硬骨鱼类神经内分泌_免疫网络及其调控研究

综 � 述 硬骨鱼类神经内分泌�免疫网络及其调控研究� 温海深1, 高 � 玲1, 李文阁2 (1. 中国海洋大学水产学院, 山东 青岛 266003; 2. 内蒙古民族大学, 内蒙古通辽 028042) 摘� 要: � 综述了近 10余年来国内外有关硬骨鱼类神经内分泌�免疫网络( N�E� IN )及其调控的研究概况。以下丘脑�垂体� 肾间组织( H PI)轴为核心, 阐述了下丘脑肽类激素、垂体激素、糖皮质醇( GC)、性类固醇激素( sexual steroid) 对鱼类免疫功能 的调节, 环境胁迫( stress)对鱼类( N�E�IN)的影响,细胞因子 ( cytokine)对硬骨鱼类内分泌功能的影响, 展望了今后该领域的 研究方向。 关键词: � 鱼类; 内分泌; 免疫 中图法分类号: � Q959. 3 � � � � � 文献标识码: � A � � � � � 文章编号: � 1672�5174( 2006) 01�060�05 � � 自从 Besedovsky[ 1]首次提出人体内存在免疫�神经 �内分泌网络的假说以来, 随着现代医学和生物技术的 快速发展,已经有足够的证据证明这个网络的存在以 及网络内部交互信息传递机制的复杂性。该领域近 20 年来, 对人类和哺乳动物的研究已形成 1 门独立的边 缘学科,即神经内分泌�免疫调节网络( neuro�endocrin� immunoregulatory network, N�E�IN)。20世纪 90年代 以来,国内外对哺乳动物 N�E�IN信号传递机制的研究 十分活跃, 结果表明: N�E�IN 通过下丘脑�垂体�肾上腺 (HPA)轴和免疫系统进行双向信息传递( Bi�directional communicat ion) ,HPA 分泌的神经递质和激素共同调 节免疫系统;而免疫系统通过释放细胞因子( cytokine) 和激素样物质反馈作用于内分泌系统, 两者之间的相 互作用和相互依赖, 共同维持机体的稳态 ( homeosta� sis) [ 1]。当健康机体长期遭受环境胁迫( environmental st ress)或受到病原体侵袭( pathogenic challenges)时, 网 络的某些环节可能受到不利影响而发生功能上的改 变,导致疾病的发生和病理过程的出现。目前鱼类的 内分泌�免疫网络作用机制已经成为十分有趣的研究 焦点, 免疫反应的激素调节尤其令人关注[ 2]。由此可 见, 启动 N�E�IN 的最主要因素是机体受到胁迫后 HPA 轴所释放的类固醇激素。 一般来讲, 传统的生理功能调节只包括神经调节 和体液调节两大系统,近些年来, 在人类和哺乳动物的 研究中发现机体的免疫功能状况与这 2个系统存在密 切的联系。仅在鱼类中也观察到了某些现象, 例如虹 鳟( Oncor hynchus mykiss )在性腺发育成熟的季节, 极 易感染各种疾病, 推测与内分泌对免疫功能的影响有 关[ 3] ,金鱼( Car assius auratus )繁殖期血浆免疫球蛋白 M ( IgM )水平发生了有规律的变动,表明它的生殖期 内分泌与免疫系统进行某种信息交流。但内分泌与免 疫之间的联系是非常复杂的,迄今只记录到了一些生 理现象,而缺乏对机制的系统阐述。鱼类的神经内分 泌和免疫系统的结构较哺乳动物等次低, 并且在不同 鱼类之间存在功能调节的多样性。近几年来, 关于鱼 类 N�E�IN 功能的研究资料逐渐增多,本文对此进行综 述, 以期为鱼类内分泌和免疫研究提供科学参考依据。 1 � 神经内分泌对免疫系统的影响 1. 1 下丘脑肽对免疫系统的影响 近年来, 已经克隆了鲤鱼 ( Cyp rinus carp io )肾上 腺皮质激素释放激素( CRH )和阿黑皮素原( POMC)基 因, 并对其表达调控进行了研究[ 4]。结果表明: 促肾上 腺皮质激素( ACTH)是肾间组织皮质醇( cort isol)产生 的强有力促进者, 鲤鱼的皮质激素兼具有糖皮质醇 (g lucosecortisol, GC)和盐皮质激素双重功效(鱼类缺 乏盐皮质激素) ; 头肾中含有 GC 和儿茶酚胺 ( cate� cholam ine, CAM )类物质,在胁迫条件下它们能够通过 旁分泌的方式影响淋巴细胞生理状态和抗体的产生。 