生长因子与神经肽促进骨折愈合的研究进展

主堡塑翌匡堂皇壁复盘查!塑!生!旦笙!!鲞墨!塑鱼也!旦!埋堕型垦!!!!i!：坚!z!塑!!!!!：!!：№：! 生长因子与神经肽促进骨折愈合的研究进展 王珊珊 崔宝娟 孙强三 骨折愈合是一个复杂的生物学过程，是骨折断端的组织修 复反应。骨折愈合可分为4期，分别为血肿形成及肉芽组织修 复期、原始骨痂形成期、成熟骨板期和骨重建与塑形期。随着 基因技术与分子生物学的发展，骨折愈合机制的研究已经进展 到分子水平。生长因子和神经肽的研究已经有数十年历史，对 各种生长因子和神经肽的研究使人们对骨折愈合的认识进入 一个崭新的阶段。目前国内外已经将研究重点放在如何利用 各种生长因子和神经肽治疗骨折。本文就骨折愈合过程中参 与调节的生长因子和神经肽作一综述。 生长因子与骨折愈合 生长因子是分子量不大的可溶性多肽，因而又叫多肽生长 因子(polypeptidegmwth—f∽tor)。生长因子来自不同种类的细 胞，通过旁分泌、自分泌和内分泌等途径，对靶细胞的增殖、运 动、收缩、分化和组织的改造起调控作用。与骨折愈合关系密 切的生长因子有骨形态蛋白(bonemorphogeneti。p∞tein， BMP)、转化生长因子．p(t豫n8fominggrowthfactor，TGF—p)、成 纤维细胞生长因子家族(砧mblastgrowthfactor，FGF)、胰岛素 样生长因子(insulin-likegrowthfactor，IGFs)、血小板衍生生长 因子(platelet-derivedFowthfactor，PDGF)、血管内皮生长因子 (vascularendothelialgmwthfactor，EGF)等。 一、骨形成蛋白 BMP是在动物骨基质中存在的一种骨诱导活性蛋白，由美 国学者urist于1965年首次发现。BMP属于TGF—B超家族，是 一类酸性多肽，有20个以上的亚型，能诱导未分化的间充质细 胞不可逆转化为软骨和骨，从而导致新骨形成。目前已克隆到 十余种BMP的cDNA。BMP主要在增生的骨膜、骨髓腔和骨折 部位的肌肉3种细胞内表达，故以骨折断端的BMP浓度最高。 更利于发挥其诱导作用。Tsujik等⋯的实验证明，BMP．2在骨 折愈合过程中是重要的必不可少的内源性介导因子。BMP-2 和BMP-4有维持软骨细胞表型、促进前祖细胞分化为成骨样 细胞的作用。Okamoto等旧1利用表达BMP-4的转基因鼠和含 有BMP抗体——noggin的转基因鼠发现，过度表达BMP一4的 转基因鼠破骨细胞数目增多，骨质疏松严重，软骨中BMP一4过 度表达，骨小梁厚度增加。过度表达noggin的转基因鼠骨膜形 成减少，髓隙未成熟骨吸收增加，骨干易骨折。用BMPs治疗 noggin转基因鼠20min，免疫印迹显示破骨细胞前体smadl／5／ 8过度磷酸化，说明BMP8刺激了这些前体细胞。BMP．5的成 骨作用与BMP．2和BMP．4相似，只是作用时间上有延迟，作用 强度也较BMP-2弱得多。wutzl等¨1通过实验发现，BMP-5在 成骨细胞中可以提高碱性磷酸酶的活性，并呈剂量依赖性。在 基金项目：山东省教育厅科技 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 项目(J05L64) 作者单位：250033济南．山东大学第二医院康复科 通讯作者：孙强三，Email：8¨98Bn@126．com ·345· ．综述． mRNA水平上，BMP．5可以提高RANKL／0PG比值，RANKL／ 0PG系统是成骨细胞调节破骨细胞分化和功能的主要信号通 路，而且与BMP．2相比，BMP-5和BMP．6在影响破骨细胞生成 上呈双向模式。Kugimiya等H1研究发现，BMP-2和BMP·6是表 达在小鼠长骨中软骨肥大细胞里的主要亚型，诱导内源骨形 成。