普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤研究

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤研究   【摘要】本文通过对普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的发现、作用机制、适应症、使用方法及禁忌症和不良反应，作出了普萘洛尔对治疗婴幼儿血管瘤研究的 小结 学校三防设施建设情况幼儿园教研工作小结高血压知识讲座小结防范电信网络诈骗宣传幼儿园师德小结 与展望，得出普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效迅速、确切、安全, 很有可能成为治疗婴儿血管瘤的一线药物。 关键词：普萘洛尔 婴幼儿 血管瘤 前言 婴幼儿血管瘤( infantile hemangioma) 是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天性发育不良, 多见于出生时或出生后不久, 是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。85% ~ 90%的血管瘤可自发消退, 无需特殊治疗。但部分血管瘤生长部位可能危及生命、影响机体功能或破坏容貌, 则需要积极治疗。血管瘤种类繁多, 发病机制复杂, 治疗方法也各有不同, 包括手术切除、冷冻治疗、放射与放射性核素治疗、激光治疗、血管瘤铜针疗法、药物治疗等, 其中药物治疗是最常用的治疗方式。 传统治疗药物主要包括皮质类固醇激素(如泼尼松、地塞米松、倍他米松等)、干扰素-α(IFN-α)、抗癌药物(平阳霉素、博来霉素、环磷酰胺、长春新碱)等。自首次报道应用激素治疗血管瘤以来, 激素一直是治疗重症血管瘤的一线药物。但激素仅对增生期血管瘤有效, 对消退期血管瘤无效, 且不良反应多( 如Cushing 综合症、生长缓慢、胃肠道反应、行为异常等) , 长期大量应用激素治疗血管瘤还可能产生感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重并发症。IFN-α也有较多且严重的不良反应, 包括发热、白细胞减少、轻度转氨酶升高等。抗癌药物对血管瘤有一定疗效, 但毒性大、疗程长。这些药物治疗方法各有优缺点, 但均存在不同程度的不良反应。因此, 寻找对婴幼儿血管瘤安全有效的治疗药物, 一直是临床医师多年来的愿望。 2008 年,Leaute-Labreze等首次介绍普萘洛尔用于婴幼儿血管瘤的治疗, 为血管瘤的治疗提供了新途径, 此方法引起各国学者的关注。随后, 针对普萘洛尔治疗血管瘤的可能机制、临床应用、安全性评价等在国内外迅速展开。 1 普萘洛尔(propranolol)治疗血管瘤的发现 普萘洛尔是非选择性肾上腺β受体阻滞药, 能竞争性拮抗神经递质和儿茶酚胺对β-受体的激动作用。临床上通常用于治疗高血压、室上性心动过速、缺血性心脏病、心律失常等。在婴幼儿和儿童一般用来治疗心脏疾病或新生儿甲状腺功能亢进症,尚未发现由肾上腺素受体阻滞药直接引起的死亡或严重心脏问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。40 多年临床实践证实普萘洛尔安全,耐受性好。 2008 年,法国Bordeaux儿童医院的Leaute-Labreze等发现,在使用普萘洛尔治疗1例伴肥厚梗阻性心肌病和1例心输出量增加患儿(皆患颜面部血管瘤)时, 意外发现血管瘤体表面颜色变浅( 深红变为暗红),质地变软, 范围缩小。在征得患儿父母同意后, 另外9例颌面部血管瘤患儿使用了普萘洛尔, 用药后24 h 患者血管瘤颜色均变浅, 质地变软, 体积不同程度缩小。除个别病例出现血压偏低外,患者均未出现严重不良反应。自此以后, 国内外有大量关于普萘洛尔治疗血管瘤的报告, 2 年间普萘洛尔治疗血管瘤从偶然发现到有望迅速成为部分血管瘤治疗的一线药物。 