氧气条件下铜催化的芳基C-H键卤化反应的研究（可编辑）

氧气条件下铜催化的芳基C-H键卤化反应的研究（可编辑） ’ 作者声明 我郑重声明:本人恪守学术道德,崇尚严谨学风。所呈交的学位 : 论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的结果。 除 文中明确注明和引用的内容外,本论文不包含任何他人已经发表 或撰 写过的内容。论文为本人亲自撰写,并对所写内容负责。 论文作者:莫松 日 年月,??’?? ???????????????????????????? ‘’。????’??’???????????????????????????一 一 型型型型坠????????? ? . ?? . % . , . . , . , ,, , : ,,? , 上海师范大学硕士学位论文 氧气条件下铜催化的芳基?键卤化反应 摘要 : 本论文围绕氧气条件下铜催化的贫电子芳烃?键活化卤化反应而展开。 以便宜的卤化锂作为卤源,廉价易得的氧气作为氧化剂,成功的实现了.苯基吡 啶、.苯基嘧啶等含有氮作为导向基团底物的邻位卤化。 此种方法是一种环境友好型,资源节约型的反应。但是,对于此类反应机理 目前尚不清楚,我们对机理也进行了初步的探讨和研究。 关键词:铜催化,氧气,?键活化,卤化,卤化锂,芳基吡啶,芳基嘧啶 上海师范大学硕上学位论文 目录 第章前言? .金属催化的芳基一键卤化? ..钯催化的卤化反应??.. ..铜催化的卤化反应 ..本章小结. 第章氧气条件下铜催化的键卤化反应的研究??.. .引言. . 科研方案的提出.. .条件的优化及底物扩充?. ..上氯条件的优化及底物扩充?.. .溴化反应条件的优化及底物扩充. .本章小结? 第章实验部分 .实验仪器及试剂? .底物的合成 ..吡啶,嘧啶和其他底物的合成。??一 ..底物数据一 . 铜催化的芳烃?键卤化反应 ..铜催化的芳烃?键氯化反应以合成和为例 ,.铜催化的卤化产物分析. 第章结论?.. 参考文献. 致谢??一 硕士期间已发表论文? 有机氟化物广泛应用于制药工业,是一种重要的化合物。但是有机芳香 ?键转化为?键是极其困难的。除了极少数情况下,氟化反应一般都需 上海师范大学硕上学位论文 要其他卤化物、硅化物、硼化物、锡化物等作为中间体进行转化。【】不活泼芳烃 进行?键活化氟化的例子还是很少被人报道,这方面的研究近年来得到了的 二 关注,下面着重介绍这方面的一些工作。 年小组成功的实现了和的?键活化转化为? 键,为金属催化的?键形成奠定了坚实的基础。在二价钯催化下,实现了一 系列吡啶化合物的氟化。【填工作采用是作为氟源,醋酸钯作为催化剂,主要 产物是邻位氟化产物,芳环上连有强吸电子和给电子基团均能发生此反应方程 式.。 一 ? 、‖ ? 厂芦 ‘々 , 。【 蓊 黾。 坌 但是,此反应不能控制单双取代。原因是钯配位到吡啶上后很难解离,直接 发生了第二次的?键活化氟化。作者只有靠增加间位的位阻或者邻位取代的 方式控制单双取代。这在合成及应用当中受到了很大的限制。 年余金权小组进一步发展了的工作。小组采用了两价 的醋酸钯,其容易形成吡啶导向邻位?键的乙酰氧化的副产物,所以余金权 小组改用了为催化剂,成功的避免了这一缺陷。并且余小组还发 现加入催化量的.甲基吡咯烷酮对反应有很大的促进作用方程式.。 这个工作优点在于其底物可以转化为更多有用的化合物,在合成方面有很大应 用。但是其单双取代无法控制。% . ‖洲铒洲茛一四, .,。 . ., , 篮上海师范大学硕士学位论文 最近,余金权小组采用连有强吸电子基团的苯胺作为辅助基团与 苯甲酸反应 生成弱配位的底物,成功的解决了单双取代无法控制的问题。这 种弱配位的底物, 可以使钯盐顺利地从产物中解离出来。这样可以继续去活化其它 的底物,选择性 的生成单取代的产物方程式.。 【 % % 几丁 由 学 . .? ..., ,.。 ., 反应当中乙腈不仅起到了溶剂的作用,而且还起到了一个弱配体的作用。可 以使钯盐从底物中释放出来。如果采用配位很弱的三氟甲苯作为溶剂,增加 及.甲基吡咯烷酮的用量。可以有效的生成双取代的产物方程式一。 【】【 %% . 哎 《 。。‘ ..。 