慢乙肝母婴传播阻断和治疗策略的建议

wcjd@wjgnet.com 世界华人消化杂志 2007年1月8日; 15(1): 1-6 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 述评 EDITORIAL 慢乙肝母婴传播阻断和治疗策略的建议 郑鹏远, 唐芙爱, 卢高峰, 白经修 郑鹏远, 唐芙爱, 卢高峰, 白经修, 郑州大学第二附属医院消 化科 河南省郑州市 450014 郑鹏远, 郑州大学第二附属医院消化科教授, 博士生导师, 主要 从事幽门螺杆菌及慢乙肝研究. 河南省卫生厅医学创新人才工程项目, No. 2004-45 河南省科技厅科技攻关项目, No. 0324410006 通讯作者: 郑鹏远, 450014, 河南省郑州市经八路2号, 郑州大学 第二附属医院消化科. medp7123@yahoo.com 电话: 0371-65261035 收稿日期: 2006-10-18 接受日期: 2006-11-16 Prevention of vertical transmission and treatment of chronic hepatitis B Peng-Yuan Zheng, Fu-Ai Tang, Gao-Feng Lu, Jing-Xiu Bai Peng-Yuan Zheng, Fu-Ai Tang, Gao-Feng Lu, Jing-Xiu Bai, Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, He’ nan Province, China Supported by the Innovation Talent Project from Health Department of He’nan Province, No. 2004-45, and the Key Item from Science and Technology Department of He’nan Province, No. 0324410006 Correspondence to: Peng-Yuan Zheng, Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Zheng- zhou University, Zhengzhou 450014, He’nan Province, China. medp7123@yahoo.com Received: 2006-10-18 Accepted: 2006-11-16 Abstract Vertical transmission is the main path of hepa- titis B virus (HBV) infection in patients with chronic hepatitis B (CHB). According to the development history of embryo and the pos- sible mechanism of vertical transmission, it’s supposed that the effective method to prevent vertical transmission should be immunoprophy- laxis in both mother and baby. Pregnant woman with positive HBsAg should receive monthly injection of 200 IU hepatitis B immunoglobulin (HBIg, or 400 IU once if HBV DNA is positive) from the 16th week after pregnancy (at from the 20th week). The newborn child should re- ceive combined immunization (active/passive), namely injection of 200 IU HBIg within 24 hours (better within 6 hours) after birth, and one more repeat after 2 weeks. HBV vaccination should be carried out at the same time in order