他们利用复合基因缺陷的小鼠(BMP2+／一，BMP一6一／ 一)在生理和病理条件下研究发现，BMP-2和BNP一6可以诱导 成骨细胞分化，在骨形成方面起到协同作用。BMP-7可在骨、 肾、肾上腺、膀胱和脑组织中表达，特别是在骨发育和骨愈合过 程中表达升高。BMP．7对未分化的间质细胞可诱导其分化为 软骨细胞，对已分化的成骨细胞则使其碱性磷酸酶和骨钙素表 达增加，增加成骨活性。皮下植入重组BMP—12可诱导跟腱和 韧带组织形成，而BMP．13基因的表达部位主要在软骨组织，提 示BMP一13可能对软骨细胞的分化有调节作用。Chhabm等”’ 研究发现。BMP·14的缺乏可抑制长骨愈合．提示BMP一14也参 与了骨折愈合的过程。 二、成纤维细胞生长因子家族 FGF是最早从牛脑垂体中提取的的一种多肽，分子量13一 18kD，由不同结构形式的aFGF和bFGF两种蛋白构成。FGF 有多种生物活性，可刺激细胞游走移行，促进细胞的增殖和分 化。FGF的主要作用是促进成骨细胞增生，增加成骨细胞前 体，并使其分化为成骨细胞。但对成熟的成骨细胞而言，FGF 没有直接的刺激作用，且还降低碱性磷酸酶的活性，其作用可 通过受体．1，2，3的基因表达来检测冲J。王立平等¨。研究显示， 内源性bFGF蛋白广泛分布于骨痂中成骨细胞的胞浆中，成骨 细胞有合成bFGF的能力，主要在早期，而在骨痂变成板层骨后 消失，推测是由于板层骨形成后排列于其表面的成骨细胞功能 趋于静止而对bFGF的转录能力下降。chen等”o通过实验证 明，在兔的干骺端骨折处局部注射bFGF，可促进骨折愈合并增 加了骨折部位的矿化密度。bFGF也可刺激成骨细胞合成 TGF．B，抑制胰岛素生长因子．I(IGF．I)和胰岛素生长因子一 Ⅱ(1GF一Ⅱ)的合成。FGF的另一个重要作用是刺激血管生成， 后者在骨愈合过程中起着关键作用。Rabie等一1研究发现，bF- GF可以通过上调血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达来促 进移植骨的血管化从而促进新骨形成。 三、转化生长因子一8 TGF．p是一族具有多种功能的蛋白多肽，含有2条肽链， 分子量为25kD。目前知道有5种异构体(TGF-p，一TGF—B，)， 并广泛存在于多种组织及转化细胞中，其中以骨组织、血小板、 软骨组织中含量最丰富。TGF—B是一种具有多种复杂生物效 应的生长因子，参与体内多种炎症反应与组织修复。TGF．B可 促进细胞增殖与分化，促进细胞外基质合成，也是多种免疫细 胞的自分泌或旁分泌调节因子¨⋯。在骨折修复早期，TGF．B 来源于血小板，以脱颗粒的形式从血小板中释放出来，刺激细 胞增殖，参与修复过程。TGF—B具有促进软骨细胞增殖、软骨 万方数据 ·346· ±堡塑堡堕堂皇壁星垄查!塑!堡!旦箜!!鲞箜!塑坠垫』里!!!丛鲤墨!!!!!!!丛型!塑!：!!!：!Q!塑!：! 基质合成、I型胶原分泌的作用，在特定环境下可以诱导骨髓 基质细胞向软骨细胞分化以及抑制软骨分解代谢等作用¨“。 因此近年的研究着眼于利用TGF-B作为诱导因子使骨髓基质 干细胞向软骨细胞分化，为软骨组织工程提供种子细胞。焦强 等【12J实验证明低浓度的胎牛血清和lOng／mlTGF-B联合作用 既可促进人骨髓基质干细胞的增殖，又可诱导其向软骨细胞方 向分化。此外TGF-B可以促进其他生长因子尤其是BMP的激 活分化作用。卢卫忠等”“联合应用外源性TGF·B和BMP治 疗兔尺骨骨折，显示它们可明显促进骨折愈合，使骨痂量增多， 单位骨痂的钙含量明显增加，增强骨折愈合后的力学强度。 四、胰岛素样生长因子 IGF8与胰岛素同源，包括lGF-I、IGF-Ⅱ和IGF结合蛋白1 —6(骨骼组织主要为IGF结合蛋白3—5)及特异性IGF受体。 