2 普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制 大量临床实践证实普萘洛尔治疗血管瘤起效快,疗效确切,个体差异小, 不良反应少。但其治疗机制尚不十分明确, 推测可能为多因素作用的结果, 对血管瘤早期、中期和长期的作用可能有3 个不同机制: 在应用早期, 通过降低NO释放, 使血管收缩; 中期疗效机制可能与阻断血管形成的相关信号通路有关; 长期疗效机制是通过诱导血管内皮细胞凋亡, 促进肿瘤消退。 2.1 对局部血管的收缩作用 在治疗前期, 如用药24h后瘤体颜色变浅, 触诊质地变软,可能系血管收缩的原因。通过降低NO释放收缩周围血管,减小瘤体体积, 该过程较为迅速。 2.2 抑制血管生成因子(VEGF和bFGF) 表达 血管瘤的形成是血管生成无节制或血管生成因子和抑制因子不平衡造成。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子( basic fibroblast growth factor,bFGF)在血管瘤形成中具有重要作用。VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子,亦称血管渗透因子, 可使内皮细胞增殖、迁移, 提高血管通透性, 促进新生血管和基质细胞生长。bFGF 是一种强烈的内皮细胞和管壁结缔组织促生长因子, 能促进内皮细胞迁移进入细胞外基质形成毛细血管样组织, 诱导VEGF分泌。 VEGF、bFGF与血管瘤的增殖密切相关, 血管瘤标本中VEGFmRNA和bFGFmRNA在增殖期的表达水平高于消退期。通过比较增殖期血管瘤患者、血管畸形和正常婴幼儿尿中bFGF时发现增殖期血管瘤患者尿中bFGF 增高, 而血管畸形和正常婴幼儿尿中bFGF正常。 在小鼠胎盘激活β肾上腺受体可刺激VEGF形成, 普萘洛尔可通过下调VEGF降低新生小鼠低氧诱导视网膜病变。研究发现,在血管瘤治疗后期, 普萘洛尔通过下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路,减少bFGF和VEGF 表达, 促使血管瘤进一步消退。 2.3 加速血管内皮细胞凋亡 细胞凋亡是引起血管瘤自行消退的重要原因之一, 血管瘤内皮细胞凋亡在增殖期很低, 而消退期细胞凋亡数目可达增殖期的5倍多, 并且至少1/3的凋亡细胞是内皮细胞。普萘洛尔可能是通过对抗Glut-Ⅰ受体或作用其他未知通路,加速血管内皮细胞凋亡, 促进瘤体消退。 2.4 抑制内皮细胞血管生成及MMP-9的分泌 细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是抑制血管瘤生长的天然屏障, 其降解是血管生成中必不可少的环节。ECM 降解受基质金属蛋白酶( matrix metallo proteinase,MMP)及其活性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂的共同调节。MMP 家族能降解细胞外基质, 引起血管瘤的增殖和转移,其中MMP-9在增殖期血管瘤内皮细胞表达明显高于消退期及正常组织, 在血管瘤生成尤其在降解基底膜过程中发挥巨大作用,抑制MMP-9 分泌对于抑制内皮细胞迁移和管道形成是必要的, 可以减少人脑微血管内皮细胞血管形成。 在体外培养的高表达β2肾上腺素受体的人大脑微血管内皮细胞中加入普萘洛尔后, 体外血管生成大幅度减少，显著降低MMP-9分泌, 提示普萘洛尔可以抑制人脑内皮细胞血管生成和MMP-9分泌,从而抑制血管瘤生长。 2.5 作用G-蛋白信号等通路 β-肾上腺素受体是一种G蛋白偶联受体(GPCR),研究发现肾上腺素及普奈洛尔对间充质干细胞的分化能力有影响, 在氧化应激时, 肾上腺素通过作用于β2受体合成谷胱甘肽, 选择性保护间充质干细胞的分化能力。普奈洛尔对婴幼儿血管瘤的作用可能就是阻滞了这一保护作用。 