干预多重危险因素对2型糖尿病微血管病、心血管病、病死率的效果

内科理论与实践2008年第3卷第5期 干预多重危险因素对2 ·专家论坛· 型糖尿病微血管病、 心血管病、病死率的效果：Steno·2研究 陈家伦 (上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所，上海200025) 关键词：2型糖尿病；糖尿病并发症：干预治疗 中图分类号：R587．1；P,54文献识别码：A 文章编号：1673．6087(2008)05-0295·04 多年来。干预心血管危险因素对预防糖尿病慢 性并发症的重要性已成共识．但干预性研究多限于 某一种因素，如血糖、血压或血脂，同时对多重因素 进行干预并已取得成果的试验目前仅有Steno．2研 究11-4]。故其经验受到重视。 Steno-2研究的目的、设计及实施 Steno．2研究启动于1993年，当时2型糖尿病 干预试验——英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)tSl 正在进行中。对2型糖尿病的治疗尚缺乏有力的循 证医学基础。Steno．2是单一中心(丹麦Steno糖尿 病中心)所作的研究。目的是探索在日常医疗实践 中多重因素强化干预对处于高危、伴微量清蛋白尿 的2型糖尿病患者的可行性及其长期效果。当时已 有前瞻性研究证实糖尿病中微量清蛋白尿为预测 微血管病及心血管病有力的独立因素161。 Steno．2研究筛查了315例24h尿清蛋白排泄 率(AER)符合微量清蛋白尿(30—300pg／d)诊断的2 型糖尿病患者。最后纳入了160例进行随机对照研 究。患者平均年龄55．1岁，平均病程5．75年。人选 者均需经6次尿液检查中4次符合上述诊断MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1714681054299_1。 并排除糖尿病肾病以外的肾脏疾患，以保证糖尿病 微量清蛋白尿诊断的可靠性。为保证人组患者微量 清蛋白尿的均衡性，按尿清蛋白量(30～100tzg／d、 101—300pg／d)分层，随机分为2组：常规治疗组(常 规签t)80例。由全科医师按丹麦医学会所推荐的糖 尿病治疗目标处理；强化治疗组(强化组)80例，由 Steno中心医师、护士、营养师组成的医疗组按强化 治疗目标(见表1)闭进行治疗。此研究分为2个阶 段，每一阶段平均约4年。第l阶段(3．8年)的主要 终点为微血管病．主要为糖尿病肾病f尿清蛋白量> 300斗∥d，3次测定中有2次符合此标准)，其次为 视网膜病、神经病变。第2阶段(4年)的主要终点为 复合心血管事件．包括心血管原因死亡、非致死性 心肌梗死、冠状动脉(冠脉)旁路移植术、经皮冠脉 干预措施、非致死性脑卒中、因缺血作截肢、因外周 动脉硬化作血管手术等。在第2阶段后半期，常规 组按丹麦2000年新的糖尿病治疗目标处理(见表 1)．且此组中半数以上患者已转由糖尿病专科医师 治疗。 袭1 Steno-2研究中常规治疗组及强化治疗组的治疗目标 HbAk：糖化血红蛋白；1mmH6=0．133kPa；1m#dL=0．026mmol／L 强化组的治疗 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 包括：①个体化的危险因素 判定；②设定较严格的治疗目标(见表1)；③重视生 活方式的改变；④加强药物应用，按需增加药物剂 量及品种；⑤对患者进行健康教育，定期(3个月) 随访。 按达标需要，强化组逐步加强药物治疗：①高 血糖：格列齐特、二甲双胍、胰岛素；②血脂异常：他 汀、贝特类药物，以他汀类药物为主；③高血压：血 管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素Ⅱ受 体阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂、肾上腺素13受体阻滞 剂；④微量清蛋白尿：ACE抑制剂，不论患者是否有 高血压皆用；⑤其他心血管病预防措施：常规采用 小剂量阿司匹林。 