-内酰胺类抗生素药物治疗新进展

-内酰胺类抗生素药物治疗新进展 β-内酰胺类抗生素药物治疗新进展 (第三组:岳朝泽 程韵霏 李阳 周静 刘美 袁瑕 乔美娜 赵晶京 王欣 胡玲玲) β-内酰胺类抗生素是含有β-内酰胺环的一大类抗生素，以青霉素类、头孢菌素类为典型代表，还包括非典型β内酰胺类抗生素，如青霉烯类、碳青霉烯类、氧青霉烯类及单环β内酰胺类。该类药物具有高效和不良反应低的特点，是临床应用品种最多、发展最快、应用最广泛的一类抗生素，在各种细菌感染的治疗中占有重要地位，目前用于临床的约100余种，占全部抗菌药处方的60,以上。 β-内酰胺类抗生素的抗生机制 “经典”的β-内酰胺类抗生素包括青霉素类和头孢菌素类，具有共同的抗菌作用机制即抑制细菌细胞壁的合成，属于繁殖期杀菌药。其具体机制是:β-内酰胺类抗生素与位于细胞壁上的PBPs 结合，阻碍细菌细胞壁合成而达到杀菌作用。PBPs 是细菌细胞壁合成过程中不可缺少的蛋白质，有的即为细胞壁合成相关的酶。不同的PBP 有不同的功能，如PBP1a 与PBP1b 与糖肽合成有关，PBP2与细菌的形状有关，PBP3 与细菌的分裂有关，PBP4、PBP5、PBP6 则与羧肽酶的活性有关。β-内酰胺类抗生素竞争性地抑制了细菌细胞壁合成过程中的酶，如抑制转肽酶对D-丙氨酰-D-丙氨酸的转肽作用，破坏了细菌细胞壁合成的最后一步交叉连接，使之不能形成细胞壁的基本结构，引起细菌形态的改变，最终导致细菌被杀灭而发挥抗菌作用。细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制目前已知细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药可通过以下三种机制: 1、产生灭活酶，如β-内酰胺酶。 2、改变靶位蛋白，如降低PBPs 的亲和力。 3、改变外膜通透性，减少抗生素进入，增强外流。 青霉素类 一(青霉素类是一类重要的β-内酰胺抗生素。它们可由发酵液提取或半合成 制造而得。 1 (1)青霉素(青霉素G) 由发酵液提取。应用其不同的盐，如钠盐、钾盐、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等。 (2)青霉素V 由发酵液提取。 )抗葡萄球菌青霉素 曾名耐酶青霉素或新青霉素，由半合成制取。具 (3 有耐抗金黄色葡萄球菌β-内酰胺酶的能力。常用的有苯唑西林、氯唑西林。尚有双氯西林、氟氯西林等，萘夫西林和甲氧西林(meticillin)，即新青霉素?号，国内已停产不用。 (4)氨苄西林类 由半合成制取。具有抑制某些革兰阴性杆菌的作用，但 内酰胺酶所分解。常用的有氨苄西对假单胞属无效，并可为金黄色葡萄球菌β- 林及其酯匹氨西林、阿莫西林等。 (5)抗假单胞菌青霉素 由半合成制取。具有氨苄西林的性质，并有抗假单胞属等细菌的作用，如羧苄西林及其酯羧茚苄西林、哌拉西林、替卡西林、呋苄西林、磺苄西林和较新的苯咪唑青霉素、甲苯咪唑青霉素以及阿帕西林(apalcillin)等。 (6)美西林(氮脒青霉素)及其酯匹美西林。 (7)甲氧西林类 如坦莫西林(羧噻吩甲氧青霉素)。 临床应用的青霉素类抗生素的适应证 1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。 电镜下的球菌: 2.窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。 3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如:流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。 4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通 2 变形杆菌等有效。素类 5.口服青霉素 口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。 头孢菌素类 头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。 注射用头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素的分类 1.头孢菌素按化学结构可分为两大类:头孢烯类;头霉烯类。 2.头孢菌素类按给药途径可分为注射和口服两类:注射用头孢菌素类;口服头孢菌素类。 3.按抗菌谱头孢菌素可分为中谱头孢菌素包括第一、二代头孢菌素和广谱头孢菌素，包括第三、四代头孢菌素。 4.按抗菌作用特点，一般将常用头孢菌素分为四代。 表1 注射用头孢烯的分代比较 分代 第一代 第二代 第三代 第四代 代表性药物 头孢唑啉 头孢呋肟 头孢噻肟 头孢匹罗 革兰阳性 菌 ，，， ，， ， ，， 抗菌活 性 ， ，， ，，， ，，， 革兰阴性 菌 金黄色葡对β- 萄球菌 ，，， ，， ， ，， 内酰胺 酶稳定， ，， ，，， ，，， 革兰阴性 性 菌 3 临床应用的头孢菌素的适应证 (一)中谱头孢菌素包括一、二代头孢菌素。 