普萘洛尔抑制血管生成不仅包括对β-肾上腺素受体信号的抑制, 也抑制了VEGFR-2 通路。研究表明, 普萘洛尔通过调节细胞周期依赖激酶(CDK)和CDK的细胞周期蛋白激酶抑制剂, 引起内皮细胞停滞在G1细胞周期, 抑制VEGF受体-2 (VEGFR-2)信号通路, 抑制MMP-2分泌。 3 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的适应证 目前国际上尚无公认的普萘洛尔治疗血管瘤的适应证可供引用，根据多篇文献报道总结如下：①由于血管瘤压迫或占位有症状体征者，包括就诊时尚未明显表现，但可预测是处于早期增生阶段的病灶，日后可能影响患儿功能及容貌者。(萤重要部位或器官累及者，如声门下或气管血管瘤伴气喘、呼吸困难者；眼周血管瘤合并斜视、近视、弱视、眼球突出等；腮腺区巨大血管瘤预计消退后可遗留腮腺区脂肪纤维组织者(整形手术可能损伤面神经)；鼻部、唇部、关节、会阴部部位的血管瘤等。③全身多发性血管瘤。④巨大节段性血管瘤。⑤PHACE综合征。 对于一些病灶较小，增长较慢甚至停滞，预计对外貌和功能无甚影响者，可不考虑口服药物治疗，建议观察，等待血管瘤自然消退，对急于治疗者，需仔细解释，以免过度治疗，反而对患儿造成不良后果。 4 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的使用方法 Siegfried和Keenan及Lawley和Siegfried提出了国际上目前较为认可的“阶梯治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ”，即初次使用普萘洛尔治疗的患儿，入院48h监测血压、心率、血糖等，使用前完善心电图，心电彩超等必要检查，排除心脏病变，气道高敏感疾病和其他肺部疾病。初始剂量为每8 h 0．17 ms／kg，逐渐将药量加到最大剂量每8 h 0．67 mg／kg。没有条件入院监测的门诊患儿，初始剂量相同，服药1 h后检查生命体征和血糖水平，如无异常，每3 d加量1倍，直至0．67 mg／kg。大部分患儿都对这种治疗方案可以耐受并取得较好的疗效。 在我国报道的剂量为每天1~1．5 mg／kg和每天2 mg／kg。Lawley和Siegfried曾报道普萘洛尔使用于儿童的最大剂量为每天5 mg／kg，曾有文献报道“一个患儿由于服药错误，服用每天4 mg／kg的普萘洛尔共2周。但均未见明显不良反应，这也在一定程度上证实了普萘洛尔对于儿童的安全性和可靠性。 在普萘洛尔开始治疗时机和持续使用时间方面还存在很大分歧。文献报道的病例大多是在血管瘤的增生早期加以干预，此时通常是病灶增长最快，最易引起临床症状的时期。也有少数病例是在l岁以后才进行干预的。普萘洛尔治疗血管瘤的持续使用时间通常较长，但未能形成 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ，有的到1岁，有的到18个月龄才停药，也有的视临床症状改善情况而定。而报道的停药后复发的病例通常是在l岁以前停药的。大部分学者建议在2周内逐渐停药，以免引起反跳。 詹明坤、金云波等在临床上常用的剂量是每天2 mg／kg。早晚各1次，首次服药每天1 mg／kg，在3d内逐渐加量至常规使用剂量，维持时间一般到患儿l岁以后或是病灶完全缓解。服药前完善血常规、血糖、肝肾功能、心肌酶、心电图、心电彩超等检查，必要时MRI检查，排除哮喘和心脏方面的疾病。服药过程中应注意观察患儿的呼吸情况，心率变化，饮食，睡眠，大小便等。 5 普萘洛尔的禁忌证和不良反应 普萘洛尔作为一种已使用几十年的传统药物，其说明书上的禁忌证包括心脏病变(传导阻滞)，气道敏感性疾病，通气困难或其他肺部疾病。若是患儿合并以上疾病，就建议不要口服普萘洛尔，而改用传统激素药物或是其他治疗。 Love和Sikka报道“在6岁以下的儿童中使用普萘洛尔，未观察到1例与普萘洛尔相关的死亡和严重不良反应”。普萘洛尔一向被认为是一种安全性较高的药物，在临床使用上较为普遍，预示着普萘洛尔作为一种治疗血管瘤的“新药”的安全性和可靠性。 