肝硬化患者肠功能障碍的发生机制及治疗进展

肝硬化患者肠功能障碍的发生机制及治疗进展 赵英杰 关键词：肝硬化；肠功能；障碍。 　　近年来，有众多学者在研究多器官功能障碍综合征（MODS）时，提出了肠功能障碍或衰竭的观点，甚至认为由肠功能障碍而导致了MODS，从而提出肠源中心论的观点，即是肠功能障碍是MODS的发动机[1]。本文就肝硬化患者肠功能障碍机制及治疗方面作一概要综述。 1 肠屏障功能障碍及相关研究 1．1　肠功能障碍的定义 在Deitch[2]的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 中,肠功能障碍定义为“腹胀、不耐受食物5天以上”，任建安等[1]认为肠功能障碍可分为3型：①功能性小肠长度绝对减少型，如SBS。②小肠实质广泛损伤型，如放射性肠损伤，炎性肠病所致的肠功能障碍等。③以肠黏膜屏障功能损害为主，可同时伴有肠消化吸收功能的障碍，如严重创伤、出血、休克所致的肠功能障碍。 1．2　肠功能障碍的主要 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现 　　肠功能障碍主要表现为肠黏膜屏障受损、肠微生态紊乱和肠道动力障碍。 1．2．1　肠黏膜屏障损伤　　肠黏膜屏障由4个部分构成①正常肠道生理性菌群构成的生物屏障；②完整无损的黏膜上皮细胞和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成的机械屏障；③肠道淋巴组织产生分泌型IgM分布于黏膜表面而形成的免疫屏障；④肠－肝轴。内毒素在肠道由肠黏膜上皮细胞吸收后进入门静脉血流， 此时的门静脉内毒素血症是一种生理状态。肝脏单核／巨噬细胞系统（主要是 枯否细胞）对内毒素具有强大的消除能力，不至于造成循环内毒素血症。在肠道有效血循环量不足；各种原始打击降低肠摄取和利用氧的能力；肠腔细菌过度繁殖、黏附到肠壁的细菌增多、定植机会增加、产生大量代谢产物和毒素、 四川省三台县人民医院感染科　（三台县　621100）赵英杰，1963.12，男，大学本科，副主任医师，从事感染病专业20余年。 破坏肠黏膜结构；肠道抗原递呈细胞激活，释放血小板活化因子PAF、肿瘤坏死因子等细胞因子等因素作用下引起肠黏膜屏障功能损伤。 1.2.2 肠微生态紊乱 人体有口腔、皮肤、阴道、胃肠道四大微生态区。微生物总量达1014个，其中绝大部分是细菌。肠道微生态占其中的78％。数量大、品种多。有研究报道，人类肠道中大约有1kg细菌,活菌数量达1012-1013个。这些正常菌参与宿主的代谢、免疫、生理、生化、生物拮抗等多方面的作用以维持健康，此即微生态平衡。肠道微生态系统的重要功能之一是阻止肠腔内细菌和内毒素移位到其他组织。胃肠微生态紊乱包括菌群失调及细菌移位，肠道正常固有菌群是由高密度的原籍菌群和部分低密度的外籍菌群及环境菌群构成，并按一定的数量和比例分布在胃肠道的不同节段和部位，从而发挥对宿主的营养作用并参与物质代谢和吸收，还发挥对宿主的免疫和生物拮抗等重要功能。肠道菌群的定植性和繁殖性等作用使外来菌无法在肠道内定植，特别是正常菌群中的厌氧菌对机体定植抗力具有重要作用，可阻止肠道条件致病菌的定植和大量增殖。然而，一旦肠道中菌群数量和／或定位发生变化，例如葡萄球菌、大肠埃希菌、变形杆菌、白色念珠菌等大量繁殖，就可以抑制双歧杆菌、乳杆菌等厌氧菌的正常繁殖，从而引起肠道菌群失调。 