此反应成功的在苯甲酸的邻位引入了?键,在医药行业有很大的用处。 但是必须通过加入酰胺这个辅助基团,然后再脱去辅助基团才能实现此反应。所 以苯甲酸邻位直接?键活化氟化仍然具有很大的挑战。 综上所述,可以发现贫电子芳烃?转化为?键底物面极其的狭窄, 源采用的是极其昂贵的。所以拓宽底物面,采用廉价的氟源仍然是一个新的 挑战。 .钯催化的氯化反应 上海师范大学硕士学位论文 传统的氯化反应是采用氯气作为卤源,这类反应是比较容易进行的。但是, 氯气具有很高的毒性,反应操作麻烦,产物复杂难分离,区域选择性差的缺点, 使得应用得到了很大的酿制。【】所以,近些年来科学家们采用金属催化,以得到 高选择性的氯化产物,科学家们做了很多的工作。下面主要介绍一下钯催化的氯 化反应。 年,小组报道了一种用钯和.碘代丁二酰亚胺的组合 对苯甲酸类型的底物进行了邻位碘化反应。年,小组用相似的反 应条件,使用的是更加活泼的作为氯源对苯基喹啉的氯化。虽然没有 实现十位上的?键活化氯化,但是在第五位上了一个氯,产率偏低方程式 【】 .。 %? ..。 :% 此反应不用钯催化同样可以得到相同的结果,说明钯催化剂并没 有起到作 用。 近些年,小组发现.氯代丁二酰亚胺作为氯源,在导向 基团诱导下芳基,?进行氯化,得到很好的结果。这些导向基团可以为: 吡啶,酰胺,肟,吡唑见图示.。 % . ?渗。 :?吖诊 , 牯 “丫邺。吱。?昏? % ?% 图示. 作为氯源的芳基?氯化 ? 但是此类底物大多数都存在单双取代无法控制的问题,目前主要是通过增加 位阻的方法来控制单双取代。有趣的是,他,组还发现烯烃也可以发生? 上海师范大学硕士学位论文 活化,生成?产物方程式.。【】 % 竺堕:塑堕 . :% 目前,大家普遍认为此类反应是氧化剂对“进行氧化加成,生成?或者 。在对.甲基.一苯基 ?一二聚体,然后再还原消除生成芳基氯代物和 吡啶底物的钯催化氯化反应的动力学研究中发现,是一级动力学,而对于底 物和是零级。同时动力学同位素的研究中发现/.,所以判断? 键活化步骤是决速步骤。【】 最近,用卤化铜作为卤源,钯催化的?.键卤化反应也相继的被报道。较 早报道此种方法的是小组采用当量的作为氯源,使用催化量的钯 】 对.苯基吡啶类似物邻位氯化反应的研究,但产率只有%方程式.。【 %, % 由于在这个反应条件下收率很低,所以没有得到广泛的关注。施章杰小组发 展了用//混合体系。其设计原理是用作为催化 剂,作为氧化剂,作为氯源。成功的实现了钯催化的乙酰苯胺类 底物的邻位氯化方程式.。【蚓 % % % . 丫 .孓 %丫 % 。. ., % ..年 法存在很大缺陷,如分子溴很容易挥发,难定量,有毒和腐蚀性,对芳烃溴化很 难得到单一的溴化产物。所以近年来采用金属催化形成单一溴化产物得到了更多 上海师范大学硕士学位论文 科学工作者的关注。 小组用一溴代丁二酰亚胺在钯催化下对苯基吡啶类底 了研究,【发现在导向基团的邻位实现了?键的澳化,但是同样不能 双取代。吡啶,亚胺类基团导向的底物都能得到比较好的产率方程式.。/去 % 最近, 小组延续了的工作,在标准的条件下 加入了 %三氟乙酸银作为共催化剂,有效的得到了以单取代为主的上溴 产物。他们主要采用的是亚胺作为底物,这些底物可以水解生成醛类化合物。这 】 为合成邻位溴代醛类化合物开辟了新的途径方程式.。【 %% , ..,, ,,,, 但是,此类反应也有一定的缺陷,反应的分离产率很低.%。原因是 单双取代产物与底物的极性很接近,很难分离。上面所讲的都是贫电子芳烃。最 近,小组报道了富电子芳烃的溴化。在室温下,用二价钯做催化剂,对 乙酰苯胺的邻位溴化,取得了重大的突破方程式.。这个反应最大的一 个特点是加入了添加剂对甲基苯磺酸,对反应起了一个很大的推动作 用。反应分离出了一价钯中间体,为后来的工作者研究机理提供了重要的实验依 据。 上海师范大学硕:学位论文 % . , ~由 ~扩 , , % 当然,和氯化反应类似,溴化也可以采用,,电化学 【】作为溴源。科学家们也取得了很好的结果。许斌小组最近就 报道了用 作为溴源,用二价钯作为催化剂,三氟甲磺酸铜为氧化剂,成功地 在.苯基嘧啶 类底物的导向基团的邻位上溴方程式.。 % ,护昭 弧” . 