to acquire the best protection result. The treatment of CHB mainly depends on antiviral therapy, and sys- temic immunization may also contribute to the efficacy of antiviral drugs. A simple classifica- tion method of CHB was suggested according to serum HBV DNA level in this article, which could be easily used in clinical practice. Key Words: Chronic hepatitis B; Vertical transmis- sion; Immunotherapy Zheng PY, Tang FA, Lu GF, Bai JX. Prevention of vertical transmission and treatment of chronic hepatitis B. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007;15(1):1-6 摘要 慢性乙型肝炎患者感染HBV的主要途径为母 婴传播, 根据胎儿发育史, 从分析母婴传播的 可能机制入手, 提出阻断母婴传播的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 应 当是母婴共同进行免疫预防, 即HBsAg(+)孕 妇应从妊娠第16周开始, 最迟不应晚于20 wk, 应进行每月1次的乙肝免疫球蛋白200 IU肌注 (若HBV DNA阳性也可以用400 IU/次), 直至 分娩; 娩出的新生儿应进行主动-被动联合免 疫, 即娩出24 h(最好6 h)内注射乙肝免疫球蛋 白200 IU, 2 wk后再重复一次, 并同时进行疫 苗接种, 以期得到最佳保护效果. 慢性乙型肝 炎治疗以抗病毒为主, 同时兼顾提高机体免疫 的疗法, 并提出以HBV DNA定量为基础的慢 乙肝简单分类方法, 便于推广应用. 关键词: 慢性乙型肝炎; 母婴传播; 免疫治疗 郑鹏远, 唐芙爱, 卢高峰, 白经修. 慢乙肝母婴传播阻断和治疗策 略的建议. 世界华人消化杂志 2007;15(1):1-6 http://www.wjgnet.com/1009-3079/15/1.asp 0 引言 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长, 可持 续30-50 a, 并多在青壮年时期发病, 是我国常见 慢性传染病之一. 人感染乙型肝炎病毒后, 病毒 持续6 mo仍未被清除称为慢性HBV感染. 慢性 HBV感染者约有30%-50%是通过母婴传播形成 www.wjgnet.com ® ■背景资料 慢 性 乙 型 肝 炎 (CHB)患者感染 HBV的主要途径 是母婴传播, 故阻 断母婴传播是预 防CHB的重要环 节. 对CHB治疗目 前多以抗病毒药 物为主, 由于这类 药物需长期应用, 给患者造成较大 经济负担, 且病毒 耐药株的出现又 使患者不愿意使 用, 故提高阻断母 婴传播效率预防 CHB较为理想. 的, 感染时年龄越小, 成为慢性携带者的机率越 高[1], 因此采取阻断母婴传播的有效措施对慢性 乙型肝炎的控制有重要意义. 1 HBV母婴传播阻断的策略分析 HBV感染的自然史一般可分为3个时期, 即免疫 耐受期、免疫清除期和非活动或低复制期[2-3]. 母婴传播是慢性乙肝病毒感染的主要途径, 我 国的HBV携带者30%-50%是母婴传播形成的[4], 这包括种系传播和宫内传播[5]. 种系传播为带有 HBV DNA的生殖细胞(HBV DNA可穿过透明带 和卵膜, 进入卵母细胞并整合到染色体上[6]. 正 常人的活精子捕获的外源性HBV DNA, 主要存 在于精子头的膜部和核心部中, 与乙肝患者精 子内HBV DNA分布位置一致, 感染HBV DNA 的精子仍可穿过透明带, 顺利完成受精过程). 随 受精卵的分裂而不断分裂增殖, 将HBV直接传 染给胎儿[7-11]. 胚胎学研究认为妊娠第7周造血干 细胞自卵黄囊迁移至肝脏, 开始B细胞发育, 后 又迁移至骨髓, 至18 wk后B细胞就由骨髓产生, 直至终生. 胚胎8-9 wk就有B细胞离开骨髓进入 发育中的淋巴结. 