Steno．2研究生活方式及心血管危险因素变化 一、生活方式变化 万方数据 与常规组比较，强化组饮食中糖类摄入量显著 增加，脂肪及饱和脂肪酸摄入量明显减少．每周运 动时间有所增加，但无显著性。2组男女的体重指 数(BMI)(基线时男女平均值皆近于30)和腰围皆略 有增加。Steno．2研究者在上海作报告时曾坦言生 活方式干预的效果不尽如人意，强化组中每周运动 达标(>150rain)者不到50％，还有约30％患者吸 烟，脂肪摄入达标(<摄入总热量的30％)和饱和脂 肪酸摄入达标(<摄入总热量的10％)者都不到 50％．说明行为改变之不易。 二、心血管危险因素的变化 Steno一2干预研究经7．8年结束时，常规组完 成试验者为63例，有15例死亡，2例中途退出；强 化组完成试验者为67例，12例死亡。1例中途退 出。2组心血管危险因素的比较见表2。按20世纪 90年代后期的指南，强化治疗组血压(收缩压及舒 张压)、血脂(总胆固醇、LDL．C、三酰甘油)总体上 已达标，与常规治疗组有显著差别。尿清蛋白量显 著减少。常规组HbA，，由基线8．8％升至9．0％ (+0．2％)，强化组由8．4％降至7．9％(一0．5％)，2组 HbA。。变化值相差0．7％，而在试验结束时2组 HbAl。相差1．1％。 表2 Steno-2干预试验结束1t_寸(7．8年)常规组与 强化组各种危险因素的比较 LDL-C：低密度脂篮广j胆l司酵；HDL-C：高密度脂蜇臼胆同醇。十搠 后2组间比较，1J：P<0．01；4：P<0．05 强化组患者各项危险因素经干预后的达标率 不等．总胆固醇约75％、三酰甘油60％、舒张压约 75％．而收缩压仅50％。糖尿病中高血压的发病机 制复杂．单药治疗难以奏效，按多项降血压试验结 果．一般需合用3种作用机制不同的降压药方能使 血压控制达标。HbA。，达标率最差，还不足20％(目 标值6．5％)。血糖达标的最大障碍为低血糖，Steno． 2在降糖方面比较谨慎，其发生严重低血糖(伴意 识障碍。需他人协助解除)的患者在强化组为5例， 常规组12例(P=0．12)121。 JInternMPdCon(·叩fsPract2008，V01．3。No．5 Steno-2终点疗效 一、微血管病变终点 于3．8年时，2组微血管病变已有差别。强化组 进展为糖尿病肾病者为8例，常规组为19例『比数 比(0R)为0．27，P=0．01]；视网膜病进展者分别为 19例及33例(OR0．45，P=0．04)；一眼失明者分别 为l例和7例(P=0．03)；自主神经病变进展者分别 为8例和22例(OR0．31，P=0．01)；周围神经病变 进展者分别为2l例和26例(OR0．89。P=0．53)。 至干预结束时(7．8年)，患者在微血管病变方 面继续得益。与常规组比较．强化组肾病的相对危 险为0．39(P=0．003)，视网膜病为0．42(P=0．02)， 自主神经病变为0．37(P=0．002)。周围神经病变为 1．09(辟0．66)。 二、心血管事件终点 经7．8年随访．共发生118例心血管事件．其 在2组的分布情况见表3。与常规组比较，强化组 复合心血管事件终点的相对危险度减少(RRR)为 53％(P=0．008)，经病程、年龄、吸烟状况、基线时是 否有心血管病等因素校正后并无明显变化．RRR 为53％(P=0．01)。在去除血运重建措施、排除可能 存在的医师偏差后，RRR为55％(P=-0．02)。 表3常规治疗组及强化治疗组7．8年 干预期间心血管事件比较 与干预单项危险因素，如降糖、降压、调脂的试 验效果相比较，Steno．2的效果更优，大致相当于干 预各单一危险因素效果的总和。治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中各种措 施所起的作用难以量化，参考有关糖尿病单项危险 因素干预试验的结果1741I，估计以降压、调脂为主． 降糖、阿司匹林的常规应用、饮食结构改善也各有 其贡献。 Steno一2研究取得了良好效果。心血管事件年 发生率在常规组为7．0％，强化组为3．5％。但仍明显 高于普通人群的1．