擘 , 这些反应都无法控制单双取代,原因是吡啶和金属钯的配位作用 很强,钯从 氮配体上解离的速度要远远慢于钯去活化导向基团邻位第二个?键的速度, 导致一般都会生成双取代产物。所以要解决这此矛盾,关键在于找到配位能力和 解离速度相匹配的底物。 综上所述,钯催化的?键形成的反应,目前底物的局限性还很大,有待 于去开拓更广阔的底物。 .钯催化的碘化反应 碘自身与芳香烃的取代反应十分困难,取得成功的例子并不多。但是金属催 化的通过?活化形成?键,【,近年来得到了迅速的发展。下面主要介 绍这方面的工作。 余金权小组在这方面做出了突出的贡献。年,余小组用作氧化剂, 在二价钯催化下对苯甲酸底物成功的实现了邻位?键活化碘化。反应要在碱 性条件下拔去羧酸的酸性氢才能很好的反应。作者尝试了有机碱和无机碱,发现 醋酸钠能够给出比较好的产率。后来作者加入了作为促进剂,得到了很好 上海师范大学硕.:学位论文 的结果。可能是由于接受了苯甲酸的一个质子形成。最后作者就 直接用作为溶剂,取得了更加可喜的结果方程式.。】 % ..................................??咖 , ..,, ,, 但是很可惜,此条件很难控制单双取代。作者采用加入了玎.成功的解 决了这个问题。不仅可以在不加碱的情况下推动?键的碘化,而且可以显著 的提高单双取代的比例为:方程式?。】???????????,, 咖骂以删 \‖\‖\ ?键的 ?键活化碘化,而且还实现了 余金权小组不仅实现了 活化碘化。他们采用的是和,这对钯催化的嗯唑啉导向的非活性烷 基?键的碘化反应非常有利。当底物当中存在不同类型的?.键时,碘 化反应总是发生在伯碳上。手性导向基团的引入,使得碘代产物取得了一个良好 的非对映选择性。这个反应还有一个很大的优势是催化剂可以循 坏利用,并且反 应的产率基本维持不变方程式.。】 .‰% 秽‖鼬、筹 % 综上所述,钯催化的卤化反应,在一定程度上取得一定的成绩。但是钯作 为一种贵重的金属,在工业应用上有一定的局限性,所以发展便宜的金属催化卤 化是目前研究的热点。铜作为一种非常便宜的金属,一直都是人们研究的热点, 近年来,铜催化卤化也取得了较大的发展。下面主要介绍铜催化的一些卤化反应。 ?.上海师范大学硕士学位论文 ..铜催化的卤化反应 铜作为人类最早发现和使用的金属之一,广泛的存在自然界之中。在现代, 铜被广泛的应用到诸多行业。在过渡金属催化中,铜作为一种重要的金属近些年 来被越来越多的科研工作者关注。【铆铜之所卧目匕够能够成为热点催化剂,离不 开它本身优越的性质。在过渡金属中,铜在地壳中含量很高,并且 相对于其 他贵重金属,如,,等,比较便宜; 铜是一种环境友好型金属,符 合绿色化学的发展要求。在催化反应当中,其低毒性,对空气和水敏感性低的特 点,使得其参与的反应易操作,易控制;【 铜也是生物体中含量比较高的一 种金属,在生物体内能够催化很多的化学反应。【 铜作为催化剂,实现了很多?键官能团化的反应。】遗憾的是,铜作 为一种有用的金属催化剂,在?键活化卤化方面的工作很少有被报道。所以, 近些年来,这一领域成为化学工作者关注的热点。下面主要介绍这方面工作近些 年的最新进展。 同样,余金权小组在这方面也取得了突破性的工作。年,余小组采用 吡啶作为导向基团,以作为溶剂和卤源,氧气作为氧化剂,在二价 铜的催化下成功的实现了?键活化氯化的反应方程式.。【通过 实验和测量分析表明,在反应中,部分转化为 和,从而就来自于。但是,反应的单双取代无法控制。 只有通过底物中取代基的位阻来调节反应的单双取代产物。当芳环上连有吸电子 基团时,反应的速率将会下降。同样在当量的二价铜存在下,采用 作为溴源,也可以得到邻位溴化的产物。【】 % , ?????????????? 。. % % % % , % % ,% % % % 上海师范大学硕上学位论文 尽管此反应采用了价廉的铜盐作为催化剂,但是其氯源采用的是 。此化合物的毒性比较大,限制了它在工业生成上的应用。所以寻 找合适的铜盐作为催化剂,使用廉价而低毒性的氯源一直是目前研究的热点。我 们课题小组正在致力于这方面的工作,并且取代了一定的成果。 最近,我们小组采用,作卤源,三氧化二铬作为氧化剂,成功 的对吡啶类底物实现了?