而T细胞的干细胞自妊娠8 wk 从肝、脾、骨髓随血流进入胸腺, 至11-12 wk 胸腺小叶结构及皮、髓质分界开始明显, 胸腺 内有大量干细胞, 其迅速分裂增殖逐渐发育成 熟, 成为有功能的T细胞. 胸腺内95%以上T细胞 由于对自身抗原的免疫性克隆清除作用而死亡, 仅少量成熟T细胞向胸腺髓质移动而后离开胸 腺进入次级淋巴管, 20 wk胸腺发育成熟. 免疫 耐受性诱导从第10周T细胞发育开始, 16-18 wk 完成[12-13]. 此时免疫细胞唯一可接触到的抗原为 自身抗原, 也包括了随生殖细胞而带来的HBV DNA的表达产物(若HBV DNA不表达则可能随 着细胞分裂逐渐被清除). 据此可以推断, 种系 传播而感染HBV的新生儿免疫细胞由于经过与 自身抗原结合、激活而发生凋亡过程, 对HBV DNA的表达产物也不能识别而获得耐受性, 其 出生时血清学检查应为HBV DNA阳性、HBsAg 阳性、HBeAg阳性(或阴性), 抗HBe和抗HBc则 由于免疫细胞无法识别产生免疫应答而呈阴性. 故也就不会引起肝细胞损害, 肝功能检测正常, 肝组织学检查正常, 成为慢性HBV携带者[2]. 这 类患者不需治疗, 但若HBV DNA过度增殖, 可给 与核苷类似物治疗, 抑制其HBV DNA合成, 减少 体内HBV数量. 宫内传播包括血源性和细胞源性传播, 其 2 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2007年1月8日 第15卷 第1期 机制为: (1)先兆早产引起胎盘微血管破裂, 致 含HBV的母血进入胎儿血循环[14]; (2)HBV经胎 盘细胞表面的CD16介导进入胎盘细胞, 感染了 胎盘组织的HBV, 随妊娠时间延长, HBV逐层 “细胞转移”, 渐接近胎儿, 孕中晚期滋养层变 薄, 绒毛-血管膜通透性升高, HBV更易突破胎 盘屏障, 感染胎儿, 故越接近分娩、母婴传播率 越高[15-18]; (3)母血中感染HBV的PBMC也可穿 透胎盘屏障感染胎儿[19-22], 这可以解释母亲血清 HBV DNA阴性的新生儿却能发生宫内感染, 甚 至仅表现为PBMC中HBV DNA(+)的现象; (4)分 娩时由外伤或HBV感染的产道分泌物、羊水等 感染胎儿[23-25]. 产程中感染的胎儿, 出生时血清 学HBV检测可以为阴性, 但2-4 mo后可发展为 HBsAg(+); 从孕早期至足月分娩, 胎盘感染胎儿 有逐渐增加趋势, HBV经胎盘感染胎儿的时间 示胎肝组织中HBV DNA存在, 大约在孕28 wk 以后, 但也有少数在孕早期HBV已感染蜕膜细 胞(24例HBsAg阳性, 孕40-90 d的孕妇中有1例孕 50 d蜕膜细胞受感染). 6例孕中期引产的胎盘中 有1例胎盘(孕19 wk)蜕膜细胞、绒毛滋养层、 绒毛间质细胞受感染, 并且突破胎盘屏障的最 后一道防线, 即绒毛毛细血管内皮细胞, 导致胎 儿发生宫内感染, 从而证实HBV经胎盘感染胎 儿的时间可能发生在孕中期; 而随着妊娠发展 至孕晚期, 由于滋养层逐渐变得很薄, 形成绒毛 -血管膜, 使HBV更易突破胎盘屏障而感染胎儿, 19例(孕38-43 wk)孕妇足月分娩时期胎盘绒毛毛 细血管内皮细胞在分娩时已感染HBV, 其中6例 新生儿发生宫内感染, 从而表明HBV经胎盘感 染胎儿时间主要在孕晚期[26]. 据胚胎学分析妊 娠18 wk后胎儿对病毒性感染才有可能反应, 这 是因为正常胎儿出生前不具备对付周围抗原的 免疫反应, 母体IgG自第18周开始通过胎盘, 以 保证胎儿被动获得抗体IgG, 以防御来自妊娠母 体的抗原攻击, 这种抗体对胎儿接触非来自母 体的抗原起不到防御作用. 胎儿B细胞只能产生 IgM, 婴儿出生后3 mo才能合成IgG[12], 故自妊 娠18 wk至新生儿出生3 mo内, 由于其无法合成 IgG, 对HBV感染则不发生反应或反应很弱, 导 致免疫耐受. 故经宫内传播而感染HBV的婴儿 出生时血清学检查与种系传播而感染HBV的婴 儿一样, 为慢性HBV携带者. 婴儿出生3 mo后, 由于自己已有合成IgG能力, 4 mo基本上可满足 需要, 2-3岁即可达成人水平. 故对妊娠18 wk以 后所感染的HBV(即孕中晚期感染的HBV), 胎儿 www.wjgnet.com ■应用要点 本文从胎儿发育 及宫内感染不同 时期相结合分析 HBV长期携带者 的不同情况, 依其 产生机制, 提出可 行的阻断 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 , 并 提出在CHB治疗 中要兼顾到免疫 治疗的作用, 更深 入细致地研究、 完善免疫治疗方 案, 以指导临床采 用更加合理的措 施防治CHB. 