1.2.3 肠道动力障碍 正常情况下，肠道的蠕动是肠道非免疫防御的重要机制，正常肠蠕动功能的意义不仅在于参与食物的消化、吸收和排泄，也是肠腔内环境的“清道夫”，尤其是消化间期的肠蠕动，可防止肠内有害物质（包括内毒素)的积聚，限制细菌生长。肠蠕动过慢、过弱或肠梗阻可引起肠内细菌过度生长而导致“小肠细菌污染综合征”，临床上易出现肠道内毒素移位的疾患，一般都存在肠运动功能障碍甚至肠麻痹。 1.2.4 免疫屏障损伤[3] 肠道是人体最大的免疫器官之一，肠道免疫屏障功能主要由分泌型IgA(sIgA)抗细菌黏附和上皮内淋巴细胞免疫监视构成。IgA是分泌到肠腔的主要免疫球蛋白，sIgA分泌到肠腔后，能中和内毒素、包裹细菌、限制细菌和毒素进入上皮。对已穿过上皮细胞壁的抗原，sIgA亦可与其结合，形成抗原-抗体复合物，经细胞质转运、分泌到肠腔中而被清除，抗原-抗体复合物同时刺激肠道黏液分泌，加速黏液层流动，从而有效阻止细菌黏附。细菌一旦侵入肠黏膜内，则主要靠肠道相关淋巴组织（GAIT)和小肠上皮内淋巴细胞(IELs)发挥杀菌作用。IELs参与免疫监视并担任一线防御工作，具有细胞毒作用，能分泌多种细胞因子和炎性介质，有刺激、调控肠道免疫的功能的作用。 2　肝硬化患者肠粘膜屏障的病理生理变化[4] 2．1　肠黏膜形态与超微结构的变化　肠道机械屏障由肠道黏液层、肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接、上皮基底膜、黏液下同有层等构成，肠黏膜细胞间的连接及肠动力是维持肠黏膜屏障功能最重要的因素之一。研究发现肝硬化大鼠伴内毒素血症小肠绒毛明显缩短、绒毛高／宽比值和绒毛密度均明显减少。小肠黏膜微绒毛受损，细胞紧密连接缺损，细胞间隙增宽，终末网消失等细胞超微结构改变，提示受损肠上皮可能是发生细菌转位及肠通透性增高基础。舒建昌等[5]观察到肝硬化患者52％有十二指肠黏膜超微结构改变，黏膜上皮细胞微绒毛减少、变短，胞核固缩，肠黏膜上皮细胞紧密连接间隙增宽及线粒体肿胀，发生率随肝硬化病情加重而增高。 2．2　肠上皮细胞凋亡肠黏膜　　肠黏膜皮细胞稳定的维持依赖于上皮细胞增殖与凋亡的平衡。在应激后大鼠肠黏膜上皮细胞凋亡增加，黏膜通透性增加。凋亡的增加使细胞总数减少导致细胞间紧密连接分离。 2．3　肠壁透通性改变　　肠黏膜透通性升高被认为是肠屏障功能受损的早期表现和重要的指标，可导致肠道细菌及毒素移位。肠黏膜通透性与某些炎症因子(如INF-r、TNF-α、PAF)密切相关，并与child—pugh积分升高相关。如TNF-α可以通过改变肠上皮细胞单层的形态和功能，使其表达黏附分子异常和肌动蛋白解聚而影响肠黏膜透通性。肠道大分子透通性和N0(一氧化氮)水平改变是肝硬化伴腹水重要病理生理事件。观察发现肝硬化患者伴有腹水和无腹水血清TNF-α水平和尿NO代谢产物的变化，并与健康对照组比较。肠通透性指数在伴有腹水组患者比无腹水患者及健康对照组屁著升高,尿亚硝酸盐的分泌率在伴有腹水组患者比无腹水患者及健康对照组显著升高。NO还参与肠上皮紧密连接蛋白occludin蛋白表达调节紧密连接关和开；通过抑制cAMP依赖的cFTR蛋白抑制氯分泌，使细胞紧密连接变得松弛而导致肠黏膜透通性增高。 2．