键卤化反应。【】但是,此反应用到了大量的三氧化 二铬作为氧化剂,其同样有很大毒性。由于三氧化二铬的氧化性很强,使得反应 选择性大大的降低。例如:苯基】喹啉氯化产物在第五位,并不是选择性的在 第十位氯化。反应的底物面比较狭窄,限于二苯基吡啶类底物,并且反应单双取 代无法控制图示.。所以寻找更加便宜的氧化剂、拓宽底物面、提高反应的 选择性显的至关重要。 % ‘ 垒堡竺唑 ; ?,?嚣毛归 % % % % 一 % % . % % % %%, % 图示.铜催化?键卤化反应使用作为氯源 上面这些主要针对于贫电子芳烃,富电子芳烃同样也得到一些科研工作者的 关注。并且也取得了一些成绩。下面主要讲铜催化的富电子芳烃 卤化反应。 年,..小组报道了以作为卤源,氧气作为氧 化剂,二价铜作为催化剂,对富电子芳烃?键卤化图示.。【】很高 得到 控制 生溴 铜盐 而氯 烯的 亲电 相当 较困 ,? ”。泖 \/?罟 ,’\?‰?% 上海师范大学硕上学位论文 ????? ?????? /??’ /????? 图示.铜催化的富电子芳烃的?键氧化溴化可能的反应机理 综上所述,虽然铜作为一种廉价的催化剂已初步实现了催化卤化, 但是底物 面比较窄。】而且铜作为催化剂氟化和碘化均很少被报道。所以,铜催化的卤 化反应应致力于扩展底物,并实现氟化和碘化。从铜催化卤化反应当中,我们发 现有一个共同点:大多数反应都需要氧气的参与。司原因可能是氧气与铜有 着很好的匹配性。 ..本章小结 本章主要介绍了两个方面的内容:第一部分主要介绍钯催化的芳基键 转化为,,其中用到,,,, 等作为氧化剂。这些氧化剂的使用所产生的最大问题是原子的浪费,造成 了反应中废物的生成,也给反应产物的分离纯化带来了很大的困难; 第二部分 主要介绍的是铜催化的芳基?键转化为?,,反应当中使用 了有毒性的强氧化剂或者使用了毒性比较大的卤源和溶剂,并且有些反应 大多数底物局限于富电子芳烃。 综上所述,采用廉价的催化剂、寻找更加便宜的氧化剂、拓宽反应的底物面、 提高反应的选择性是这类反应亟待解决的问题。 上海师范大学硕士学位论文 第章氧气条件下铜催化的键卤化反应的研究 .引言 现代有机合成中,如何实现?键的官能团化具有很大的挑战性。在过 去的几十年中,?键的官能团化反应研究取得了一定的发展。【但大多数反 应都需要当量的氧化剂如,.,,等,【。】这 些氧化剂的使用有很多的缺点。造成原子的浪费,也给反应产物的分离纯化 带来了很大的困难,这不符合绿色化学发展要求;比较昂贵;具有危险性, 并且反应当中不易控制。目前,贵重金属如钯,铑,钉等催化的?键活 化的反应研究成为了这个领域的热点,而正是由于昂贵金属以及高危险性氧化剂 的使用使的这些方法在工业生产上的应用受到了一定的限制。相对于自然界而 言,铁,锌,和铜是生物体中含量最多的金属,生物体中发生的很多反应都是由 这些金属促进的,而并非钯,铑,钌等贵重金属。【】因此,使用廉 价金属铜催 化下选用绿色的氧化剂一氧气在?键活化的反应使得这类反应在工业和医 药上的应用更为广阔。 /催化的反应,早在一个世纪以前就被化学家们所发现。突出的例子 便是芳基卤代物的“.’交叉偶联反应方程式.】和端炔的 “”偶联反应方程式?。】最近几年,铜催化的偶联反应陆续被报道, 其中,重要的一类便是/作用下的“’偶联反应方程式.,年首 次被,和报道。反应相比?反应而言, 条件温和,应用更加广泛。不幸的是,铜催化的偶联反应已有多年的历史, 但是反应机理却尚不清楚。 ?????????????????????一’ 弘,, 而函? ?旧\‖\‖ 由白~【】./ ?三?兰三三一 】/ 《. ? , 上海师范大学硕十学位论文 我们知道氧气作为氧化剂有以下几个优点:自然界中大量存在,并且便 宜易得;氧化后的副产物是,对环境没有污染,是一种环境友好型的氧 化剂,符合绿色化学的发展要求。目前,氧气作为氧化剂来实现铜催化的反应是: 当前研究的热点。国际上称这类氧化反应为“ ”,在这里 我们可以理解为“需氧的氧化反应。重要的一点是氧气与铜有着良好的匹配性, 一价铜在氧气的作用下非常容易被氧化为两价铜。例如反应??乙烯生 成乙醛的反应。