1.第一代头孢烯，如头孢唑啉和头孢氨苄、头孢拉定等。主要对革兰阳性菌、和部分阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等无效。 2.第二代头孢烯，如头孢呋辛、头孢替安等保留了第一代头孢烯的抗革兰阳性菌的强度，但对流感嗜血杆菌等较一代为优。 3.第二代头霉烯，如头孢西丁、头孢美唑等抗需氧菌的作用与第二代头孢烯相似，但对厌氧菌有效，所以是具有抗厌氧菌作用的第二代头孢菌素。头霉烯类的另一个优点是对产生ESBL菌，如大肠杆菌和克雷伯菌等有效。 (二)广谱头孢菌素:包括三、四代头孢菌素 1(第三代头孢烯可分为两类 ?第三代氨噻肟类头孢烯 包括头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地秦、头孢曲松等，在临 床应用的剂量条件下，抗需氧菌的革兰阳性和阴性比较平衡，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果差。由于具有良好的通透性和较强抗菌活性，可用于治疗脑膜炎。 ?第三代钅翁基头孢烯和酰基头孢烯，如酰基头孢和头孢哌酮、头孢匹胺，第三代钅翁基头孢烯类的头孢他啶等，它们对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与第三代氨噻肟头孢烯相似，但头孢他啶抗革兰阳性菌作用较弱。 第三代头孢烯对超广谱酶(ESBL)不稳定，如对大肠杆菌和克雷伯菌等产 Ampc酶)不稳定，ESBL株不敏感，同时第三代头孢烯对染色体介导的I类酶( 如对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产Ampc酶菌等不敏感。 2.第三代头霉烯如拉氧头孢等抗需氧菌作用与第三代氨噻肟头孢烯相似，其优点是?具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素;?对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。 3.第四代头孢烯具有第三代氨噻肟头孢烯的氨噻肟基团和第三代钅翁基头孢烯的钅翁基，所有兼具了这两类第三代头孢烯的双重优点，即具有头孢噻肟和头孢他啶的双重优点;同时它们对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌等产Ampc酶菌有效。 4、氨噻肟第四代头孢菌素 第三代头孢菌素中的氨噻肟头孢菌素，具有高效、广谱、耐酶的特性，但对假单胞菌的作用较差。第三代头孢菌素中的钅翁基头孢菌素具有抗假单胞菌的特点，但对革兰阳性菌的作用较差，为了吸取两类第三代头孢菌素的优势，克服其缺点，所以第四代头孢菌素7β位采取头孢噻肟的氨噻肟基团，3位采取头孢他啶的钅翁基进行最佳组合，从而得到抗菌谱较为平衡的第四代头孢菌素，所以具有头孢噻肟和头孢他啶的双重优点兼备的特性。 5.口服头孢菌素类抗生素 头孢菌素已从注射发展到口服，而且口服头孢从第一代发展到第三代。 第一代口服头孢主要包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等，主要用于产酶耐药的耐青霉素的革兰阳性细菌或青霉素过敏的轻、中度感染。 第二代口服头孢如头孢呋辛酯，适应症与第一代相似而疗效稍高。 第三代口服头孢可分为两小类，一类是酯化第三代口服头孢菌素，如头孢帕 4 肟酯等，另一类是非酯化第三代口服头孢菌素，如头孢克肟等，主要用于敏感的革兰阳性和阴性菌中、轻度感染，和已经对一、二代头孢耐药的革兰阴性菌引起的慢性难治性感染。 表 口服头孢菌素的分代 分 代 中文名 外文名 商品名 缩写 头孢氨苄 cefalexin Cracef CEX 第一非酯头孢拉定 cefradin Sefril 代 化型 CED 头孢羟氨苄 cefadroxil Bidocef CDX 头孢克罗 cefaclor Ceclor CCL 非酯 化型 头孢丙烯 cefprozil 第二头孢呋辛酯 cefuroxime Zinnat CXM-AX 代 (乙酸乙酯) axetil 酯化头孢替安酯 型 cefotiam (己酰氧乙PansporinT CTM-HE hexetil 酯) 头孢泊肟酯 cefpodoxime (丙酰氧乙banam CPDX-PF proxetil 酯) 头孢烯 头孢托仑酯 类 Cefditoren (新戊酰氧meiact ME1207 pivoxil 甲酯) 酯化头孢他美酯 型 cefetamet (新戊酰氧globocef pivoxil 甲酯) 第三*头孢特仑酯 Cefteram Tomiron 代 (匹戊酯) Pivoxil 头孢卡品酯 Cefcapene flomox (匹伐酯) Pivoxil cefixime Cefspan 头孢克肟 CFIX cefdinir Cefzon 非酯头孢地尼 CFDN 化型 头孢布烯 ceftibutin Ceften CETB 碳头孢第一非酯氯碳头孢 loracarbef lorabid 烯类 代 化型 (劳拉卡比) 5 其他β,内酰胺类抗生素 碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯目前临床上应用的包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，它们是β,内酰胺类抗生素中更耐酶、更广谱、更高效的类别。