IGF．I、IGF．Ⅱ是分别有67个、70个氨基酸残基组成的单链多 肽．由3个双巯键交叉连接而成，分为A、B、C和D4个区。骨 骼是除肝脏外体内IGFs第二大来源。lGF8既有胰岛素样促合 成代谢作用，又有促生长作用，能诱导有丝分裂，与成骨细胞膜 上具有高亲和力的相应受体结合，其中IGF-I可刺激I型胶原 合成和增加骨基质沉积率，促进成骨细胞增殖、分化、募集。王 敏等¨刮的实验证实，IGF—I可以明显促进成骨细胞的生长增 殖，并且在0．1—10n∥ml的浓度范围内呈浓度依赖性。IGF· I还可通过抑制金属蛋白酶而减少骨胶原的降解，维持骨基 质。lGF一Ⅱ是介导生长激素促进细胞和骨组织生长的活化因 子，体内能分泌IGF．Ⅱ的细胞很多，具有IGF-Ⅱ受体的组织与 细胞也很广泛，IGF．Ⅱ在骨组织中含量最为丰富，且是少数几 个具有维持软骨细胞表型能力的生长因子之一．也是第一个被 发现对软骨形成具有调控作用的多肽生长因子，在骨折愈合过 程中对软骨源性与骨源性的成骨均有重要的调节作用。喻鑫 罡等[1纠研究显示，在微动刺激下实验动物骨折端各个时期，尤 其是增殖期的软骨细胞与周围的软骨基质中IGF-Ⅱ的mRNA 呈较高水平的表达，在软骨细胞合成的高峰期也有表达。 五、血小板衍生生长因子 PDGF首先在血小板中被发现，分子量为28—35kD，由2 个多肽键A和B组成异二聚体，是一种存在于多种组织中的促 细胞有丝分裂的多肽生长因子，能刺激多种细胞(如成骨细胞、 成纤维细胞、平滑肌细胞等)分裂增殖，在体外具有促进纤维细 胞生长的作用。对所有起源于间叶的细胞(包括成骨细胞)具有 丝裂原作用。既能促进骨形成。又能刺激骨吸收，起双向调节作 用¨“。在骨折早期，血小板释放大量PDGF，后者能增强单核 细胞和巨噬细胞的游走性，促进骨折局部成纤维细胞的大量增 殖和分化，协同其它生长因子特别是BMP促进骨折愈合。Ra一 8ubala等¨71通过兔下颌角骨折模型，运用免疫组化的方法观察 骨折愈合过程中BMP-2、PDGF-B的表达发现，PDGF·B只在骨 折愈合的早期和中期有表达，在后期没有表达，推测PDGF—B 的表达与原始间质细胞的增殖和迁移有关，对骨折愈合有直接 的调节作用。陈艺新等¨副通过实验发现，PDGF与IGF—I联合 应用可显著促进成骨细胞DNA、胶原蛋白、碱性磷酸酶的合成， 对促进成骨细胞的增殖与分化功能具有协同作用。 六、血管内皮生长因子 VEGF是分子量为34—35kD的同源二聚体糖蛋白。 VEGF可刺激体内新生血管的生长。增加血管通透性，对维持血 管的正常形态和完整性具有重要意义。VEGF通过与血管内皮 细胞上的特异性受体结合，经一系列分子生物学效应产生强大 的促血管内皮细胞增殖及血管生成作用。vEGF还可以调节软 骨细胞的分裂增殖与成熟，促进纤维骨痂向骨性骨痂的转变。 初同伟等¨引的实验显示，VEGF及其受体在骨折早期主要在骨 细胞和炎细胞表达，以后血管内皮细胞、成骨细胞、纤维母细胞 都出现了VEGF的表达．说明VEGF及其受体表达贯穿骨折愈 合的全程。在后来的研究中又表明VEGF对bFGFl、BMP在骨 折端的表达具有明显的正向或负向调控作用，并可能与骨折端 病理改变有关。应用外源性VEGF使bFGFl表达受到明显抑 制．而应用外源性VEGF可以使骨折端对BMP的表达时间提 前和延长，拮抗VEGF则抑制了骨折端对BMP的表达。表明 VEGF对BMP的表达具有重要影响，并有可能作为骨折端BMP 表达的重要启动信号和因子之一⋯-。 神经肽与骨折愈合 神经肽是广泛分布于中枢和周围神经并具有多种功能及 生物活性的分子多肽，它主要在脊髓背根神经节合成，向上移 行至脊髓后角，向下移行至感觉神经末梢。神经肽在神经系统 和骨折组织之间起着重要的桥接作用，参与对修复细胞增殖、 迁移、分化的调控。