【】尽管 是在氧气气氛下进行,核心的催化剂是 钯,但是催化量的却起了很重要的作用。反应当中生成的被氧化 成,而还原得到的又被氧气氧化成,从而完成催化循环。所以 /的体系是一个非常有效的氧化体系。 铜/氧气的催化体系,由于条件的简单、试剂廉价易得、对环境的污染小、 操作简单,吸引了越来越多的化学家们的注意。因此,/气催化体系在? 键活化的研究领域是目前研究的热点,并且取得了一定的进展。 除了前面提到 的端炔“’自身偶联反应外,在氧气的参与下,铜能够催化?、【】?、 ?、【】?、【】一、【】, ,】等官能团的转化。 最近..,赵玉芬,苏伟平和卿凤翎分别独立地报道了在/催化体系 下端炔与胺,【】与含氢磷酸酯,【】与多氟苯‘及【的偶联方程式 。焦宁也报道了在铜氧气体系下,炔基羧酸经脱羧后与胺偶联方程式.。 】炔基端氢的值为.,是一种酸性氢,与之相类似的是杂芳香环上的氢, 文献报道苯并噻唑的值为.,因此两者有着相似的化学反应,在/ 条件下都可以与胺发生偶联,生成杂芳香胺化合物方程式.。年, 小组和小组分别报道了在氧气的作用下铜催化的分子内? 键官能团化生成杂环方程式.。最近李金恒小组报道了氧气气氛下氯化 铜催化的醛基?键与芳基?键的分子内偶联方程式.,反应条件温 和简单。【】余金全小组以吡啶作为导向基团在催化量的盐的促进下实现了苯 环?键活化氯化。【】但是这个反应有两个不足之处:使用了有毒性的 ,,,.四氯乙烷作为氯源和溶剂;这个反应的底物面仅限于芳基吡啶类。这 些缺点使得其在应用方面受到了一定的限制。 .上海师范大学硕: 学位论文 . .‖ ‖‰麓。:‖?哟, 。,, 虽?旦垒业生.号. .? , 瞥 % ???????? ?一 ,.&丽 %. ?????????一 针对这些缺陷,我们小组尝试了使用便宜的。作为卤源,成 功的实现了二苯基吡啶类底物的卤化。【】但是反应当中引入了 具有毒性的三氧 化二铬作为氧化剂,由于其氧化性太强,导致反应在选择性和底 物面上都没有得 到进一步的拓宽。并且反应的产率都普遍偏低方程式.。 ? ,.生??可瓦??一: 三% % % % ., % % ., % % 孓,% %上海师范大学硕二:学位论文 .科研方案的提出 基于以上文献报道,我们发现.苯基吡啶底物在铜催化下成功的 卤化。这 些反应的成功鼓励着我们对这一反应做进一步的改进。因为这个 反应还依然存在 几个方面的问题:反应当中使用了有毒性的氧化剂;反应的底物 面比较 狭窄; 反应需要过量的卤源;针对这些问题,以及结合/体系的优越 性。我们设想以贫电子芳烃作为底物,在/条件下,以,作为 卤源,希望实现贫电子芳烃的?键活化卤化方程式.。 护。,嘏 .条件的优化及底物扩充 从前面文献可知,上溴与上氯涉及到的机理可能是不同的,所以 我们分 两部分进行优化。 .上氯条件的优化及底物扩充 为了验证我们的设想,验证/在此条件下是否有很大的促进作用。我们 最初使用了二苯基吡啶作为模板底物,三水硝酸铜作为催化剂,廉价的. 作为氯源,醋酸作为溶剂,首先通过改变不同的氧化剂来尝试氯化反应。令人高 兴的是,氧气确实能够很好的促进这个反应,以%的分离产率得到了双取代 产物,并有少量的单取代表格.,。我们对空气和氮气条件下, 进行了对比,发现这个反应在氮气气氛下是不能进行的,在空气气氛下可以得到 ,。说明氧气在这个反 一个中等产率,但是选择性比较差., 应中起到了至关重要的作用。 上海师范大学硕上学位论文 表格.铜催化的芳烃?键氯化反应氧化剂的优化 . % , 驷职 , %,. 所有的铜盐均为商业购买,没有进一步纯化。反应条件:铜盐 , 苯基吡啶 , , ,. , , , ,; 分离产率。 在发现氧气有很好的反应性后,我们进一步对催化剂进行了优化。催化剂 的筛选见表?,各种一价铜和二价铜都进行了尝试,我们发现仍然是三水硝酸 铜的催化效果最佳。其他的和作为催化剂时,能使反应达到一个中 等产率表格., ,,,,,的总产率分别为 ,;因此, %,%,但是单双取代的选择性稍微偏差表格.。 我们确定出.作为催化剂。 反应产物的单双取代无法控制,只能通过延续时间全部转化为双取代。 点板跟踪中,我们发现反应先是生成单取代,然后在原料还有大量剩余时,生成 的单取代就部分转化为了双取代。