郑鹏远, 等. 慢乙肝母婴传播阻断和治疗策略的建议 3 www.wjgnet.com 在母体内不予应答, 直至出生3 mo后才可开始产 生应答. 血清学检查HBV DNA(+)、HBsAg(+)、 HBeAg(+)、抗HBe(+)或(-)、抗HBc(+), 有了免 疫应答就有了肝损害, 依HBV量的多少, 免疫应 答水平的高低表现为转氨酶升高或正常, 肝组 织学检查正常或轻度异常, 故对HBsAg(+)母亲 所产婴儿, 应争取在出生后4-6 mo时进行第二 次血清学检查. 二次检查皆为HBV DNA(+)、 HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗HBc(-)、抗HBe(-) 者, 可能是种系传播或孕18 wk前感染的HBV, 由于经过自身抗原的阴性克隆清除, 对体内存 在的HBV无法识别, 而形成真正的免疫耐受. 这 种患者多数体内H B V随细胞多次分裂已逐渐 消除, 或者存量很少. 假如少数患者HBV DNA 较高, 则只能抗病毒治疗, 利用免疫疗法是无效 的, 其处理同种系传播的患者. 第一次血清学检 查为HBV DNA(+)、HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗 HBc(-)、抗HBe(-), 第二次检查时抗HBe或/和抗 HBc(+)的患者, 可见机体对HBV已发生免疫反 应, 可能是孕18 wk后至出生时感染了HBV即孕 中晚期经宫内传播而感染的HBV, 以后利用抗 病毒治疗或免疫治疗都是有效的. 这就为卫生 工作者提出了一个建议, 对HBsAg(+)母亲的婴 儿在刚出生和出生后4-6 mo内进行二次HBV的 血清学检查, 以便为以后的治疗作准备(因3 mo 龄时才具有合成IgG能力, 故以推迟1 mo为宜). 1岁以内婴儿HBsAg阳性率为3%-4%, 可 能大部分为垂直传播. 1-4岁幼儿HBsAg检出率 为8%-12%, 增长的部分来自水平传播. 婴幼儿 HBV水平传播是垂直传播的2倍, 这主要是母子 密切接触所致. 其表现为出生时HBV DNA(-), 4-6月龄检查时则HBV DNA(+), HBsAg(+), 抗 HBe(+)或(-), 抗HBc(+), 其发展情况同孕晚期 以后感染HBV的婴儿, 对抗病毒及免疫治疗皆 有效果. 由于HBV经胎盘感染胎儿的时间可能 在孕中晚期, 而孕早中期感染的HBV常易被清 除, 极少发生宫内感染[26-27], 尽管极少, 但为了提 高阻断母婴传播的有效率, 免疫阻断选择时间 应在16-18 wk, 即从妊娠第4个月起, 每月注射 HBIg 3334-6668 nkat, 最迟不能晚于20 wk(特别 是有过劳、摔倒等使胎盘震动史者), 以达到更 高的新生儿保护率, 这方面国内已有不少报道. 乙肝疫苗接种阻断母婴传播安全有效, 但仍有 20%-30%的新生儿接种后未产生抗体, 其原因 可能是宫内感染, HBV变异, 小儿免疫功能不健 全. 其中宫内感染是接种失败的主要原因[28-29]. 利用乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白进行免疫, 母婴传播阻断的失败率也有25%, 按每年约26万 新生儿经此途径感染HBV计算, 这对我国来讲 仍是一个很大的数字(6-7万人). 故对HBV DNA 阳性孕妇在不影响胎儿发育的前提下, 尽可能 早的(16 wk)应用乙肝免疫球蛋白或/和乙肝疫苗 联合免疫, 最大限度的降低母血中HBV数量仍 不失为一种暂时可行的办法[30-31]. 但这方面的工 作很少有人涉及, 特别是对胎儿发育影响的研 究还较少. 由于乙肝免疫球蛋白能迅速提供高浓度 HBV抗体以中和病毒, 如结合乙肝疫苗的主动 免疫可对产程中、后期的HBV传播起到有效阻 断作用[32]. 因此应用乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白 的主动-被动联合免疫是加强对HBV携带者的母 亲所生婴儿保护的一项有效措施. 美国、加拿 大、日本、荷兰、澳洲等国家的一些免疫、卫 生机构已推荐联合免疫, 甚至作为常规免疫策 略用于预防围产期HBV的母婴传播[33]. 