与骨折愈合有密切关系的神经肽主要有降 钙素基因相关肽(calcitonicgene-relatedpeptide，cGRP)、P物质 (substanceP，SP)、血管活性肠肽(va80acticeintestinalpeptide， VIP)、神经肽Y(neuropeptideY，NPY)等。 一、降钙素基因相关肽 CGRP是1983年由Rosenfeld等应用DNA重组和分子生 物学技术研究发现的一种生物活性多肽。它由降钙素基因编 码而成。降钙素基因由2800个碱基对组成，其中含5个内含 子和6个外显子。它可以衍变成降钙素／cGRP、淀粉样肽、肾 上腺髓质素基因，而其产物均具有不同的功能。cGRP阳性神 经纤维在骨组织中存在于周围神经系统中，其合成来源于脊髓 后根神经节内的感觉神经元。通过轴突逆向传递到达神经末 梢。CGRP主要分布在骨代谢活跃的部位。Ballica等"¨将人 类CGRP基因移植于鼠成骨细胞后发现，转基因鼠的骨小梁密 度及骨量明显增加。在卵巢切除的小鼠中，可见含CGRP基因 鼠虽出现骨量丢失，但丢失程度较对照组轻。由此可见，cGRP 具有刺激成骨细胞成骨的作用，这种作用可能是通过刺激骨髓 干细胞有丝分裂、促进骨先质细胞分化及增强成骨细胞活性而 实现的。shih等旧21利用成年大鼠骨髓干细胞培养发现，cGRP 既能增加骨集落的形成数目，又可增大骨集落的大小，而且这 种促进作用与cGRP浓度呈正相关。另外CGRP还可与cT受 体结合从而直接抑制破骨细胞活性，减少对骨的吸收闫1。徐 琳等Ⅲ1研究发现。骨折愈合过程中CGRP能够上调OPG／ RANKL表达量的相对比值，可能是通过调节破骨细胞分化、活 性，间接参与骨折愈合过程的调节。很多实验证明，CGRP可以 促进骨折愈合，同时研究也证明骨折可以促进cGRP神经纤维 长入骨折端。近来，Lj等旧3通过比较大鼠胫骨垂直骨折和成 角骨折2种骨折发现，在骨折愈合的第l周，编织骨的软骨细 胞和骨痂中就有CGRP的神经纤维出现。在第3—5周CGRP 主要以生芽的方式出现在成角骨折的凹面。在垂直骨折和成 角骨折中cGRP神经纤维主要出现在骨折的凹面，尤以成角骨 万方数据 主堡丝壅匡堂皇鏖复盘查!塑!堡!旦笪!旦堂箜!塑垦!也!堕z!丛型曼!!些!：丝!!!塑!：!!!：垫：坐：! 折最为明显。cGRP免疫反应性与新生骨的数目是一致的，特 别是在成角骨折的凹面。由此可见骨折可以直接诱导很多内 在的、局限性的cGRP神经纤维的生长，为骨折愈合提供了前 提条件。 二、P物质 sP属速激肽家族，来自前速激肽原一A基因，为ll肽。速 激肽受体分为NKl、NK2、NK3。均属G蛋白偶联受体，其中NKl 对sP最敏感。sP主要分布在长骨、关节、牙齿等，以代谢活跃 部位为最多，如骨膜、干骨后端及骨骺板附近。王新等m1通过 实验观察表明，在中枢损伤大鼠骨折愈合过程中骨痂内sP在 骨折的第4天呈阳性表达，第7天呈强阳性表达。shih等旧刊通 过对大鼠骨髓干细胞培养发现，骨形成细胞集落大小及数量随 加入sP浓度的增加而增加，为sP剂量依赖性，但其集落增加 的数量约为cGRP的一半，说明sP也有刺激骨生成作用，但较 CGRP弱得多。Kingery等旧叫发现，切断单侧坐骨神经可导致 双侧后肢干骺端等骨代谢活跃区骨密度降低，神经损伤侧较明 显，给予NKl抗体可加剧这一变化。因此，可认为sP对于骨折 的修复和重建有着重要的作用。 三、神经肽Y NPY是1982年由Tatemoto首次从猪脑中分离得到，是由 36个氨基酸组成的活性多肽。它的结构与同是36个氨基酸的 胰多肽和肽YY极其相似，故认为同属胰多肽家族。NPY空间 三维结构类有2个相互逆平行的螺旋区，当某些因素造成其三 维结构改变时，它便失活。