此现象说明单取代产物和底物氯化过程处于竞 争关系。所以,我们也尝试了采用调节温度来观察单双取代的比例。从表中我们 时,也可以得到比较好的产率,但是反应时间明 可以看出当温度降低到 。可是当反应温度降低到 时,反应只能得 显延长,表格., 到很少量的单取代产物。由此可见,降低温度反应可以进行,但是反应速度大大 的降低。通过不加入铜盐的空白试验,我们发现这个反应在没有铜催化剂存在的 %,反应的时 情况下不能进行表格., 。当降低铜盐用量为 ? 。通过比较 间明显延长,并且反应不能全部转化为双取代表格., 我们确定了反应的温度为 ,反应铜盐的用量为 %。上海师范大学硕:学位论文 在我们对铜盐和温度进行筛选后,我们对溶剂也进行了筛选。最近,徐斌报 道采用混合溶剂可以有效的控制单双取代比例。【 】所以采用了醋酸分别和醋酸 酐、乙腈按:.混合。【】虽然产物主要为单取代,但是原料无法完 全转化并且 ,。所以,我们确定以醋酸作为反应的溶剂。 剩余很多表格., 表格.铜催化的芳烃?键氯化反应催化剂,温度和溶剂的优化。 【】 % ?? 驷印 所有的铜盐均为商业购买,没有进一步纯化。反应条件:铜盐 %,. ,一 苯基吡啶 , , ,. , , , 。,; 分离产率;。.苯基吡啶用量. ;温度。;不加铜盐;: %,. 。 乙腈.:; :乙酸酐.:;铜盐用量 上海师范大学硕:学位论文 接下来,我们对氯源及其用量进行了筛选。因为不同的氯源,其引入的金 属可能对反应有一定的作用,并且大量的氯源可以抑制铜的活性,从而起到控制 】 单双取代的作用。【 表格.铜催化的芳烃?键氯化反应氯源的筛选 . % ,。 驷印 ” %, . , . ,一苯基吡啶,. 分离产率;。四丁基氯化铵。 , ,; 我们对不同的氯源进行筛选。结果见表格?,除了四丁基氯化铵 。 以外,,,都能很好的促进这个反应的进行表格., 特别是,产率可以达到%的双取代,选择性也比较高。我们加大 和的用量,发现能够得到比较高的产率,但是单双取代无法控制, 这为分 离带来了一定的困难表格., ?。通过比较我们发现当量的氯化锂 为最佳用量,可以分离得到%的,少量的也被分离到表格., 。 由此,我们确定了以当量的作为氯源。 经过对上面条件的筛选,我们仍然无法控制单双取代产物的比 例。为了让反 应有一个好的选择性,专一的得到单取代产物。我们希望通过加 入配体,改变铜 配位中心的电子效应和立体效应,达到控制性的生成邻位单取代氯化产物。对此, 上海师范大学硕.:学位论文 我们筛选了一些常用的配体。结果见表格.,实验发现,所筛选的一些配体, 都不能提高反应的单取代的选择性。,.菲哕啉反而抑制了反应的进行表格 .。而磷配体的加入对反应影响不大,并且没有选择性的得到单取 .。 ,。总体而言,配体的加入并没有选择性的得到单取 代产物表格., 代产物,氮配体反而抑制了反应的进行,膦配体对反应影响甚微。因此,不添加 任何配体能很好催化此反应。 表铜催化的芳烃?键氯化反应配体的优化 ‘ % .?% .?????????二??????一 ., % 堕二玉二正 . % ., % 。 .% 毋 . % , %,. 反应条件:. ,一苯基吡啶 . %, ,,。;分离产率;。:双二 苯基膦丙烷; :四甲基乙二胺。 %的 因此,我们确定了一个最优条件:以当量作为卤源, 作为催化剂,以为溶剂,一个大气压的作为氧化剂, 下封管中搅拌。 在确定最优条件以后,我们对底物进行了扩充。我们首先对二苯 基吡啶类底 物进行扩充底物.。见表.,苯环上对位取代时底物?,双取代产 率范围在%一%。无论对位是吸电子还是给电子基团取代时都能得 到比较 .。有趣的是,底物反应得到了,一二氯取代 好的产率表格., 。此底物充分地说明了富电子芳烃可能在此条件下 产物表格., 亲电氯化路径和导向基团诱导的邻位?键卤化路径同时存在。一 些贫电子芳 上海师范大学硕士学位论文 烃在此条件下也顺利反应生成了邻位双取代产物,如底物。值得 提到的是,芳 表.铜催化的.苯基吡啶类底物?键氯化反应底物扩展 % 。 ., 一 反应条件:底物 ,. %,. ,. , ; 反应产率都为分离产率; 产率为%。 , , ,上海师范大学硕一卜学位论文 环上位甲基取代的底物,在此条件下反应得到单取代为主的产物, 可能与甲 基的在苯环的间位,空间位阻效应的原因,使得甲基这一侧的?键 不易被活 。而芳环位取代的甲氧基底物得到以双取代为主, 化表格., 并且反应只用了. 。延长反应时间并不能使单取代全部 表格.。 转化为双取代。 以上底物单双取代无法控制,只能选择性的生成双取代。但是,可以通过 底物的取代基的位阻效应来控制单双取代比例。芳环位取代的吡啶底物, 。当吡啶环上 由于占据了活化位点,得到了为单取代产物表格.. 位取代时,由于甲基位阻的关系可以选择性的得到单取代产物。并且产率都在 ?%之间。吡啶位取代,芳环上对位无论是给电子基,还是吸电子基团 .。而当芳环的问位是氟取代,得到了, 都能够得到兼容表格., 。而间位是甲氧基取代的底物,产物表 两种表格., ,仅在甲氧基对位取代。 格.,上海师范大学硕‘:学位论文 表.铜催化的.苯基吡啶类底物?键氯化反应底物扩展 % 。 , ?配。??二 反应条件:底物 %,. , ,. ,. 。;反应产率都为分离产率;。产率为%。 , , , ? 然后我们对嘧啶底物也进行了扩充,令人高兴的是,嘧啶在此条 件下也可以 得到很高的产率,单双取代的总和在%一%,但是单双取代的选择 性相对 ,护孳甑酬.? 詈%颤 ?职呼 洲 蹦 。‰勰 , 胂 胡嘏.职 嘶 胡勰.勰 ‰胡‰以一腮。肘 脚 ,胡,碑,,腮, ,甜 ,‘胡叩积,,正腮 酽矽襄,霎,刚 啪。 硼嘏露. 陀。 夕胡夕诹.卢积 反应条件:底物 %。. ,. ,. , ;分离产率;。产率为%,产率为%。 。 , , 上海师范大学硕.:学位论文 在取代基的邻位进行了氯化,而并不是在位阻较小的对位氯化。 具体原因 。无论芳环上是给电子还是吸电子都能够得 目前并不清楚表格., 二 到很好的兼容。和对位甲氧基吡啶一样,嘧啶对位甲氧基取代的 底物,在甲 氧基的邻位也有上氯产物,并且我们还发现芳环上,,三个位置的 氯化产 。 物表格., 除了以上两大类底物以外,铜氧体系催化下还能实现其它一些氮导向基团类 底物的氯化。见表.,底物并没有得到理想的芳基邻位?活化氯化产 物,而是在吡唑环的位氯化得到产物。这可能与吡唑位容易发生亲电取 代反应有关。【】底物和只得到了单取代产物,但是底物得到的产率比 较低。这可能与导向基团和铜的匹配度有关。非常有趣的是,底物并没有得 到邻位氯化的产物,而是选择性的在三氟甲基的间位氯化。可能在此条件下,此 种底物是经历了亲电氯化过程。 表.铜催化的芳基?键氯化反应底物扩展 ?圆 繇 正胡 瞄妒 // 反应条件:底物 %,. ,. ,. , ; 反应产率都为分离产率。 . , , , 昂犰上海师范大学硕士学位论文 综上所述,使用氧气做氧化剂后,不仅此类反应的选择性得到了一定的提 高,并且反应的底物面也得到了很大的拓展。我们是第一例实现了铜催化下. 。 苯基嘧啶类底物的.一键活化氯化。 .溴化反应条件的优化及底物扩充 既然氧气在此反应当中不可或缺,我们首先使用了二苯基吡啶作为模板底 物,廉价的作为氯源,醋酸作为溶剂,在氧气条件下,对上溴反应铜盐进行 了筛选。见表格.,我们可以发现一个有趣的现象。铜盐只有三水硝酸铜才能 催化此反应,其他铜盐,例如:,,纳米等都不能催化此 .。原因可能是反应当中催化量的硝酸根离子起到一 发应表格. 定的氧化作用有关,为了验证催化量的硝酸根是否起到一定作用,我们尝试了外 加 %的,在,用作为催化剂,可喜的是这个反应 。我们也尝试了/ 当量 发生了,但是产率并不理想表格., 的,并且采用了当量的,在的催化下,得到一个较好双取代 。我们也尝试过采用 的产率。但是总产率并不能得到提高表格., 当量的三水硝酸铜去催化这个反应,但是并没有得到一个好的结果表格., 。反应当中可以见 。不加铜盐此反应不能发生表格., 到红棕色溴单质生成。由此可见,上溴反应历程和上氯可能是不同的。我们猜测 可能是溴化锂在此条件下被氧化为溴单质,然后再在铜盐的作用下,亲电溴化的 过程。因此,我们确定了使用三水硝酸铜作为催化剂。 确定铜盐后,我们进一步对溶剂进行筛选。结果见表格.。从表中可以 看见无论是混合溶剂还是换用其单一溶剂,都不能得到一个好的结果表格. .。说明单一醋酸在反应中起到了很大的作用。