我国目 前推荐的方法是: 新生儿出生24 h以内(最好6 h 以内)注射乙肝免疫球蛋白1667 nkat或200 nkat, 2 wk后再重复一次. 并在不同部位注射酵母乙肝 疫苗10 mg (CHO乙肝疫苗为20 mg)[34-35]. 联合免 疫主要对HBsAg/HBeAg双阳性母亲的婴儿, 而 在HBV高流行区, 亦有建议对所有HBsAg阳性 母亲的婴儿均进行联合免疫. 结果显示了较单 用乙肝疫苗更好地保护效果, 其可有效降低围 产期HBV传播造成的慢性携带状态, 推迟出生 后感染的发生. 我国上海、浙江等地已开始实 施. 主被动联合免疫也可用于阻断HBV父婴间 的传播[36]. 尽管乙肝疫苗与乙肝免疫球蛋白联合免疫 之应用对阻断母婴传播已获巨大成功, 但仍有 10%-15%免疫预防失败, 因这种免疫仅对产道 和产后HBV感染者有效, 对宫内感染者无效. 故 学者们提出对HBsAg阳性孕妇使用乙肝免疫球 蛋白, 以提高母婴阻断率. 其所用方法较多, 目 前较为流行的是从孕28 wk开始, 每4 wk注射乙 肝免疫球蛋白一次, 每次3334 nkat, 共3次[21]. 从 987例生于HBsAg阳性无症状母亲产前多次肌 注乙肝球蛋白的新生儿中, 注射组高危新生儿 宫内感染率为5.7%, 对照组为14.3%, 显示出明 显差异. 经1 a随访32例宫内感染儿HBV标志转 阴, 可能与主被动联合免疫近期无效而远期转 阴率高有关. 母亲与新生儿共同联合阻断, 使母 婴传播阻断率达95%, 这是目前最高的免疫保护 ■同行评价 本文内容丰富, 层 次 清 晰 , 观 点 鲜 明, 贴近临床, 对 各层面的从事肝 病临床和科研工 作者都有较大参 考意义. www.wjgnet.com 4 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2007年1月8日 第15卷 第1期 措施[37]. 也有人从孕16, 20 wk开始应用乙肝免疫 球蛋白的报道, 剂量为1667-3334-6668 nkat, 每 月1次, 于分娩前1 mo每2 wk 1次, 等等. 总之方 法未统一[38-42]. 有皮疹、关节痛、恶心、中枢神 经系统症状等不良反应, 但可用药物控制, 未见 严重不良反应及影响胎儿发育的报道. 故说明 乙肝免疫球蛋白的应用还是安全的, 但仍须更 多病例、更深入的研究. 据我们分析, 应从16 wk 开始应用乙肝免疫球蛋白为宜, 每月1次, 每次 3334 nkat, 直至分娩[43]. 这是因为母体IgG从第18 周可以通过胎盘, 以保证胎儿获得抗体, 且已有 孕19 wk已发生宫内感染的报道, 故在考虑不影 响胎儿发育的前提下, 以较早应用为佳. 然而, 有些学者考虑到乙肝免疫球蛋白为 异体蛋白, 有抗原性, 可引起过敏反应, 特别是 乙肝免疫球蛋白使用会加速HBsAg“a”表位 基因变异的原因(此变异可导致HBV基因型改 变, 使目前所用HBsAg检测试剂失效, 影响目前 乙肝疫苗预防效果, 导致乙肝大流行). 而不推荐 HBV感染的孕妇使用乙肝免疫球蛋白[44]. 从文 献报道分析, 这种S基因a抗原决定蔟的变异是 在长期高水平的免疫压力下, 诱导产生的逃逸 突变, 与乙肝免疫球蛋白使用时间、剂量有关. 停药后突变株能回复为野生株, 且突变株分泌 有感染力病毒颗粒的能力明显低于野生株(仅为 其20%), 稳定性也下降, 不至于引起突变株流行. 且阻断母婴传播所用乙肝免疫球蛋白的剂量远 远低于肝移植者(166 700 nkat/次, 所用总剂量在 肝移植术后第1, 2年为1 333 600-2 000 400 nkat/ 年), 故不必担心乙肝免疫球蛋白用于阻断母婴 间HBV传播所带来的负面影响[45]. 2 慢乙肝治疗策略分析 随着小儿的发育, 免疫系统功能日趋完善, 识别 HBV能力增强, 出现免疫系统与HBV相互作用, 即进入免疫清除期, 表现为转氨酶升高, 肝脏病 理学改变, 此期应以抗病毒治疗为主, 同时也可 兼顾扶持机体免疫功能, 处理原则可参考“慢 性乙型肝炎防治指南”. 但对12岁以下, 特别是 6岁以下儿童, 抗病毒治疗药物应用应慎重, 可 试用拉米夫定[3], 也可以应用免疫治疗[46-47]. 经过免疫清除期后, HBV量明显减少, 转氨 酶复常, 机体免疫功能占优势, 慢乙肝相对静止, 进入残留整合期. 此期可不予治疗, 但应注意保 护免疫功能, 必要时用些支持免疫功能的药物, 以保持机体免疫系统随时监视、清除HBV, 防 止CHB再发作. 