NPY的受体分为Yl、Y2、Y3三型， 三型受体激动均可抑制腺苷酸环化酶，其中Y3型受体对NPY 最敏感。马文辉等∞91用免疫组化染色表明，成骨细胞表面存 在NPY等神经肽受体。Lindblad等m1研究发现，NPY可能是 通过抑制成骨细胞中cAMP的合成而影响成骨细胞的活动。 四、血管活性肠肽 VIP属于胰高血糖索相关肽家族，为28肽，其前体有170 个氨基酸，酶切加工成VIP。VIP基因为单拷贝基因，基因长为 8837bp。VlP作为一种骨代谢调节因子，来自于交感神经元， 并且在骨内伴随神经纤维到达浅层的骨膜间及深层的哈佛管 系统血管周嗣部分。VIP在体外能有效刺激骨吸收，在骨内以 旁分泌作用于成骨细胞上亲和力的受体，通过cAMP机制刺激 骨吸收。秦煜等∞1J实验研究发现，在骨发育早期就出现VlP 能神经纤维的表达．提示VIP能神经早于血管发生就可以独立 地支配骨基质，同时VIP的表达和碱性磷酸酶活性在空间和时 间上呈平行关系，提示VIP与成骨细胞分化相关。 结 论 骨折愈合是一个极其复杂的过程，其间涉及多种生长因子 和神经肽，各种细胞因子相互作用，作为一个网络调节骨折愈 合。随着分子生物学和免疫技术的发展，越来越多的细胞因子 被发现参与骨折愈合，其临床应用也得到长足进展，特别是基 因疗法的应用推动骨折治疗向微创、无创的方向发展。虽然生 长因子和神经肽相互作用调节骨折愈合的具体途径和机制尚 未完全明了。但这是将来骨折损伤修复的研究方向。 参考文 献 [1]T8ujiK．Bandyopadhy8yA，HBrfeBD．ct11．BMP2actiVity，although ·347· di$pen8ableforbonefo皿且tion，isrequiredf曲theiniti8tionoffrac— tumhealinE．NatGenet，2006，38：1424一1429． OkamotoM，Ma阻iJ，YoshikawaH，etaI．Bonemorphogeneti。P∞· tein8inbonestimul8teoBteocla8t8and08teobla8t8duringbonedeve． 10pmcnt．JBiolMinerRe8，2006，21：1022-1033． WutzIA，BmzekW．Lemb酗sI．eta1．BonemorPbogeneticproteinB5 and6stimulateoste伽la8‘generati帅．JBi伽edM8terRe8^，2006， 77：75—83， KugjmiyaF，KawaguchiH，K哪eku阴S，eta1．InVolvementofendog- enou8bonemorpho，reneticprDtein(BMP)2andBMP6inbonefor。 mntion．JBiolChem．2005．280：35704’35712． Chhabm^，zijeldiD．ZhangJ，etal，BMP一14deficiencyjnhjbjtsJong bonef÷趾tu咒heBIing：abiochemjcd，hietologic，朋d皿djographic as眙88ment．J0rtbopTfa咖a，2005，19：629-634． RundleCH。MiyakoBhiN，Rami陀zE，eta1．Exp陀88ionofthefi· brobl粕tgmwthhctorrecePtorgeneBinfmctu肥mpBir．ClinOrthop RelatRes．2002．403：253-263． 王立平．党耕町．碱性成纤维细胞生长因子在骨折愈合过程中的 表达与合成．中华骨科杂志，1999，19：488—490． chenwJ，Ji“gIIshiS，Aoyamal，eta1．EffectsofFGF_2onmetaphy— sealfr扯tu坼他pairinmbbittibi们．