它们对包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性杆菌，包括脆弱类杆菌在内的厌氧菌以及需氧革兰阳性菌都有很高的疗效。碳青霉烯类不仅对丝氨酸β,内酰胺酶稳定，而且是有效的酶抑制剂，特别是对典型β,内酰胺产Ampc酶和ESBL酶耐药的革兰阴性杆菌尤为有效。 亚胺培南的结构式: 院内感染，特别是重症监护病房中的危重感染，常为革兰阳性与阴性、需氧 与厌氧菌的混合感染，常需选用广谱抗菌药或联合抗菌治疗，而碳青霉烯类常作为混合感染或病原菌不明的严重感染的目标治疗或经验治疗。碳青霉烯类对MRSA、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染无效，对支原体、衣原体等非典型感染亦无效。亚胺培南由于易被肾脏二肽酶灭活，需与二肽酶抑制剂西司他丁共同组成复方制剂，商品名为泰能。帕尼培南对二肽酶稳定，但加入了肾保护剂倍他米隆，商品名为克倍宁。美洛培南对肾肽酶稳定也不需加入肾保护剂，商品名为美平。 四种碳青霉烯类抗生素抗需氧革兰阴性菌活性，美洛培南优于亚胺培南、帕尼培南和益他培南，抗革兰阳性菌则相反。 益他培南抗菌谱和抗菌作用与亚胺培南的特点是半衰期较长，可一天一次。所有β,内酰胺类抗生素都可发生中枢不良反应，美国FDA批准美洛培南作为亚胺培南的替代用药，用于革兰阴性菌脑膜炎和腹腔感染等。用于治疗典型β,内酰胺如三代头孢菌素和单环菌素产酶耐药时可选用碳青霉烯类抗生素进行目标治疗或经验治疗，特别是产ESBL菌和产Ampc菌感染有效。 碳青霉烯类抗生素现在临床应用的有亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆、美洛培南和益他培南。 绿脓杆菌对碳青霉烯的膜耐药机理 革兰阴性菌细胞壁上具有独特的外膜结构，外膜对物质分子大小、电荷、空间位阻具有选择性，外膜蛋白(outer memberian protein，omp)构成的通道是对各种物质选择性透过的决定因素。 铜绿假单胞菌的外膜蛋白的耐药机理有两种: 外膜低渗透性耐药机理:是由于孔蛋白D2(porins D2)减少或缺失所引起，主要是opr D2 的减少或缺失。主动外排机理:主动外排由3种膜蛋白完成，主动泵出蛋白(MexB)，是位于细胞膜上的转运体(泵)，连接着位于胞浆的辅助蛋白(MexA)或称膜融合蛋白，它们与外膜通道(oprM)共同组成外排耐药系统。 单环菌素 6 以氨曲南为代表的单环菌素是主要用于包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性菌的窄谱抗生素。其疗效与第三代头孢烯的头孢噻肟和头孢他啶相似。其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。 β,内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合制剂 随着β,内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药日益严重，因此β,内酰胺酶抑制剂与β,内酰胺类药物的联合制剂便成为克服β,内酰胺类抗生素耐药的重要类别。 表4β,内酰胺与β,内酰胺酶抑制剂的联合制剂 含β,内含酶抑制分类 中文名 外文名 酰胺 剂 阿莫西林安美汀(注射Augmentin 克拉维酸0.5g 剂) 0.1g 阿莫西林安美汀(片Augmentin 克拉维酸0.25g 剂) 0.125g 氨基青霉 素 与青霉氨苄西林优力新(注射Unasyn 素类联2g 舒巴坦1g 剂) 合的复 方 优力新(片氨苄西林舒巴坦Sultamicillin 剂) 220.5mg 146.6mg 羧基青霉特美汀(注射替卡西林克拉维酸Timentin 素 剂) 1.5g 0.1g 酰脲青霉特治星(注射哌拉西林他唑巴坦Zosyn(tazocin) 素 剂) 4g 0.5g 与头孢 菌素联抗绿脓头舒普深(注射头孢哌酮sulperazon 舒巴坦1g 合的复孢菌素 剂) 1g 方 β,内酰胺类药物的发展与前景 自l990年至今，各国首次投放市场的b内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素l4种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与b内酰胺酶抑制剂复台剂1种,20世纪90年代以前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对13一内酰胺酶的稳定性明显增强，各国使用的主要品种已有4O余种。