不稳定动脉粥样硬化斑块的中医药治疗概况

· 综 述 · 中国中西医结 合杂志 20t)6年 5月第 26卷第 5期 CJITWM，May 2006，Vo1．26，No．5 不稳定动脉粥样硬化斑块的中医药治疗概况 周明学 徐 浩 摘要 不稳定动脉粥样硬化斑块的破裂是急性冠状动脉综合征(ACS)发 生的重要机制 ，稳 定易损斑块 对防治 ACS意义重大，中药多靶 点干预的作用在稳定斑块方面 已露出可喜苗头，现就近年来 中医药对不稳 定动脉粥样硬化斑块的治疗概况作一综述。 关键词 不稳定动脉粥样硬化斑块 ；急性冠状动脉综合征 ；中医药治疗 Review on Treatment of Unstable Atherosclerotic Plaque with Traditional Chinese Medicine ZHOU Ming—xue， and XU Hao Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing(100091) Abstract Rupture of unstable atherosclerotic plaque is an essential pathogenetic mechanism of acute coro— nary syndrome(ACS)，thereby，to stabilize the vulnerable plaque is of great importance for prevention and treatment of ACS．Recent study has shown the multi—target effects of traditional Chiese medicine intervention in stabilizing unstable atherosclerotic plaque is promising．The literatures involving this topic in recent years were reviewed in this paper． Key words unstable atherosclerotic plaque；acute coronary syndrome；treatment with traditional Chinese medicine 急性冠状 动脉综 合征 (acute coronary sundrome， ACS)是由于冠状动脉内粥样斑块 的破裂，血小板聚集 和血栓形成导致冠状动脉完全或不完全阻塞所引起的 一 组I临床综合征。它以冠状动脉内粥样斑块不稳定为 基本病理生理特点 。而不稳定斑块 (或易损斑块 )的破 裂是 ACS最重要的始动机制。现代研究表明急性心 血管事件 的发生在很大程度上取决 于斑块的稳定性 。 因此 ，稳定斑块对防治 ACS，避免心血管不 良事件 的 发生意义重大。中医药多靶点干预的作用在稳定动脉 粥样硬化斑块方面已露出可喜苗头。现就近年来不稳 定动脉粥样斑块的中医药治疗概况作一综述。 1 实验研究 1．1 动物模型研究 传统的动脉硬化(AS)模型 多采用高脂饮食喂养的实验性家兔，但将其用于研究 易损斑块 ，观察斑块 由稳定状态发展至破裂、血栓形成 过程却未见明显优势。近年来随着基因技术将小鼠基 因序列的完全破译，载脂蛋白E(ApoE)等基因缺陷小 鼠，成 为该类研 究 的首选 动物模 型。以往 研究 表 明 ApoE基因缺陷 小 鼠的损 害是脂 质条 纹 和黄瘤 样病 基金项 目：国家 自然科学基金资助(No．30572302) 作者单位：1．中国中医科学院 2005级博士生(北京 100700)； 2．中 日友好 医院全 国中西医结合心血管中心 通讯作者：徐 浩，Tel：010 84205137，E—mail：xuhao2005@yah(x) COIll Cn 变，极少发生 自然破裂和血栓。基于此 ，采用 6～8周 龄的 ApoE基因缺陷小鼠继喂西方膳食 所致 的 AS模 型进行观察 ，26周后模 型组 ApoE基因缺陷小 鼠主动 脉根部可以看到明显的 AS斑块形成 ，泡沫细胞 、脂质 核心明显 ，纤维帽薄 ，局部可见 巨噬细胞 聚集 、血管 中 膜结构严重破坏 ，脂质侵蚀 、萎缩及钙化 ，显示出易损 斑块的特征⋯。并将其首先用于不稳定斑块的药物干 预研究。 1．2 药物研究 1．2．1 复方研究 张路等 通过构建实验性家 兔主动脉粥样硬化模型，采用免疫组织化学 、逆转录聚 合酶链反应及 Western Blot蛋 白印迹等方法 ，从不同 水平观察通心络对动脉粥样斑块血管内皮生长因子表 达的影响。