所以我们确定以醋酸 作为溶剂。 上海师范大学硕:学位论文 表格. ?键溴化反应催化剂优化 型竺翌 , .。 %,. , 反应条件:铜盐 ,?苯基吡啶 ,. ,. , , ,;分离产率;温度 ;温度。;外加 %;’外加 ; , . ;不加铜盐。 上海师范大学硕士学位论文 表格.铜催化的芳烃?键溴化反应溶剂的优化 % ‘ 。??’”。?。。‘???’‘?‘?’?。。‘‘??。。。?’’ ,, %,. 反应条件:. ,苯基?比啶 ,. 。 ,. , , 与上氯反应相似,我们对上溴反应也进行了溴源的筛选,结果见 表格.。 发现不同溴源除溴化钙都可以反应得到比较好的产率。尤其是四 丁基溴化铵 ?。 和都可以得到与溴化锂比较接近的结果表格., 但是反应的选择性和产率都没有得到明显的提高。我们为了和上 氯条件统一,仍 然采用初步确定以溴化锂作为溴源。我们对溴化锂的用量也进行 了筛选表格 . ,,发现三当量的在产率上有一定的优势,所以我们最终确 , 定以当量的作为溴源。 % 因此,我们确定了上溴最优条件为:以当量作为溴源, 作为氧化剂, 的‘作为催化剂,以为溶剂, 下封管中搅拌。 上海师范大学硕一:学位论文 表格.铜催化的芳烃?键溴化反应溴源的筛选 町竺型些竺’ .. . “, %,. 苯基吡啶 反应条件:. , ,. ,。;分离产率;。:四丁基溴化铵。 , 在确定最优条件以后,我们对上溴底物进行了扩充。进过一系列的考察,我 们把结果列于表格.中。从反应结果可以看出,在铜,氧气条件下,.苯基吡 啶类底物也能够成功的实现上溴。可惜的是反应只能得到中等产率,并且选择性 并不好。,这两个底物由于甲基的空间位阻,得到的是单取代产物,但产率 偏低。表格.,,吸电子和贫电子都能够得到兼容表格., .上海师范大学硕上学位论文 表.铜催化的芳基?键溴化反应底物扩展 % ?? ,. 反应条件:底物 %,. ,. ,. , , ,, ;产物为分离产率; 产率%, 产率%。 我们对反应的机理也进行了一定的研究。反应的动力学同位素效应 实验得出/:,表明?活化步骤为非决速步骤方程式?。为了验 证反应是否通过自由基历程进行的,我们在反应体系中,加入了自由基抑制剂, 发现 %以及 %和都不能够抑制反应的进行。当加 上海师范大学硕.:学位论文 入 %的自由基抑制时,反应能够得到中等产率。加入当量,.二 叔丁基..甲基苯酚和,,,一四甲基哌啶氧化物才能抑制这个反 应的发生。而通过?仪器 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 ,并没有发现捕捉自由基的产物。 自由基形成过程极其短暂,催化量的自由基抑制剂就能够淬灭生成的自由基。所 以通过实验排除了自由基机理。 % ‘ ? ., ,? 而最近..对于铜催化的?键活化方面做了大量的机理工作,他 们通过动力学实验及观察分离中间体,认为在一些铜催化的反应中涉及到了 问体?,并分离得到了中间体的单晶结构。【对于反应机 理的研究他们使用了一个大环芳烃在催化量的铜和氧气的作用下发生?键 甲氧基化和胺化反应作为研究的对象.。这个反应的机理如下图示.: ,接着是?键活化的歧化反应产生了 首先是大环芳烃与配位 芳基三价铜中间体豇;然后芳基三价铜中间体和甲醇反应生成了甲氧基化 ;一价铜被氧气快速氧化为二价铜完成了整个的催化 的芳烃和一价铜 。所以在整个的催化循环中,分别涉及到了一价,二价和三价铜中 循环 间体。这个机理的研究对我们的反应有很大的启示,在铜氧条件下,我们的发硬 也可能是通过了三价铜反应机理。 上海师范大学硕士学位论文 / 竺:型型. 凡?。 ‘?’随.. 叫 ?。.......。。...。...。。.....。.。. . . “ 。.炎 【‘ 一~一、/“” ......、、.夕,:..:。, 【 图示.铜催化的需氧氧化甲氧基化反应可能的反应机理 综上所述,我们的推测这个反应可能机理为:首先吡啶与进行配 位 ;接着是?键活化的歧化反应产生了芳基三价铜中间体玎; ;而最后是芳基三价 然后是配体交换,氯离子配位到三价铜中间体上 铜中间体还原消除生成芳基氯代物和一价铜咖;一价铜被氧气快 速氧化为 二价铜完成了整个的催化循环。【】如图示.。