9O年代上市的新头孢菌素共14种，按其性能，属于第三、四代的品种有l1种，包括注射剂5种与口服剂6种。属于第二代的1种，第一代的2种，均为口服药。 1、青霉素的新进展: 从抗革兰阳性菌窄谱发展到广谱 从注射剂型发展到口服剂型 2、头孢菌素的新近展: (1)头孢烯类的新进展:从第一代发展到第四代 7 (2)头霉烯的新进展:从抗需氧菌发展到抗厌氧菌 (3)口服头孢菌素的新进展:从第一代发展到第三代 3、单环菌素的诞生: 从并环β,内酰胺?单环β,内酰胺;从青霉素?头孢菌素?单环菌素 4、 β,内酰胺酶抑制剂的兴起 青霉烷?青霉烷砜?棒烷 ?氧青霉烷?棒酸 从单一的β,内酰胺?加入酶抑制剂的复方 5、碳青霉烯的开发和临床应用:全面广谱作用 Alexander Fleming -1955) (1881 备受关注的新动向 过去的抗菌药都是直接作用于细菌病原体。近年来的抗菌药物开发，除继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药之外，还注意寻找提高与保护抗菌药效能、增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质。 抗生素增强剂可以明显增强抗生素的抗菌效力。最近发现的β-内酰胺类增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类联合使用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(MIC)下降到原来的1/500。 抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性(如从碳青霉烯中筛选出的J-110441)和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用(如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665)的新抗菌药;与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素(MLS)耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。 近年来，其它如渗透性促进剂、外排泵抑制剂、生体防御机能调节剂、微生物感染途径阻断与病原性衰减剂的研究也颇受重视。 8 ?研究展望 微生物及其代谢产物的多样性，为新抗菌药物的筛选提供了丰富来源，但过去半个多世纪以来的药物筛选还只触及到其中很小的一部分。而对海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物开发提供了更广阔的前景。 当前各国学者正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选，运用抗生素作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就，创建新的筛选模型，利用高新技术建立自动、快速、高通量的筛选程序;广开菌源，并采用基因工程、细胞工程等技术构建生物工程菌株，运用电子计算机辅助 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和组合化学等手段大量获取新化合物。已经完成的对重要致病菌基因组的研究初步揭示了许多潜在抗生素作用新靶点的存在，尽管目前相关研究开展的还比较少，但人们已着手探索。无疑，二十一世纪的抗菌药物必将获得更大的发展。 当前研究动向 碳青霉烯抗生素现存问题主要有:?有的品种对DHP-1不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用。 ?有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛(33%)，美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ-氨基丁酸(GABA)相似。?排泄速度快，半衰期短，都在1 h以内，重症需tid或qid，服用不方便。?可被碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型β-内酰胺酶)分解。近年报道，绿脓肝菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内内酰胺酶亦可形成耐药性。当前主要研究动向是在保持对DHP-1稳定的基础上，改善性能:?