用含有��促黑激素(��MSH)的孵育液培养鲤鱼头肾, 结果表明:��MSH 促进巨噬细胞超氧阴离子( superox� ide anions)的释放, 细胞的吞噬作用增强,淋巴细胞的 有丝分裂的敏感性提高,说明 ��MSH 直接影响了鱼类 的免疫应答[ 5]。 � 基金项目:农业部海洋水产增养殖学与生物技术重点开放实验室开放课题( K2003�02) ;农业部海洋渔业资源可持续利用重点开放实验室开放课 题(实开 2004�02)资助 收稿日期: 2005�07�04;修订日期: 2005�10�20 作者简介:温海深( 1963�) ,男,博士,教授。E�mail: w enhaishen@ouc. edu. cn � 第 36卷 � 第 1期 � 2006年 1月 � 中 国 海 洋 大 学 学 报 PERIODICAL OF OCEAN UNIVERSITY OF CHINA 36( 1) : 060~ 064 Jan. , 2006 1. 2 垂体激素对免疫系统的影响 鱼类脑垂体分泌的生长激素 ( GH )、促乳素 ( PRL)、生殖激素、促黑细胞收缩素( MCH )等都参与鱼 类免疫功能的调节[ 6]。在离体实验条件下, PRL 和 GH 能诱导虹鳟血液白细胞有丝分裂,给予 GC能抑制 白细胞有丝分裂活动而导致死亡。PRL 能抑制因皮质 醇造成的有丝分裂活动降低和细胞死亡, GH 能显著恢 复皮质抑制的有丝分裂, 但对白细胞不产生影响。结 果表明: PRL 和 GH 都参与维持了鱼类的特异性免疫 功能, 防止皮质醇导致的免疫抑制[ 7]。在低盐海水中 驯养 3d以后的虹鳟,血液溶菌酶( lysozyme)活性显著 高于淡水组,血浆免疫球蛋白 IgM 水平未发生显著变 化。当将注射 GH 的鱼类驯养在高盐海水中, 24h后血 浆钠的水平显著高于对照组,血浆 IgM 水平没有发生 变化。给予 GH 显著提高了淡水组鱼类血浆溶菌酶活 性,当鱼转移到海水组时,溶菌酶活性并没有进一步提 高。在淡水和海水中, GH 均能刺激血液白细胞超氧化 物阴离子的产生, 说明虹鳟海水驯养过程中, GH 激发 了非特异性免疫功能[ 8]。 1. 3 皮质醇对免疫功能的调节 有关 GC 对鱼类肝脏能量动员和鳃的水盐平衡的 调节机理的研究已为大家所熟知。GC 对鱼类免疫功 能的影响研究也有一些报道, 例如鱼类血浆 GC 水平 升高对淋巴细胞的免疫功能产生了不利影响[ 9] , 斑点 叉尾 ( Ictalur us punctatus )在口服 GC 后, 血液淋巴 细胞数量降低[ 10] , 大西洋鲑( Salmo salar L. )注射 GC 后淋巴细胞数量减少[ 11] , 美洲拟鲽( Pseudop leuronectes americanus)抗体反应性受到皮质醇的干扰[ 12] ,鲤鱼血液 的活化B淋巴细胞更容易被 GC诱导产生凋亡( apopto� sis) [ 13�18] , 拥挤胁迫降低了草鱼 ( Ctenopharyngodon idel lus)和鲫鱼( Carassius auratus auratus )的非特异免 疫功能[ 19�20]。GC对鱼类非特异免疫功能的影响比较 复杂, 既可以抑制吞噬细胞的活性,也可以增强它们的 活性,其机制并不十分清楚[ 14]。 GC的各种生物学功能都是由特异性胞内糖皮质 醇受体 ( g lucocorticoid receptor, GR) 介导的, GR 是 1 种配基依赖型转录因子, 属于类固醇激素受体超家族 的一员,几乎存在于所有有核细胞中。20世纪 80年代 克隆了人 GR( hGR)、鼠 GR ( mGR)和大鼠 GR( rGR) 等, Ducouret等[ 21]首次在硬骨鱼类中克隆了虹鳟 GR ( rtGR)。此后, Tagaw a 等[ 22] 克隆了罗非鱼 ( Ore� ochromis mossambicus ) GR cDNA 片段。hGR, rtGR 结 构具有很高的同源性( > 90%) , 罗非鱼 GR的 PCR 产 物与 rtGR有 83%核酸序列同源性和 92%氨基酸序列 同源性[ 22]。GR 具有 3 个独立而又相互联系的功能 区: GC 结合区( ligand�binding domain, LBD) , 位于 GR 的 C端; DNA 结合区( DNA�bind domain, DBD) , 位于 GR中部,这个区域含有 2 个�锌手指 ( Zinc f ingers ) 结构, GR 可能通过与�锌手指 结合调节基因表达。 