但是 1,, Ξ) ∗ ΕΒ� 移植物无肿瘤污染 , 存在 Η ⊥ 2 效应 , 对一些 Α Ε∗: � 效果不理想的亚型可能有良好作用 。 最近 , η ΥΙ [[. 1(( 等报道 ! # 例高危难治和早期复发的 Α 2Β2 儿童患者进行 1Λ, ∋) ∗ΕΒ� , 年 Δ∴ Ε 率为 Φ∀ 6 , 优于同期化疗和 Α∗ ΕΒ� , 其复发率和 �Ρ Ω 率 分别为 7#ΞΨΚ 和 7∀6 。 其中复发后 Α∗ ΕΒ� 的 ∀ 例患者进行 1,, 小∗ ΕΒ� 均获得持续ΒΡ 。 有人推测由于 1Λ ,Ξ) ∗ ΕΒ� 在 Α2Β 2 亚型中有较强的 Η ⊥ 2 效应 , 可能是治疗进展期 Α2 Β2 的最佳选择 3 非清妞 1Λ ,小∗ ΕΒ� 治疗 不&ΧΟ2 初步显示出优势 3 Β ∋川1+ 而 等报道 7Φ 例难治复发的 不&刊Ο2 进行非清盆 1Λ 7Ξ) ∗ ΕΒ� 治疗 3 结果显示 年 # ∀ 率和 /∴[, 愉床分别为 ≅7 6和 ΜΓ 6 , ! 年复发死亡率为 Μ6 。 7# 其他治疗 抗甲基化药物 , 如众Υϑ】州( Ι , 通过与 Θ & Α 转甲基醉形成共价复合物而降低其活性 , 目前正在 进行应用于 不&∗工的临床实验 3 组蛋白去乙酞化醉 �∗ Θ Α Β ∃ 抑制剂可增加组蛋白乙醉化 , 导致细 胞分化 , 减少增殖 , 诱导凋亡 , 已经试用于 不&∴Ο2 患者 3 抗ΒΘ # 单抗与假单胞菌外毒素变异体的 重组体 �ΕΗ & 3 # ∃ 用于 ΒΘ # �; ∃ Α工Β2 的患者 。