增强抗绿脓杆菌活性:DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4,6倍，S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’一定亲和力，在绿脓杆菌感染实验模型上的效果优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2-位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆-1菌MIC为3.13μg?mL 。?增强抗MRSA活性:BO-3482抗MRSA活性与万古霉90 素相同，FR-21818抗MRSA活性优于以往的碳青霉烯，J-111225与L-695256对-1MRSA的MIC分别达4与2μg?mL。?改善体内动态，延长半衰期:如90 BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，L-749345(5h)等。?发展口服品种:CS-834，DZ-2640，L-084，sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。 现有的β-内酰胺酶抑制剂对A与D组β-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用，对C组β-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组β-内酰胺酶抑制剂(金属β-内酰胺酶)。寻找新β-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一，研究成果有:?在青霉烷砜 9 中发现:RO 48-1220对A，C，D组β-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸，CL-186195和 CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶显示强力抑制作用。?继6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物发现6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。?在碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属β-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。?在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。?在单环β-内酰胺中，筛选出RO48-1256对C组β-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降4,8倍;SYN-2190对β-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。?在非β-内酰胺类化合物中发现若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinic acid)硫代衍生物 -α与-β等能与锌螯合，可抑制金属β-内酰胺酶。绕丹宁(rhodanine)LL-10G568 衍生物RWJ-157479与RWJ-313598是C组β-内酰胺酶抑制剂。 β-内酰胺类抗生素出口势头强劲 青霉素类、头孢类抗生素同属β内酰胺类抗生素，是临床应用最为普遍的一大类抗生素，也是我国制药业最为强大的体系。近年来，它们在开拓国际市场的征途中不断刷新纪录。2006年我国抗生素类原料药出口总额达15亿美元，同比增长66.4%。其中，青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱，同比增长97%和96%。青霉素类、头孢类原料药分别占出口额的24.6%和10.4%，在我国抗生素原料药出口中排第一、第三位。 两庞大系列在2006年遇到的共同机会是全球产业链转移后，大宗原料药中间体生产地转向制造业发达、成本低的中国。与此同时，我国原料药发展不得不面对环保、质量和实力等新课题。 国际产业链转移成就中国青霉素 我国青霉素出口在经过3年的产业整合之后终于迎来了新的市场周期。2006年青霉素工业盐出口总量达14,529吨，比2005年的11,337吨增长28%。出口价格由2006年初6美元/BOU，上升到2006年底的7.9美元/BOU，上涨幅度达到2美元/BOU，涨幅达33%。出口数量和价格同步增长的现象在以往并不多见，从这个意义上说青霉素出口遇到少有的好光景，但是这种好光景是国际产业链转型调整的结果。 自2005年国际制药业巨头相继退出青霉素生产后，青霉素成为基础型、规模型、低成本型原料药中间体，成为中国制药的一个标志。相比之下，印度和欧洲发达国家的青霉素生产在成本和规模上已无法与中国相比。2006年出口统计显示，我国出口印度的青霉素G钾(工业盐)同比增长23.17%。从产量分布看，全球产量约为4万吨，其中3万吨为中国生产，这样青霉素G钾工业盐生产完全被中国主宰。 