根据慢乙肝防治指南的意见, 对 HBV携带者建议进行肝组织学检查是较理想的, 但实际操作中很难实施, 由于这部分患者HBV DNA(+), 对周围人有威胁, 包括发现的隐匿性 CHB患者, 其心理负担较重, 应予合理治疗, 特 别是免疫治疗还是可行的[46]. 而对非活动性HB- sAg携带者不必治疗, 定期随访即可. 总之, 我们认为CHB治疗应从二方面入手: 一是抗病毒药物治疗, 有效杀灭抑制HBV, 另一 方面通过免疫治疗提高机体对HBV的识别能力, 主要依靠机体自身免疫细胞杀灭抑制HBV, 在 适当情况下二者应当兼顾, 不可偏面强调一方. 即要纠正目前治疗CHB主要靠抗病毒药物治疗, 而忽略免疫治疗这一倾向. 故加强免疫治疗方 法的更深入研究, 确是当务之急[48-51]. 据此, 根据我国国情, 依据大多数农村及城 镇社区的实际情况, 对CHB治疗中可进行简单 分类如下: 依血清学HBV DNA(PCR法)定量分 为(1)HBV DNA(-)者: 若ALT持续正常1 a以上, 则为非活动性HBsAg携带者, 嘱其注意身体保 健, 防止免疫力低下, 定期追踪观察即可. 若ALT 异常, 大多可能是非病毒所致, 但应排除其他病 毒所致的ALT升高, 可给予保肝降酶治疗, 维持 ALT正常后, 复查HBV DNA仍为阴性, 即转变为 非活动性HBsAg携带者; (2)HBV DNA(+)者: 若 ALT≥1333.6 nkat/L, 则参考“指南”进行以首 选干扰素为主的抗病毒治疗, 也可辅以免疫治 疗以提高疗效. 若ALT<1333.6 nkat/L可进行免 疫治疗, 但也可以阿德福韦, 恩替卡韦作抗病毒 治疗. 若ALT正常1 a以上, 为慢性HBV携带者可 进行免疫治疗或严密追踪观察不予治疗, 动员 其肝穿, 依病理检查结果决定是否治疗. 在CHB 治疗过程中还应注意: 若DNA过高, 为防止应答 反应过强引起重型肝炎, 可于免疫治疗前给与 核苷类似物以部分抑制病毒, 使血清HBV DNA ≤109 copies/L再开始免疫治疗较为安全. 对出现 HBeAg(-)者, 有条件应进行HBV变异检测. 若有 变异配合恩替卡韦、阿德福韦等治疗较好. 对 有干扰素适应症者一定要首选干扰素正规治疗, 以减少肝癌发生. CHB患者每2 a做肝纤维化指 标检测, 异常者进行抗纤维化治疗. 对乙型肝炎 肝硬化的处理参照“指南”中意见. 3 参考文献 1 吴君. 乙型肝炎病毒感染的综合性预防. 世界华人消 化杂志 2006; 14: 1135-1138 2 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝 www.wjgnet.com 郑鹏远, 等. 慢乙肝母婴传播阻断和治疗策略的建议 5 炎防治指南. 中华肝脏病杂志 2005; 13: 881-891 3 拉米夫定临床应用专家组. 2004年拉米夫定临床应用 专家共识. 中华肝脏病杂志 2004; 12: 425-428 4 韩国荣, 余敏敏, 沈玲, 唐引荣, 唐讯, 吴岷岷, 张小燕. 孕妇及婴儿联合免疫阻断乙型肝炎病毒宫内传播的 临床研究. 中华围产医学杂志 2004; 7: 8-10 5 骆抗先. 乙型肝炎基础和临床. 第2版. 北京: 人民卫生 出版社, 2001: 213 6 Huang TH, Zhang QJ, Xie QD, Zeng LP, Zeng XF. Presence and integration of HBV DNA in mouse oocytes. World J Gastroenterol 2005; 11: 2869-2873 7 罗祎, 姚珍薇. 乙型肝炎病毒垂直传播机制的研究进 展. 中华肝脏病杂志 2006; 14: 638-640 8 苏桂栋, 苏建新, 王军. 乙型肝炎病毒父-婴传播途 径的研究近况. 中国实用妇科与产科杂志 2003; 19: 568-569 9 Al i BA, Huang TH, Xie QD. Detect ion and expression of hepatitis B virus X gene in one and two-cell embryos from golden hamster oocytes in vitro fertilized with human spermatozoa carrying HBV DNA. 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(卢高峰 郑鹏远 郑州大学第二附属医院消化科)