到目前为止，尚未有关于儿童服用普萘洛尔致死或严重不良反应的报道，但有多篇文献报道普萘洛尔的不良反应一般较轻，因不良反应而停药的病例较少。停药后病灶再次增大是普萘洛尔治疗中比较常见的一个问题，有观点认为可能与剂量和治疗持续时间不足相关。Phillips等的160例病例中，有接近40％的患儿在停药后复发，这个比例是令人吃惊的。Phillips等使用普萘洛尔平均时间为7个月(4周至18个月)，这也是比较公认的时限，其并没有详细阐述这40％的患者的药物使用时间，猜测可能大部分复发的患者的治疗时间都较短。另外，Phillip等使用的普萘洛尔的维持剂量为每天1mS／kg，这-9国际上欧美患者常用的每天2 mS／kg不同，说明这种高复发率也可能是与剂量有关。已报道的普萘洛尔治疗血管瘤过程中发生的不良反应包括血压降低，暂时性呼吸窘迫，病灶复发，心率减慢，高血钾，低血糖，恶心呕吐，嗜睡，转氨酶升高，易激惹，四肢冰冷，夜惊，皮疹，腹泻等，大部分对症支持治疗或是自行可缓解。 6 小结与展望 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效迅速、确切、安全, 很有可能成为治疗婴儿血管瘤的一线药物。但在大范围推广应用前仍有许多问题需要解决。包括伦理许可、治疗剂量与用药周期的确定、最佳治疗年龄选取、与皮质类固醇合用是否有益? 口服是否为最好给药途径、普萘洛尔类似β-阻滞药的疗效以及系统的作用机制研究等均需要进一步探索。其中伦理许可应是首先解决的问题, 而给药途径及其他β-阻滞药研究可能成为血管瘤治疗的新课题。 首先, 包括FDA 在内的各国药品管理机构均尚未批准普萘洛尔用于血管瘤治疗。目前, 其用于血管瘤治疗是一种超出用药 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 范围的应用, 临床中的知情同意与伦理问题使得应用过程变得烦琐。在用药前进行的全面体检和全程监护而使应用成本明显增加, 有人认为, 实际上在排除气管支气管炎、肺炎、窦性心动过缓及急性心力衰竭等疾病后可予普萘洛尔治疗。 其次, 目前临床上主要是通过口服普萘洛尔片治疗血管瘤, 但在婴幼儿, 片剂剂量不好控制, 也不方便服用, 在北美已考虑将药物溶解在液体中, 应用普萘洛尔口服溶液。另一方面, 普萘洛尔口服肝首过效应强, 经肝脏代谢后约30%~ 40% 药物原形进入体循环, 生物利用度低, 个体差异较大, 容易与其他药物发生相互作用。并且半衰期短, 血药浓度波动较大, 需重复给药。为解决这一问题, 已提出普萘洛尔局部给药治疗血管瘤。普萘洛尔外用疗法有效, 并且不良反应小, 可单独使用或与其他疗法配合使用, 外用给药显然具有更好的安全性。但由于局部浓度高而全身吸收减少, 其在浅表性血管瘤的疗效可能有较好的应用前景。增加普萘洛尔的皮肤透过及对于深部脏器血管瘤( 如肝血管瘤)可行的药物靶向传递系统等的研究尚需要进一步开展。 此外,其他β-阻滞药应用于血管瘤的报道也开始出现。如醋丁洛尔, 该药物有儿童推荐剂量, 可根据体重调整剂量。研究显示, 口服醋丁洛尔较普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔对心脏的不良反应更小, 对声门下血管瘤更有效。其与皮质类固醇合用时对其他血管瘤也有效。另外,已有多个研究证实局部用噻吗洛尔治疗眼睑及浅表血管瘤的有效性。 普萘洛尔的应用是血管瘤治疗的革命性变化。随着分子生物学的发展及对血管瘤发病认识的加深, 普萘洛尔治疗机制必将进一步阐明, 可为以普萘洛尔为代表的β-阻滞药在血管瘤治疗的推广应用提供理论依据, 也可为血管瘤治疗的给药途径选取、治疗药物的剂型改革等提供参考。 【参考文献】 [1] 秦中平，刘学建，李克雷等.小剂量普萘洛尔口服治疗婴儿血管瘤的近期疗效与安全性评价[J]. 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