与此同时，转移生产基地、外包成为一种趋势，2006年这种转型给我国青霉素产业以翻身的机会，且进一步带来青霉素下游产品的市场转机。这是我国青霉素现阶段得以继续扩张的主要原因。 10 国内青霉素产业在河南华星、石药集团中润(内蒙古)制药这两大巨头出现之后形成新局面。2006年华星以自营出口总量占42.52%的绝对优势成为老大;张家口吉斯特-布罗卡德斯制药有限公司作为跨国公司定点生产基地，其出口量占全国出口总量的13.78%;石药集团中润(内蒙古)制药出口量占全国出口总量的11.91%，位于第三;哈药集团、华北制药在份额上已退居二线，山东鲁抗、四川制药等处于边缘化地位。行业内还没有出现新的竞争者，故现阶段稳定格局、稳定产量才能保证销售的畅通。 青霉素价格虽然一路长扬，但它是在极不正常的低价位水平起步的。加上人民币与美元汇率的不断上升，无形中价值的增长仍然赶不上价格增长。2006年12月测算的平均价格上升到8美元/BOU，比当年年初最低时期上升33%。未来继续增长的空间定格在9美元/BOU，这是个理想目标，但还要取决于业内的产销平衡。 头孢类向外扩张欲望强烈 2006年中国头孢类原料药的进出口呈现两大趋势，一是出口型大宗品种普遍增长;二是进口类品种普遍下降。出口品种主要集中在头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢拉啶、头孢氨苄这些在国内被誉为“大头孢”类的原料药。进口型中间体数量减少，如7-ACA、7-ADCA的进口较往年大幅度下降，少数小品种有突出表现。可见国内头孢类原料药竞争加剧，向外扩展欲望更加强烈，但继续增长须跨过高端门槛。 在国际产业链将制药加工业转向中国、印度的大趋势下，我国头孢类原料药也正走向国际市场。我国的优势在于通过规模化效应降低成本，取得价格优势。未来凡有可能做大的非专利药都有可能成为中国的出口型产品。近年来，国内一、二、三代头孢菌素生产能力的扩张、产品价格的下降，为出口到国际市场奠定了基础。从这个意义上看，我国产品的近期机会在国际非规范市场。 我国出口头孢原料药虽然有极大的增长，但是还应看到出口品种当中粗品占据一定比例(包括头孢曲松钠、头孢噻肟钠)。注射无菌粉在稳定性、残留物上的要求更高，且达到相关认证和文件(DMF)的要求也是进入欧美高端市场获得高利润的必备条件。而出口粗品、非规范市场成为近期目标。所以中国制造要走得更远、更高，还需要在质量标准上下功夫。 目前，进口头孢类原料药的作用从满足市场需要转变为跨国公司向国内定向供应的渠道，如7-ADCA;有少数品种属规模偏小、价值较高的国内市场缺少的品种，如头孢吡胺、头孢丙烯、头孢替唑等。 头孢克洛和7-ACCA(头孢克洛中间体)是少有的需求上升、货紧价扬的品种。2006年头孢克洛进口数量42吨，同比增长8%。中间体7-ACCA进口数量为43吨，同比增长45.52%，测算价格上升到了242美元/公斤。这种现象主要还是技术上的原因，即国内的成本和产品稳定性与进口产品有差距。 进口原料药中间体与本土品牌的竞争也在2006年开始显现。如7-ACA，该品是出口与进口并举的品种。自2006年5月之后，进口7-ACA几乎从我国市场消失，国产7-ACA一统天下。专家分析认为，有两个因素促使进口7-ACA重返中国:一是人民币汇率提升，使进口价格下降，进口商利润得以实现;二是国产7-ACA价格在2006年下半年逐渐提升到750元~770元/公斤。这样进口品与国产品就有了竞争机会。在我国贸易越来越开放的形势下，这种进口品与国产品的竞争将越来越多。 11 在头孢类原料药出口企业中，福建省福抗药业股份有限公司、齐鲁安替比奥制药有限公司、哈药集团股份有限公司、山西威奇达药业有限公司、珠海联邦制药股份有限公司、苏州东瑞制药有限公司、石药集团河北中润制药有限公司、华北制药倍达公司为领先企业。 2007年，中国原料药生产企业新的突破点在于环保体系、质量标准和内部实力的提升，这是企业不得不面临的竞争动力和压力。虽然不是新功课，但其重要性已超过以往的地位，维系企业的生存。 2010年喹诺酮类药超头孢 内需开拓任重道远 喹诺酮类药近年来发展十分迅速，因其有着相对广的抗菌谱和抗菌活性，且兼具药物口服和静注剂型，在我国的临床应用已经相当普遍，尤其是新开发上市的药物在呼吸系统感染疾病的治疗方面具有显著优势(我国样本医院喹诺酮类药物使用分析见116期本版)。 从研发的角度看，喹诺酮类是当今药物研发的热点，国外有将近50品种正处在研发的各个阶段。上世纪90年代，以日本为代表，喹诺酮类药物迎来第一次发展高峰;进入21世纪，随着社会的进步，许多疾病的反复与回潮以及耐药病菌的不断出现，使人们更趋向了喹诺酮类药物的临床应用，同时也推动了新产品问世的进程。新一代产品司帕沙星、加替沙星和第四代产品克林沙星、莫西沙星的临床应用表明，在药代动力学等方面有了较多改进，尤其是抗葡萄球菌、肺炎链球菌、分枝杆菌等革兰氏阳性菌的活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体作用，从而推动了喹诺酮类药物的进步。国外资深分析家认为，今后，进一步开发高效低毒、风险小的孕妇、儿童用喹诺酮类药将是万众期待。 