结果发现高脂饮食组与空 白对照组比较内 膜增厚 ，中膜弹力纤维增粗，弹力纤维及胶原纤维形态 不 规则 编码规则下载淘宝规则下载天猫规则下载麻将竞赛规则pdf麻将竞赛规则pdf ，排列紊乱 ，而通心络组与高脂饮食组 比较内膜 增生程度显著小于高脂饮食组 ，中膜弹力纤维和胶原 纤维形态均优于高脂饮食组 。免疫组化的信号强度结 果分析，通心络组 VEGF信号强度显著低于高脂饮食 组。表明通心络在一定程度上减少 AS斑块血管内皮 生长因子的表达 ，具有增加斑块稳定性 ，延缓动脉粥样 硬化的过程 。张保亭等 采用高脂饮食 的家兔动脉粥 样硬化模型 ，以免疫组织化学染色 、原位杂交方法 、检 测造模前后和服药前后动脉粥样硬化家兔新生内膜中 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国中西医结合杂志 2006年 5月第26卷第 5期 cjITWM，May 2006，Vo1．26，No．5 巨噬细胞 CD68、基质金属蛋 白酶一1(MMP一1)、平滑肌 细胞 a肌 动蛋 白(SMC—a—actin)和 I型胶原 (collagen type I)蛋 白以及 它们 的 mRNA 表达水平 的变 化。 结果服用稳斑护脉颗粒和辛 伐他汀 8周后 ，家兔主动 脉新生内膜中巨噬细胞 CD68蛋 白、MMP一1蛋 白及其 mRNA表达水平 明显 回落 ，同时 ，稳斑护脉颗粒组 新 生内膜中 SMC—a—actin、l型胶 原及其 mRNA 表达 进 一 步 增 加，而 辛 伐 他 汀组 家兔 主动 脉 新 生 内膜 中 SMC—a—actin I型胶原和其 mRNA表达呈下降趋势，整 个过程中，家兔主动脉新生 内膜 中巨噬细胞 CD68和 MMP一1蛋 白表达 以及 SMC—a—actin、I型胶原蛋 白表 达的变化均呈正相关。提示稳斑护脉颗粒通过上调纤 维帽合成因素与下调纤维帽降解因素的双向靶标 ，而 辛伐他汀通过下调纤维 帽降解 因素的单向靶标 ，来影 响动脉粥样硬化家兔斑块纤维帽中胶原纤维降解与合 成的失 衡状 态 ，从而 达到 稳定 斑块 的作用。程丑 夫 等H 用食饵造成兔高脂血症及动脉粥样硬化模型 ，观 察鹅冰舒冠滴丸对动脉脂质斑块的影响。给药 4周后 病理组织学结果显示：鹅冰舒冠滴丸大剂量组主动脉 粥样斑块明显少于其他模型动物 ，差异均有显著性(均 P<0．05)，与空白组 比较差异无显著性(P>0．05)， 其他 各 组 与 空 白组 比较 差 异 均 有 显 著性 (均 P< 0．叭)；鹅冰舒冠滴丸中剂量组与小剂量组和复方丹参 滴丸组比较差异均有显著性 (均 P<0．05)。但从光镜 形态学角度还未能得 出稳定易损斑块 的有力证据 ，尚 需深入研究 。 1．2．2 单味药研究 文川等 从形态学角度观 察几种活血中药：丹参、赤芍、川芎、三七、桃仁和酒大 黄对 ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性 的 影响。结果显示经西方膳食喂养 26周后，模型组小鼠 主动脉根部 AS斑块呈 现易损斑 块 的病 理形 态学特 征。与模型组相比，酒大黄组可显著降低经血管横截 面积校正以后的斑块面积 ；丹参组 、桃仁组和酒大黄组 可明显减少脂质中心面积及脂质中心在 AS斑块中的 百分比(P<0．05，P<0．01)；三七组亦可 明显减少脂 质中心在 AS斑块 中的百分 比(P<0．05)。赤芍组 、川 芎组 、桃 仁组 和酒 大 黄 组 的最 小纤 维 帽较 厚 (P< 0．05，P<0．01)。提示上述活血 中药可 能干预 ApoE 小鼠动脉粥样硬化斑块的形态结构，稳定斑块，其作用 与上述各味中药活血化瘀功效强弱并不完全一致。并 且他们又通过检测小鼠血脂 ，利用免疫组化染色法观 察 小 鼠 主 动 脉 根 部 CD68、单 核 细 胞 趋 化 蛋 白一1 (MCP一1)及肿瘤坏死 因子 a(TNF—a)的表达进一步探 讨上述活血中药稳定斑块 的机制，结果表明其 机制可 能与调节脂质代谢和抑制炎症 反应有关 。该研究首 次将小鼠不稳定斑块 自然破裂模型用于中药研究 ，以 干预易损斑块为切入点评价多种活血药物的作 用，从 而开拓出活血化瘀药物防治冠心病的一条新途径。 2 临床研究 左芳等 把 80例动脉粥样硬化 的 患者随机双盲分成丽组 ，对照组行常规治疗 ，治疗组在 常规治疗基础上加服通心络胶囊 ，观察用药前后患者 血脂变化 ，并利用血管超声检查观察斑块声学密度的 变化。结果治疗后治疗组血脂水平较治疗前明显降 低 ，组间比较差异有显著性 (P<0．05，P<0．01)，治 疗后治疗组软斑块声学密度水平高于对照组 (P< 0．05)，与治疗前相 比，治疗组软斑块声学 密度 明显升 高(P<0．05，P<0．01)，说明通心络胶囊可以降低血 脂 ，改善软斑块组织构成 ，增加斑块 密度，从而稳定斑 块 。刘运芳等 以稳定斑块为切入点 ，研究祛瘀 消斑 胶囊对动脉粥样硬化斑块组织学构成的影响。