4 肠黏膜免疫屏障功能紊乱 肠黏膜免疫屏障是由肠黏膜淋巴组织(GALT)及其分泌的免疫球蛋白构成，淋巴细胞包括肠上皮内淋巴细胞(iIEl)、固有层内淋巴细胞(LPL)和集合淋巴小节(PP)，根据其分布与功能,将肠黏膜免疫系统分为集合淋巴组织和弥散免疫细胞，前者指PP，是黏膜免疫应答的诱导和活化部位，后者包括iIEL和LPL，是黏膜免疫的效应部位，两者通过肠黏膜淋巴细胞归巢发生联系。肠道黏膜免疫反应由分泌至肠道黏膜表面及肠道中的免疫球蛋白slgA和肠道黏膜内淋巴细胞为主的免疫活性细胞共同完成。肝硬化存在全身系统免疫异常，局部肠黏膜免疫屏障也会发生相应改变。局部免疫屏障的减弱也是导致IBO、细菌移位的重要原因之一。 2．5　小肠细菌过度生长　　肝硬化患者由于小肠蠕动减弱以及小肠局部防御系统受损使小肠细菌过度生长(IBO)，并参与自发性腹膜炎发病机制。肝硬化大鼠动物模型研究发现80％大鼠存在IBO，发生肠BT(Bacterial translocafion)的大鼠均有IBO，移位细菌主要是大肠杆菌，是肝硬化发生肠源性内毒素血症的重要环节。同时，也发现伴有1BO的大鼠比无IBO大鼠有更高肠通透性[6]。小肠菌过度生长，需氧革兰杆菌是最主要移位细菌；肠黏膜通透性增加及宿主防御功能下降是造成细菌移位的机制。肠黏膜屏障病理生理的改变可以相互影响，相互促进。 2.6 胆汁分泌减少[7] 胆汁酸可以营养小肠黏膜，抑制肠内细菌过度增长，尤其是革兰阳性菌。肝脏疾病时，胆汁分泌减少，同时肠道内细菌过度生长，进一步分解胆汁酸。 3　肝硬化患者肠功能障碍发病机制 肠道除具有消化吸收食物及蠕动功能外，还具有激素分泌、免疫调节和黏膜屏障功能，其中肠道屏障在维护肠道功能中扮演着重要角色。正常情况下，肠黏膜屏障可以阻止肠道内细菌及其分解产物经肠壁扩散至机体内，但在一些诸如创伤、休克、慢性肝病、肝硬化等病理状态下，肠屏障功能受损，肠内细菌以及内毒素发生易位，进一步加重病情。肝脏和肠道之间存在着密切的关系。在胚胎发育过程中，肝和肠的胚芽共同起源于前肠；因此，肝脏发生疾患时势必引起肠黏膜屏障受损。 3.1 小肠传输功能减弱[8] 多项研究显示，肝硬化患者常伴有小肠动力障碍，表现为口一盲肠传输时间显著延长，其机制可能为自主神经病变有关。朱金照和许其增[9]的研究结果显示，与对照组相比，肝硬化模型组大鼠小肠动力明显减弱，大鼠肠道传输速率显著延迟，血浆和空肠的血管活性肠肽与生长抑素含量均显著增加，推测肝硬化大鼠小肠运动功能减退可能与这些胃肠激素的变化有关。迄今为止，小肠动力异常的机制尚未完全阐明，推测可能与自主神经损害、炎症介质、内毒素血症、肠道菌群紊乱、肠道细菌易位、胃肠激素改变、餐后高血糖、超高胰岛素血症及胃肠排空延迟密切相关。 3.2 消化间期移行性复合运动改变 消化间期移行性复合运动(MMC)指患者在健康、清醒情况下禁食18－24 h后，在胃肠道反复发生、并能向消化道远端扩散或移行的周期性综合肌电变化。MMC分为4期，其中MMCⅢ期在生理功能中的作用最重要。MMC的主要功能是推进胃肠道的内容物，如食物、胃液等下行，调控胆汁周期性释放并促进肠道营养吸收。肝硬化患者腹胀、胆结石等高发可能与MMC改变有关。肝硬化患者MMC波与正常人不同。文献报道，肝硬化患者MMC周期延长(主要是MMCⅡ期延长)，常出现移行性簇状收缩。肝硬化时MMCII期延长导致MMCⅢ期发生频率降低，从而影响小肠清除功能，簇状收缩簇之间长的静止期亦可能影响小肠清除功能。肝硬化患者小肠清除功能减弱可能导致小肠细菌过度生长、细菌易位、内毒素血症，甚至自发性腹膜炎，诱发肝性脑病。