内需开拓任重道远 有研究指出，到2010年，喹诺酮类药将超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物。喹诺酮类药近年来处于快速上升期，目前已占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率为7%。据预测，未来5年内，世界喹诺酮药物市场将迎来最快的增长阶段。 但在我国医药市场中，抗感染药物的销售额始终居于首位，约占全国药品市场的30,以上。目前在抗感染药物市场中，喹诺酮类药物在临床上的用量已超过青霉素类，成为第二大抗菌类药物。从近几年主要喹诺酮类药市场走势中不难看出，其销售业绩有升有降，而新产品始终是增长的动力。 呼吸道用药有市场 20世纪90年代上市的10余种喹诺酮类药物中，有若干品种的抗肺炎链球菌和抗厌氧菌活性显著提高，基本上保留了环丙沙星等第三代喹诺酮类药的抗革兰氏阴性杆菌活性，且对呼吸道非典型病原体亦有良好活性，因而被称为“呼吸道氟喹诺酮”类药物。目前国内市场上的此类药物有加替沙星、莫西沙星，有人将左氧氟沙星也包括在内。 从市场表现来看，“呼吸道氟喹诺酮”类药目前在市场上占了主导性，正是其优异的市场业绩带动了整个喹诺酮类药市场份额的持续增长。以加替沙星、莫西沙星为代表的“呼吸氟喹诺酮”类药的市场占有率还在不断扩大。 莫西沙星是拜耳公司研制的独家品种，2002年在我国上市，通用名为盐酸莫西沙星，商品名为“拜复乐”，剂型有400毫克片剂和400毫克注射剂，重点市场是我国大中城市的主要医院。现在，莫西沙星在我国的销售量和销售额都在稳步增加，显示出很好的市场竞争能力。 “龙头老大”仍在发力 12 作为该类药的“龙头老大”，左氧氟沙星的疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应小，特别对泌尿生殖系统感染包括复杂泌尿道感染有强大的杀菌作用，治疗前列腺炎、淋病等效果良好。近年来，我国泌尿生殖系统感染疾病的发病率在不断上升，众多，对抗菌药需求很大。 近年来，研究人员对左氧氟沙星的合成工艺进行了若干有意义的改进，其中最有价值的是将采用某中间体与丙二酸单乙酯在丁基锂的存在下，于-55?低温下缩合并脱羧，改为该中间体与乙氧镁丙二酸二乙酯缩合，尔后，部分水解并脱羧而得，虽然本步收率由文献的93%降为84%，但新方法不仅改掉了低温反应，而且降低了成本，同时也改掉了大量使用丁基锂的不安全隐患，更适合于工业化生产。 总之，由于喹诺酮类相关专利药物品种的增多，且相对于头孢类、大环内酯类等抗感染药物具有价格低、药效高等优势。我们有理由相信，喹诺酮药物整体市场规模将呈现快速增长的趋势。特别是此类药的研究比较活跃，新品种不断涌现，导致品种更迭的速度明显加快，更激发了各国对喹诺酮类药物的研究热情。 小头孢可能发展为未来国内市场的重要力量 近期有迹象表明，一些由日本制药企业开发的头孢类产品(下称日本头孢)有渐入炙手可热的佳境。在其带动之下，上游原料药的市场也正在放量，在本应是淡季的当下演绎出又一幕“涨势喜人”。 事实上，以日本头孢为主要代表的“小头孢团体”，如头孢甲肟、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺、头孢噻利、头孢唑肟等品种，人气渐旺也恰如夏季日盛一日的高温。 走红并非一日之功. 一般来说，小头孢素来在市场开拓、产量、需求量等方面相对大头孢来说规模小得多。加之生产工艺相对较复杂，技术门槛较高，因而国内涉及生产小头孢原料药的企业为数不多。多情况下则是日本制药公司都是将原料药直接做成制剂出口到中国，以独家的方式在中国进行销售贸易。 然而，随着头孢上下游市场经历的自然演变更迭，国内生产企业发现已经被深度开掘的大头孢的上升空间正在缩水。此时，小头孢由于具有价格较高、生产厂家较少、竞争压力相对较小的特点而得到业界青睐和关注的目光。因此，在小头孢上发掘新利润增长点的动机，为当下小头孢走俏埋下了伏笔。 值得一提的是，去年出台的抗生素降价令更加推动了小头孢的快速上位。事实上，降价之后，原来几种主要的头孢产品已经朝着普药的方向发展，在其利润空间随着一次次的招标而越来越小的同时，也加速了头孢产品更新换代的周期。这便为小头孢浮出水面加大了马力。 而在环保呼声高喊的现阶段，由于各项环保政策出台以及国家对环保问题的监控力度的严格，因此，环保成本限制下的企业开工不足的因素必须被考虑在内。据业内人士分析，在需求不减的前提下，开工不足将直接导致供求量的不足，预计在未来一段时期内，小头孢原料将抢手。 寻找“明星脸” “小头孢团体”迅速蹿红，其中一些表现较为突出的品种吸引了国内企业的眼球，从趋势来看很可能发展为未来国内市场的重要力量。 头孢吡肟 该品未来几年最有潜力发展成为大头孢。其1993年由百时美施贵宝开发出来，由于具有更广的抗菌谱和极强的抗菌活性而发展迅速，尤其是在2004年被纳入医保目录之后，销售量更是迅速增长。业内人士估计，其2006年的原料药需求大概在5~6吨以上，2007年预计将更多。 