DBD区存在高度保守序列, 可以为克隆 GR基因提供 分子依据[ 23] ;第 3个是免疫活性区。采用放射配体结 合法证明鲑科鱼类和鲤鱼的鳃部、肝脏[ 24]、白细胞[ 14] 等组织存在 GR, 采用 GR抗体在鲑鱼脑和垂体等组织 检测到 GR结合活性[ 25�29]。 1. 4 性类固醇激素对免疫系统的作用 性类固醇激素以多种方式在机体免疫调节中发挥 重要作用,采用睾酮( T )、11�酮基睾酮( 11�KT )和 17�� 雌二醇( E2)离体孵育鲤鱼循环系统、脾脏、头肾和胸腺 的白细胞,结果表明: GC 能够诱导各种来源的白细胞 凋亡,说明它是免疫的调节主要因子, 性类固醇激素没 有参与白细胞的凋亡过程[ 18]。鲤鱼腹腔注射 E2, T , 11�KT, 孕酮( progesterone, P)后观察肾脏巨噬细胞活 性, 结果表明: 巨噬细胞吞噬作用、超氧化物阴离子、氧 化氮( nit ric oxide)均受到性类固醇激素抑制,而且呈现 剂量依存关系;注射 GC 也能抑制免疫参数, 情形与其 它类固醇相似。说明性类固醇激素也能够调节吞噬细 胞的功能[ 30]。性类固醇激素对动物的特异和非特异 性免疫机能均可产生抑制作用,在哺乳动物, E2能抑制 单核白细胞的增殖[ 31�32]、降低自然杀伤( NK)细胞的杀 伤力[ 33]、影响嗜中性和嗜酸性粒细胞的功能[ 32, 34]。T 能抑制抗体的产生和细胞免疫反应[ 35] ,抑制亚硝酸盐 的释放[ 36]。在金鱼, 雌激素能抑制外周淋巴细胞介导 的有丝分裂、巨噬细胞的吞噬作用和趋化作用[ 37�38]。 在大鳞大马哈鱼( Oncorhynchus tschawy tscha) , T 能抑 制抗体形成细胞的反应性[ 39]。E2, P, 11�KT 在离体条 件下能抑制鲤鱼巨噬细胞的吞噬活性[ 16]。 2 � 环境胁迫对 N�E�IN 的作用机制 环境胁迫 ( environmental st ress)与鱼体免疫力的 关系研究日益受到我国学者关注[ 40�42]。在胁迫环境 中,鱼类的内分泌和免疫系统均处于激活状态, 某些激 素和体液免疫因子等生理学指标发生剧烈波动, 容易 被观察和记录, 因此常常用于进行鱼类生理学研究的 诱导条件。初级胁迫是指鱼类下丘脑�垂体�肾间组织 (HPI)轴的激活, 导致鱼类血浆血糖、GC 水平快速升 高;次级和三级胁迫是这些激素长期作用对机体免疫 和繁殖功能所产生的有害作用[ 43�45]。受胁迫鱼类的血 液指标发生一系列变化:血糖、白细胞、体液免疫因子 和 GC 水平等,其中 GC是评估胁迫强度的主要生理信 号因子之一,受到研究者极大关注。 受胁迫的鲑科鱼类血浆 GC, ACTH 和 POMC 浓 度显著升高[ 46�47] , GC 的反应幅度和持续时间在川鲽 611期 温海深,等:硬骨鱼类神经内分泌�免疫网络及其调控研究 Administrator 高亮 ( Platichthys f l esus ) 和大西洋鲑之间存在一定差 异[ 43, 48] ,鲑科鱼类血液 GC 和葡萄糖水平对圈养( net conf ine)和操作的反应差异很大[ 43, 49�51]。鳟 ( Salmo trout )和虹鳟经过 5h 圈养胁迫后, 产生了不同的生理 的反应,鳟血浆基础 ACTH, ��MST 和血糖水平高于虹 鳟,圈养胁迫使两种鱼血浆 ACTH 和 GC 发生瞬间升 高,但鳟的升高幅度较大。圈养胁迫也导致红细胞比 容、血浆钠、氯化物水平增高, 两种鱼也表现了明显差 异。这说明近缘种类也存在胁迫反应的差异, 就像用 血浆 GC的反应强度来描述胁迫反应一样, 这几个指 标也能证明次级胁迫的发生[ 52]。 人工养殖的鱼类经常处于环境胁迫的条件下, 这 些胁迫源( stressor)包括:恶劣的水质、低氧、剧烈波动 的盐度、人为干扰、过度拥挤等[ 43] ,鱼类长期遭到胁迫 后如果面临疾病感染, 情况就会变得更加复杂[ 53]。在 胁迫环境下,鱼类采取各种方式维持机体稳态, 其中 2 个非常重要的生理学过程, 即激素状况和免疫功能发 生了相应变化[ 45]。Deane 等[ 54] 研究了感染弧菌病 (vibriosis) 的平鲷 ( Sparus sarba ) 激素和巨噬细胞 ( macrophage)活性的变动情况,结果表明:在未感染病 原体的鱼类,血浆 GC 水平变化不大, 中度和严重感染 的实验组,血浆 GC 水平高于对照组约 14 倍; 血浆 E2 水平显著降低, T 水平有所升高, 血浆三碘甲腺原氨酸 (T 3)和四碘甲腺原氨酸( T 4)水平显著降低;巨噬细胞 的吞噬活性在中度和严重感染的鱼类中显著升高, 在 半致死的鱼类明显下降。