肝硬化患者MMC变化的机制尚未阐明，可能与进入胃肠道的胆汁减少和胆囊收缩素分泌增加有关。 3.3 门静脉高压[3、10] 肝硬化门静脉高压（PVH）时引起以血管改变为主的肠道病变，且具有特征性的病理变化：①静脉曲张：是门脉高压造成侧支循环而形成的病理性粘膜下静脉丛，是门静脉系统与腔静脉之间生成的新的交通支，胃肠道的各个部位均可发生。如食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠及肛门等部位的静脉曲张。肠道各部位静脉曲张发生率报道不一，其中直肠静脉曲张(RV)发生率最高。②血管扩张：粘膜下可见血管数量增多、直径增大，但尚未达曲张的程度均可称血管扩张。其发生率略高于静脉曲张。③毛细血管扩张:肠粘膜毛细血管扩张是PHE的病理基础。从胃到肛门整个消化道粘膜的毛细血管床几乎都是扩张的，毛细血管的直径和横截面都增大。④肠粘膜损伤：据报道有肠粘膜萎缩、轻度炎症、溃疡、粘膜点状红色征等改变。有人认为 门脉高压时至少2／3以上有结肠、直肠粘膜损伤。此外，PVH时的小肠粘膜对损伤刺激的敏感性增加，易受到其它毒素的损伤。肠道血流缓慢，黏膜下毛细血管和静脉扩张淤血，使氧和营养物质输送到黏膜的时间延长，代谢产物不能及时运走，肠道微循环发生障碍，黏膜出现缺血性改变。肠黏膜血流量的改变可导致肠黏膜充血、水肿和糜烂等，此时炎性介质如白三烯和血小板活化因子(PAF)的产生也会增加，从而削弱肠道屏障功能，使通透性增加 3.4 肝功能损害 肝硬化肝功能失代偿时，可通过多种途径影响肠道屏障功能：①肝功能受损时，神经体液因素发生明显改变。交感神经兴奋，副交感神经抑制，消化道运动、分泌、吸收等功能普遍受到抑制；内源性神经功能障碍，由其支配的正常小肠的“移行性运动复合波”消失，失去了防止小肠细菌过度生长的作用，引起肠道屏障功能损害。②肝功能受损，使机体对致病因子的抵抗力下降，白蛋白水平降低．使肠黏膜的修复能力减弱。③体内激素代谢障碍损伤肠黏膜。肝硬化时胰高血糖素水平高出正常值2～6倍，一方面通过选择性舒张毛细血管前括约肌使门静脉压力增高，另一方面通过促进局部代谢使耗氧量增加，加重黏膜损害。④肝脏网状内皮系统功能下降，Kupffer细胞清除内毒素的功能下降而导致内毒素血症，内毒素能激活巨嗜细胞产生大量细胞因子，使组织缺血缺氧、细胞代谢障碍，进一步破坏肠道屏障功能。 3.5 一氧化氮(N0)生成增加 实验表明肝硬化门静脉高压时，肠道NO生成增加。N0是细胞信使分子，同时也是毒性分子，其对肠道组织有一定的保护作用，具有抗氧化作用，可降低肠道组织的脂质过氧化损伤，维持黏膜上皮的完整性。但在炎性或免疫刺激下，产生过量的NO，NO可破坏细胞的能量代谢，其与活性氧的反应产物ONOO，其具有更强的细胞毒性作用，可诱导细胞死亡，破坏肠道黏膜，导致肠道屏障功能障碍。 3.6 小肠细菌过度生长和菌群失调 肝硬化导致胃肠道分泌、吸收障碍、免疫功能下降和胃内酸性环境改变等，可引起肠道内菌群失调，双歧杆菌和乳酸杆菌数量下降，大肠杆菌、肠球菌等机会致病菌大量繁殖。小肠细菌尤其是革兰阴性需氧菌的过度生长，可造成小肠黏膜细胞骨架的改变，导致细胞间紧密连接破坏，细胞间通路增宽，肠黏膜通透性增大，肠道屏障功能障碍，进而导致菌群易位和内毒素血症的发生。