JBoneMinerMetab，2004，22： 303_309． RBbieAB，LuM．B柚ic肋robl舳tpowtll丘圯torup-regIIlatestlIe傀- pressionofva8cul盯endotheliaIgrow山f∞torduringhealingofallo- geneicb∞egrm．Arch0rdBiol，2004．49：1025—1033． wiklemannB，schenidmaierG，BrennerN eta1．Quantifix日tion，lo． caliz砒ion，8ndexpree8ionoflGF-I仰dTGF_betal duri“ggmwth factorstimulBtedfmctu他healing．CalcifTi8BueInt，2004，74：388· 397． 雷磊，廖威明，盛璞文，等．重组PGL3一转化生长因子Bl基因转 染兔骨髓基质干细胞体外诱导向软骨细胞分化的实验研究．中 国修复重建外科杂志．2006，20：134一13S． 焦强，卫小春，陆向东．等．转化生长因子·B1和血清对人骨髓基 质干细胞增殖及向软骨细胞诱导分化的影响．中华创伤骨科杂 志，2005，7：960-963． 卢卫忠，唐康来，赵麟丰．外源性TGF—B和BMP对兔尺骨骨折愈 合作用的研究．中国矫形外科杂志，2005，13：770．772． 王敏，辛海霞，黄象艳．胰岛索样生长因子一l对成骨细胞生长影 响的实验研究．中国矫形外科杂志，2004，12：236-238． 喻鑫罡，张先龙．低频微动后转化生长因子Bl与胰岛素样生长 因子在新骨组织中的表达研究．中国修复重建外科杂志。2006， 20：685-689． HormerA．BordS，KempP，eIa1．DistribudonofpIatelet—derived睁椭 锄0r(PDGF)AchainmRMpmlejn，舯dPDGF一丑l—珥fec印t叩jn r印idlyf钿ⅡlinghuⅫbone．Bone，1996．19：353．362． R∞ubalaL，1I『08hikawaH，NagalaK，eta1．Platelet·deriVedg州th fhctorandbonemorphogeneticproteininthehealingofmandibul盯 fr8ctuM8inratB．BrJOralM“llofacSu唱，2003，41：173·178． 陈艺新，郭涛。尹培荣，等．血小板衍生性生长因子(PDGF)与胰 岛素样生长因子(IGFs)对成骨细胞增殖及分化的影响．中华创 伤骨科杂志，2003，5：354-360． 初同伟，王正国，朱佩芳，等．骨折愈合过程中血管内皮生长因子 及其受体的表达．中华创伤杂志，200l，17：3“-346． 初同伟，王正国，朱佩芳．血管内皮生长因子对骨折愈合相关因 子表达调控．中华骨科杂志，2003，23：235．238． BaIlicaR，VBIenbinK，Khachatry蛐^．etaI．T丑rgctedeIp№$eion ofcBlcitoningene一他lmedPeptidct0∞teobl曲hinc他a8esbonedcnBi— tyinmice．JBoneMinerRee，1999，14：1067．1074． ] 】 ] ] { 】 ] 】 ] j ] ] ] j 心 b l!． 陋 № " 竺． 眇 m ¨ 心 " “ ” M n 埔 坶 加 ” [ [ [ }rL rL rL r； 万方数据 ·348· 生堡塑堡匡堂皇壁复量查!塑!生!旦筮!!鲞笙!塑垦墅!!￡!!!坚型旦!!!!!!：丛!!!塑!：!!!：垫：坠：! 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