13 不过，虽然国内已有多个企业获得头孢吡肟原料药生产批件，但无菌粉的生产能力尚不够成熟，在相当一段时期内生产能力还有待提高且生产工艺还需要进一步优化。据了解，国内原料药生产最具实力的是华北药业和丽珠集团，其中华北制药去年的产量已经超过10吨;丽珠集团去年的产量虽然仍以个位吨计，但据其公开发布的消息显示，其河南焦作生产线已于近期投产，后发实力不可小觑。 头孢硫脒 作为对抗耐甲氧西林金葡菌的主要用药，该品是由上海医药工业研究院研究开发的我国第一代头孢菌素。目前，头孢硫脒依然是广州白云山制药总厂的独家产品，拥有原料药工艺技术专利优势。据了解，白云山制药总厂2006年原料药的产量已经接近10吨，增长速度非常快。而另一家生产企业山东罗欣的产量尚不足其1/5。 目前，其市场竞争也呈现出了激烈态势，苏州万庆药业、海南灵康制药有限公司现已按6类申报原料药和注射剂，山东罗欣药业也在申报注射用头孢硫脒。 头孢唑肟 该品由日本藤泽药品工业株式会社开发，目前已经占据了小头孢药物销售总额的20%。不过，在2004年以前，其原料药基本依靠进口，主要进口商为韩国新丰制药株式会社、日本的藤泽株式会社以及韩国Kyongbo Pharmaceutical 和Yungjin Pharm公司。 2004年，该品的国内产量刚刚超越1吨，进口量却超过了8吨。到2006年为止，国内有生产能力的只有哈药集团，且产量不足7吨，仍远远不能满足需求。因此，以2004年的进口数据和其近两年的增速来看，该品在实现国产化方面还是大有可为的。 头孢替唑钠 该品作为国产量最大的小头孢粉针原料药，也是最先由日本企业开发。2005年哈药总厂的年产量为11.87吨，到了2006年则已经上升为近16吨，可见国内生产企业在其生产技术上已经有了进步。 企业如何布控市场战略 面对抗生素市场竞争日益激烈，产品生命周期逐渐缩短，国家零售价格不断降低的趋势，发展小头孢特色原料药和高端制剂已成为国内抗生素企业规避低价竞争的转型共识。从这个层面上讲，开发小头孢的意义在于可以有效把握产品利润的最佳阶段，避开热点竞争品种，从而为企业降低风险、寻找新的利润增长点开辟一条捷径。 但是，如何继续发展好现有小头孢产品和在众多的小头孢类别中快速抓到更多的潜力品种，成为国内许多抗生素生产企业扭转大头孢产品链亏损运行、改善头孢链运行绩效的当务之急。 因此，行业人士建议，从市场营销的“细分市场和策略组合”的两大核心理论分析，在开发小头孢原料药和制剂的时候，应该遵循以下几个原则:一是遵循市场需求拉动原则，通过培育制剂市场和出口渠道加大现有小头孢原料药的增量销售;二是遵循医药市场经济性原则，科学选择一代至四代的小头孢品种 ;三是遵循关注政策发展趋势原则，组合开发好医保类小头孢品种;四是遵循市场重视终端资源的原则，加快制剂市场开发，只有具备制剂销量支持原料药生产才有意义;五是遵循技术营销、质量营销的原则，提升小头孢生产关键过程的工艺技术含量和成品质量水平。 事实上，由于小头孢原料药一般企业难以涉足，大部分都需要进口原料药。对于开发难度较大的原料药可以考虑先打通制剂销售通道，通过制剂市场稳步增量，可以有效保障小头孢原料药生产的及时消化，从原料药到制剂的整个产品链 14 才会良性运转。而技术营销、质量营销是小头孢高附加值产品的永恒利器，争取 拥有工艺技术专利应作为仿创工作的目标，可以有效增强产品和品牌的竞争实 力。 因此，加强与国内科研机构的合作，努力提高生产技术水平，对于促进提高 现有以及即将开发的小头孢生产水平具有重要的作用，也可以最大程度地提高合 成产能利用率和促进生产经营经济运行。 参考文献: 1、金少鸿.头孢菌素过敏反应的研究进展. 2、杨晓华.1230例抗生素不良反应分析.中国药房，2001，12(2):106. 3、曾明艺，周燕文等. β-内酰胺类抗生素的不良反应分析.医药导报，2001， 20(8):531 4、段蕴铀，张沂等.抗菌药物的不良反应及临床对策.中国抗生素杂志，2002， ):316 27(5 5、姜素椿. β-内酰胺类抗生素的不良反应.www.Cgmp.net. 6、郑方算.抗微生物药物的肝脏毒性.世界临床药物，2003，24(1):45 7、伦新强. 亚胺培南/西司他丁钠对神经系统的影响及防治.药物不良反应杂志， 2002，4(1):20 、高志成，陈丽华等.双硫仑样反应的发生与防治.中国药事，2002，16(12):8 772 9、吕萍，李淑英.头孢菌素的血液系统不良反应及其防治.医学综述，2001，7 572 (9): 10、郑亚汉.头孢菌素致小儿抗生素相关性腹泻39例临床分析.药物流行病学杂 10(2):69 志，2001， 11 Opez A F，Silva S J.Bacterial resistant to antibiotics in acute respitato-ry infections(ARIS).Arch Med Res，1997，28(2):195. 12 戈梅，陈代杰细菌耐药性机制的研究与新药开发.国外医药?合成药生化药制 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