80例 CAS患者随机分为两组 ，治疗组在西药治疗基础上加 服祛瘀消斑胶囊，疗程为 10个月，于治疗前后进行颈 动脉超声检查 。结果 ：治疗后治疗组各型斑块声学密 度值均有增高趋势，变化率最大的是脂质型斑块，纤维 型斑块次之 ，钙化型斑块变化率最小，说明祛瘀消斑胶 囊能在一定程度上改变斑块 的组织学构 成，增大斑块 密度，起到稳定斑块 的作用。王伟华等 采用随机双 盲对照法观察血脂康对 105例不同血脂水平 的急性冠 脉综合征患者的干预作用，结果表明血脂康对于 ACS 患者，不论其血脂是否存在异常，均可改善内皮功能， 减少炎症反应 ，具有稳定斑块 的作用。田静文等 通 过 比较 70例急性冠脉综合征患者初期予血脂康和阿 托伐他汀短期治疗，对白介素一6、高敏 C一反应蛋白的影 响得出结论：急性冠脉综合征患者初期予血脂康和阿 托伐他汀短期治疗均可明显降低炎性因子水平，对稳 定冠脉斑块有利。这可能与其能减弱单核细胞的趋化 作用 ，减少巨噬细胞的数 目，抑制 巨噬细胞分泌酶的能 力 ，从而发挥抗炎作用有关。这两项研究有待于从斑 块形态学角度进行深入探讨，以进一步提供本药具有 稳定动脉硬化斑块的有力证据。 3 讨论 3．1 AS斑块中的不稳定斑块及其引发的急性心 脏事件已被广泛重视 ，但 由于不稳定斑块 的确切发病 机制还不十分清楚 ，故 目前临床治疗缺少针对性。中 医药多靶点干预的特点可通过调节脂质代谢 、抑制炎 症反应、抑制胶原纤维降解、保护血管内皮细胞等角度 稳定动脉硬化斑块 ，具有较大开发潜力。 3．2 上述研究的药物以复方为主，药物组成 中多 维普资讯 http://www.cqvip.com 474 · 中国中西医结 合杂志 2006年 5月第 26卷第 5期 CJITWM，May 2006，Vo1．26，No．5 以活血通络药 、益气温阳药及芳香温通药为主，这符合 中医认为 ACS多为本虚标实 ，本虚 以气虚 为主，标 实 以血瘀、痰浊为主的认识。但由于“血瘀”之病机贯穿 冠心病的始终，且现代研究证明，活血化瘀药具有的调 节血脂代谢 、抑制血管平滑肌增殖 、保护血管内皮细胞 等作用均可干预斑块的稳定性 ，因此 ，对活血药物的研 究仍将是该领域研究的一个重要方向。 3．3 实验研究方面，结合国外报道和我们的实践 体会 ，ApoE基因缺陷小 鼠经喂养西方膳食 26周引起 易损斑块的自然形成较高脂饮食、血管内机械压力等 造模方式更为可靠、稳定，更符合临床实践，值得进一 步推广。并且将脂质成分(巨噬细胞和细胞外脂质)与 纤维肌性成分(平滑肌细胞和胶原纤维)共同作为衡量 斑块的“易损指数” ，将成为反映斑块易损性 的更为 客观 、全面的评价指标。 3．4 目前 ，该领域的临床研究缺少足够的样本数 和长期的干预 ，尚需采用先进 的血管内斑块检测仪器 ， 选择能够代表斑块稳定性的敏感指标 ，重视以心脑血 管事件 和临床终点事件作为关键的评价指标。 3．5 基于冠状动脉粥样硬化是一种慢性 炎性 病 变的认识 ，提示清热解毒药物 可能通过抗炎起到潜在 的稳定斑块作用 ，但 目前就清热解 毒药物稳定斑块方 面的系统研究尚未见报道，因此，我们根据以往研究大 黄所具有较好稳定斑块的事实，提出“活血解毒——抑 制炎症反应——稳定斑块”的假说 ，拟进一步观察具有 活血解毒的中药干预 ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬 化炎症反应 、稳定斑块 的作用 ，并在此基础上摸索最佳 中药组分配伍组合，从病理形态学、血管壁细胞构成、 胶原代谢 、炎症因子一氧化氮合成酶等方面研究其细 胞分子机制 ，探索其作用靶点及干预环节 ，这对于动脉 粥样硬化的防治将具有重要意义 。 参 考 文 献 l 文 Jil，徐 浩 ，黄启福，等．活血中药对 APOE缺陷小 鼠血 脂及动脉粥样硬化斑块炎症反应的影响．中国中西医结合 杂志 2005；25(4)：345--348． Wen C，Xu H，Huang QF，et a1．Effects of drugs for pro— moting blood circulation on blood lipids and inflammatory reac— tion of atherosclerotic plaques in apoE gene-deficient mice． Chin J Integr Tradit West Med 2005；25(4)：345--348． 2 张 路 ，吴宗贵，廖德宁，等．通心络对实验性家兔主动脉粥 样 硬化斑块 内血管 内皮 生长 因子表达 的影 响．中 国动 脉硬 化杂志 2004；12(2)：177— 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