3％。Steno．2研究者认为效果还 万方数据 内科理论与实践2008年第3卷第5期 有提高的空间【4】，因为Steno一2中各种危险因素达标 患者的百分率还可进一步提高，尤其是HbAl。和收 缩压12,41。 Steno-2随访观察性研究 Steno．2干预研究结束后．为进一步了解受试 者的转归，继续进行了为期5．5年的随访观察．使 Steno．2的总随访期达13．3年【3】。 干预期(7．8年)结束时，对原强化治疗组及常规 组的患者皆进行了有关糖尿病的健康教育．说明强 化干预多重因素治疗方案的优越性。同时在Steno． 2干预研究成果的基础上制定了丹麦新的全国性 糖尿病诊疗指南，并对国家及地区级糖尿病医师进 行了继续教育。2组患者皆由糖尿病医师随访治 疗，2006年9月1日开始复查、总结，于2006年底 随访观察研究结束。 在此观察期中。由于患者与医师两方面对疾病 的认识和医疗的积极性皆有提高．原强化组患者皆 能保持良好的控制状态。仅收缩压增高了些；而原 常规治疗组的各种心血管危险因素皆明显好转。2 组在最终复查时，HbAk、血压(主要为舒张压)以及 血脂(总胆固醇、LDL-C、三酰甘油)皆甚为接近。13．3 年随访的一级终点为全因死亡。常规组死亡40例． 病死率达到50％，强化治疗组死亡24例，病死率 30％，强化组死亡的相对风险较常规组低46％(P_ 0．02)。常规组及强化组心血管原因死亡分别为19 例及9例，强化组相对风险低57％(P-0．03)，在干 预试验结束时(7．8年)，2组心血管原因死亡皆为7 例。常规组总的心血管事件为48例共158件，强化 组为25例共5l件．强化组发生事件的相对风险降 低59％(P<0．001)，绝对风险降低29％。 观察性研究期间．原强化组在微血管病变方面 继续受益，观察期结束时(13．3年)，强化组和原常规 组发生糖尿病肾病者分别为20例和37例(相对风 险0．44，P=O．004)，出现终末期肾病者分别为l例 和6例(P=O．04)：糖尿病视网膜病变进展者分别有 41例和54例(相对风险0．57。P=O．01)．因增殖性视 网膜病或黄斑水肿行激光治疗者分别有14例和 27例(相对风险0．45，P=O．02)；自主神经病变进展 者分别有39例和52例(相对风险0．53，P=O．004)． 周围神经病变进展者2组无差别。 从常规治疗组的临床转归可见伴微量清蛋白 尿的2型糖尿病患者的预后甚为严重，即使在最后 5年心血管危险因素的控制已有了改善，13．3年随 访结束时，其全因病死率仍高达50％，心血管原因 病死率达26．3％。充分说明早期干预心血管危险因 素的重要性、迫切性。 糖尿病控制和并发症试验(DCCT)及后续的糖 尿病干预与并发症的流行病学(EDIC)研究在l型 糖尿病患者中观察到早期强化干预使后期微血管 病变和心血管病变继续得益[t21．Steno一2研究的一项 重要收获就是于2型糖尿病患者重现了这一现象。 这种现象被称为与血管病变有关的“代谢记忆”。在 Steno．2研究7．8年干预期结束后的5．5年随访观 察期中．尽管2组心血管危险因素改善的情况已相 仿，原强化组仍继续得益．心血管事件相对降低率 更多，全因死亡显著降低、心血管原因死亡由干预 期结束时的无差别到随访5．5年后的大幅度降低。 DCCT和EDIC与Steno．2的区别是前两者为单项 血糖强化干预。后者为多重危险因素强化干预．这 可能在降低血管损害相关的“代谢记忆”方面作用 更为全面，因而Steno．2(5．5年)在相对EDIC(12 年)更短的观察期中显现出降低全因死亡和心血管 原因死亡的重大效益。 多重因素干预的适应证及成本．效益问题 Steno．2研究者认为在2型糖尿病中进行多重 心血管危险因素干预的适应证为高危患者．包括微 量清蛋白尿、临床清蛋白尿患者以及已被诊断为缺 血性心血管病患者。符合上述适应证的糖尿病患者 数量相当可观，按我国流行病学研究．新诊断糖尿病 伴微量清蛋白尿者约占20n／o[131。糖尿病合并高血压 者微量清蛋白尿超过40％，临床清蛋白尿为170／j堋。 对高危2型糖尿病患者进行强化多因素干预 治疗需要增加医疗费用和更多的卫生资源。