内毒素由革兰阴性杆菌的细胞壁脂多糖(LPS)组成，可激活巨噬细胞产生大量细胞因子，如白细胞介素(IL)一2、IL一6、肿瘤坏死因子TNF-α和氧自由基等，使组织缺血、缺氧、细胞代谢障碍，既加重了肝损伤，又导致肠道屏障功能障碍，促进菌群易位的发生。正常情况下，内毒素产生后储存在肠道的内毒素池中，即使肠道通透性轻度增加，通过了肠道屏障经门静脉到达肝脏，也可被Kupffer细胞清除，而且低水平的内毒素能提高机体的免疫功能，所以一般内毒素不能进入体循环。而肝硬化患者存在IBO和肠道内菌群失调，大量G-杆菌繁殖，内毒素产生显著增多，且肝脏网状内皮系统功能下降，Kupffer细胞清除内毒素功能下调，形成肠道源性内毒素血症，造成一种恶性循环，引起一系列连锁反应。 3.7 腹水形成 SBP一般在腹水的基础上发生，提示腹水的形成对肠道屏障功能和菌群易位有一定影响，但其具体机制尚不清楚。肝硬化腹水时，腹水成为良好的细菌培养基，且带走大量机体蛋白，加重患者的营养不良，增加菌群易位的发生率。特别是腹水蛋白浓度降低时，其杀菌能力和调理素活性的降低为菌群易位的发生创造了条件。此外，肠道长期浸于腹水中，其通透性亦会发生相应的改变。 4　肝硬化患者肠功能障碍的治疗 4.1 病因治疗　　通过治疗各种类型的肝病，使患者的肝纤维化得到有效的控制，减缓或阻止肝硬化的形成，则可有效避免因肝硬化导致的肠功能障碍。 4.2 降低门静脉压力　肝硬化病人的肠功能障碍，很大程度上与肝硬化门静脉高压相关[3、10]，因此持续有效地降低门脉高压，能有效预防和治疗肠功能障碍。 4.3 大黄的应用　　陈康、闫美娟[11、12]等的研究显示，用大黄5－30g／天，能起到抑制炎性介质释放、清除氧自由基、保护胃肠粘膜屏障、防止细菌易位的作用。我科对肝硬化、重症肝炎病人常用生大黄10g开水泡服，一天三次，确能起到良好的效果。 4.4　免疫营养　　黎介寿、曹海军[13、14]等的研究表明，谷氨酰胺是一个组织特需氨基酸，为生长迅速的细胞所特需，肠粘膜细胞需要谷氨酰胺作为它的主要能量。因此，营养物质中应添加谷氨酰胺以促进肠粘膜细胞的生长。通过其作用，可以改善肠粘膜屏障的通透性，加强细胞间紧密连接。 4.5 抗生素与微生态制剂 选择性肠道清洁剂(SDD)可根除潜在致病需氧菌群，且保留固有厌氧菌群。经典SDD 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 包括：(1)局部用药：口服非吸收抗生素，主要包括多黏菌素E、妥布霉素和两性霉素B；(2)静脉用药：头孢噻肟，前者常用；（3）饮食中添加益生菌，既改善营养状态和肠黏膜的完整性，又改善肠道免疫功能，且有抑制真菌作用。益生素能选择性刺激肠内益生菌的生长，而不被宿主吸收，如菊糖、果寡糖(FOS)、甘露寡糖等。 总之，由于肝硬化是多种病因引起的综合结果，要避免肠功能障碍的发生，只有排除了引起肝硬化的各种原因，才能使各类肝病患者的生活质量、生命质量得以提高。但是，我国是乙肝大国，加上现在酒精性肝病、脂肪性肝病逐渐增多，摆在我们临床医生及基础医学工作者面前的任务还非常繁重，还需要我们更深入地研究肠功能障碍的发病机制，探讨其治疗方案，使病人得到更好的治疗。 参考文献 [1] 王佩燕.肠－多器官功能障碍综合征防治的靶器官?[J]. 中国危重病急救医学,2001,13（11）:647-648. 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