说明在鱼类抗感染过程中, 内分泌和免疫系统同时处于活跃状态, 维持机体稳态。 3 � 细胞因子对 N�E�IN 的影响 关于鱼类细胞因子的研究正在多层次地开展[ 55]。 在好几种鱼类发现人类 ��肿瘤坏死因子( T NF��)的存 在[ 56�57]。Hirono et al. 克隆了牙鲆 ( Paralyct thys ol i� v aceus) TNF��基因[ 58] ,并进行了结构分析。白介素家 族的典型成员包括白介素�1 ( IL�1)、白介素�2 ( IL�2) 和白介素�6 ( IL�6)等,有证据表明在斑点叉尾 、鲤鱼 和部分海水鱼类体内存在白介素样分子, 并在免疫系 统中发挥重要作用[ 59�63]。干扰素( IFN)在鱼体抗病毒 防御机制中发挥核心作用[ 64] , 现在已经在鲦鱼 ( Hemiculter l cuci sculus)、虹鳟、鲤鱼、草鱼、金鱼等体 内和细胞中检测到 IFN 活性。细胞因子网络通过激活 免疫监视系统、调节机体生长发育和修复过程,并维持 机体稳态, 其中 IL�1 家族在红鳍东方 ( Fugu rubrip es)脑中可能发挥原始调节作用[ 65]。 4 � 结论与展望 ( 1) 与哺乳动物相比, 有关鱼类的神经内分泌免疫网 络机制研究起步较晚。目前国外有关鱼类细胞因子调 节机体免疫功能的报道较多,而关于 GC对繁殖、生长 内分泌影响的系统研究较少,可能是由于鱼类的生殖 和生长需要进行较长时间的观察, 给实验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 带 来一定困难,这是今后研究的重点和难点。目前,该领 域研究所涉及到的鱼类多为鲑科和鲤科鱼类, 对海水 鱼类研究鲜有报道。对鲑科鱼类研究较多是为了阐明 它们的洄游机理,而鲤鱼则可以作为 N�E�IN 研究的模 型鱼类。但是不同种鱼类内分泌生理特性差异较大, N�E�IN 网络运行机制不尽相同, 这是今后应加强研究 的方面。 ( 2) 人工饲养鱼类的环境胁迫对内分泌和免疫机能的 影响研究应该受到关注。对于海水养殖鱼类而言, 胁 迫现象是经常发生的, 尤其是野生鱼类刚刚进行驯化 养殖的时候,常常由此而导致亲鱼和苗种的大量死亡。 深入研究在此过程中鱼类内分泌和免疫机能的变化规 律, 对提高海水生产效率是十分重要的。 参考文献: [ 1] � Besedovsky H O, Del Rey A. 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Studies on the Neur�Endocrin�Immunoregulatory Network ( N�E�IN) and Its Regulation/ Control Mechanism in Teleosts WEN Hai�Shen1, GAO Ling1, L I Wen�Ge2 ( 1. College of Fisheries, Ocean Universit y of China, Qingdao 266003, China; 2. Inner Mongolia University for Nationalities, T ongliao 028042, China) Abstract: � T he paper summarizes the advances in recent ten years on the neuro�endocrin�immunoregulatory network ( N�E�IN) and its regulation/ cont rol mechanism in teleosts in terms of hypothalamus�pituitary�inerre� nal ( HPI) axis. The aspects involved in the immune funct ion modulat ion are expounded. T hese are cort i� cot rophin�releasing hormone ( CRH ) , the polypeptide precursor,