因而其 成本．效益问题受到重视。Steno．2研究组发表了卫 生经济学分析，证明虽然强化组在药物及就诊方面 的成本较高，但因各种慢性并发症所需的费用显著 减少。经科学测算。Steno一2在成本一效益上有其优越 性。并可改善生活质量、延长预期寿命[LSl。 【参考文献】 【1】 GaedeP，VedelP，ParringHH．eta1．Intensifiedmulti． factorialinterventioninpatientswithtype2diabetes meUitusandmieroalbuminuria：theStenotype2Fall． 万方数据 ·298· domisedstudy[J1．Lancet，1999，353(9153)：617—622． 【2】2 GaedeP'VedelP'LarsenN，eta1．Muhifactorialinter- ventionandcardiovasculardiseaseinpatientswithtype 2diabetes[J]．NEnglJ Med。2003。348(5)：383—393． 【3】3 GaedeP，Lund-AndersenH，ParvingHH，eta1．Effectof amultifactorialinterventiononmortalityintype2dia- fetes[J]．NEnglJ Med，2008．358(6)：580—591． [41 PedersenO． Anintensifiedandcost-effectivemulti— targetedapproachtotype2diabetes：experiencesfrom theSteno·2Study[R]．中国：上海．2008． 【5】 UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)group．Intensive 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theSteno一2study【J】．DiabetesCare，2008，3l(8)：1510- 1515． (收稿日期：2008．09饼) (本文编辑：张永) 《内科理论与实践》杂志录入中国科技核心期刊 近日．接到国家科技部有关部门 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 ，由国家教育部主 管、上海交通大学医学院附属瑞金医院主办的《内科理论与 实践》杂志(CN31-1978／R，ISSN1673—6087)于2008年录入 中国科技核心期刊。 《内科理论与实践》杂志于2006年7月创刊。国内外正 式公开发行，先后被《中文科技期刊数据库(全文版)》、《中 国期刊全文数据库(CJFD)》及《万方数据——数字化期刊 群》收录。为广大医务工作者、特别是内科医师的学术交流、 讨论提供更广阔的空间。 自办刊以来，严格遵循办刊宗旨，即提高临床内科医师 的理论水平和诊治技能．拓宽其临床诊断思维．丰富诊治经 验，以综合提高其对内科疾病分析、诊断、鉴别诊断、治疗、 病情观察和预后判断的能力。在丰富刊物内容、展现学术价 ·简讯· 值的同时，有重点地体现刊物特色。以提高诊断、辨别和分 析能力为目的．突出基础理论与临床实践相结合．重点报道 和介绍内科跨专业或交叉性疾病，提高和拓展药理知识。系 统介绍随时代发展要求临床内科医师需掌握的新知识。 科技期刊作者的创新能力及研究成果的客观水平对刊 物的质量起重要作用。邀请专家撰稿为保证质量奠定了基 础。创刊以来，200多位作者为本刊撰稿，其中邀请专家撰 稿占60％，均为国内内科领域有一定学术地位的专家。专家 就各自领域的热点问题、学科发展方向、新理论、新知识、新 技术、新方法和新治疗等方面进行论述，学术价值较高，内 容新颖，受到读者好评。作者遍布国内20多个省市．其中包 括中国香港特别行政区。在2006年上海市科技期刊编校质 量检查中本刊评为良好。 川 U 刁 列 针 习 n n n n n n 万方数据