脂肪性肝病进展

1脂肪性肝病进展新疆自治区人民医院肝病中心仲英娜2概念介绍脂肪沉积肝组织超过30%病理面积称为脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，简称脂肪肝。常规影像提示脂肪肝：>33%脂肪沉积+炎症损伤G2以上=脂肪性肝炎脂肪性肝硬化：临床诊断为主。3概念介绍单纯脂肪肝（SFL）：肝脏炎症级别未达到2级水平脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平2级以上脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或影像学发现肝硬化证据，除外其他原因酒精性脂肪肝（AFLD）非酒精性脂肪肝（NAFLD）4酒精性脂肪性肝病(AFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD)ALD和NAFLD的危险因素患病率和主要死因根据《第三届全国脂肪性肝病学术会议暨两岸三地高峰论坛纪要》的 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 和2010年1月修订的《酒精性肝病诊疗指南》及《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的统计，我国ALD患病率为4.34%，NAFLD的患病率最高达15%。患病率主要死因ALD全国4.34%肝硬化南方及中西部4.3~6.5%NAFLD国内~15%恶性肿瘤和动脉硬化性心血管疾病欧美20~33%由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病酒精性肝病分为：酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化酒精性肝病（alcoholicliverdiseaseALD）的定义酒精性肝病（ALD）的流行病学全球不同国家地区人均酒精消耗量国家地区人均酒精量男性饮酒率女性饮酒率饮酒者平均饮酒量（升/年）(%)(%)(升/年）非洲（南非）7.1553014.6美洲（美国）9.3735814.3中东（巴基斯坦）0.61716.0欧洲（俄罗斯）13.9898116.5南亚（印度）2.026412.9亚洲（中国）5.084308.8EuropeanAddictRes2003;9:147-156美国酒精性肝病死亡居第10位，每年约15000－20000人死于酒精性肝病我国酒精性肝病在所有肝病中的比例有逐年增加趋势1991年为4.2%1995年为17.5%1996年为21.3%历有名等报道浙江省酒精性肝病的患病率为4.34%黄顺玲等报道湖南省酒精性肝病患病率为4.36%历有名等,中华肝脏病杂志,2003;11(11):647-649黄顺玲等,中国医师杂志,2005;7(3):426-427重度饮酒者中80％以上有一定程度的脂肪肝10－35％可发展为酒精性肝炎10％－20%将发展为肝硬化庄辉中华肝脏病杂志2003；11（11）：689日均酒精消耗量<20g，短于5年是发生ALD的相当安全阈值。日均酒精消耗量>40g，>5年则ALD发病率明显增加。空腹饮用白酒和混合饮用多种酒类，ALD患病率较高。肥胖者饮酒，可增加ALD各阶段发病的危险。鲁晓岚等,胃肠病学和肝脏病学杂志,2004;13(2)172-174欧洲2128例大量饮酒者的酒精性肝病的危险性作者饮酒量例数ALD发病数相对危险性Bellentani1997>60g/每天530529.8％Becker2002>35g/每天1652985.9％合计21821506.9％BellentaniS,etal.Gut1997;41:845-850BeckerU,etal.Hepatology2002;35:868-875酒精性肝病（ALD）的发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 机制慢性饮酒肝细胞损伤乙醛乙醛蛋白结合物脂质过氧化物氧化应激脂肪储积星状细胞肝纤维化肠源性内毒素枯否氏细胞炎性细胞细胞因子(TNF-1，IL-6，etc)肠漏学说CYP2E1等酒精性肝损伤、肝纤维化的发病机制铁过度负荷小肠酒精细菌过度增生粘膜损害通透性增加形成内毒素及其他毒素门脉、淋巴增加内毒素和其他毒素吸收内毒素血症增加介质释放：TNFα,IL-1,白三烯，自由基抑制巨噬细胞吞噬肝细胞损伤其他器官损伤酒精诱发内毒素血症BodeCandBodeJC.AlcoholClinExpRes,2005;29(11):166s-171s不同程度的酒精性肝病血清内毒素水平FukuiH.Alcohol:ClinExpRes,2005;29(11):172s-179s酒精性肝病临床症状临床症状为非特异性，可无症状有右上腹痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等随着病情的加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征酒精性肝病的实验室检查ALT和AST升高，且AST>ALT-GT及ALP升高MCV升高乏唾液酸转铁蛋白/唾液酸转铁蛋白比值升高与ALD相关的症状和疾病全身营养不良维生素D缺乏贫血神经系统酒精性痴呆Wernicke-Korsakoffpsychosis脑神经变性外周神经病变心血管酒精性心肌病硬化性心肌病冠状动脉疾病胃肠慢性胰腺炎HCC乙肝或丙肝病毒感染肌肉骨骼肌病骨质疏松精神心理抑郁或心理异常行为异常焦虑酒精性肝病的临床诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 长期饮酒史，一般超过5年折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g/d酒精量换算公式为：g=饮酒量(ml)x酒精含量(%)x0.8临床症状为非特异性，可有右上腹痛，食欲不振、乏力、黄疸等AST、ALT、GGT、MCV等指标升高。AST/ALT>2有助于诊断。肝脏B超或CT检查有典型表现。排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，2010年2月酒精性肝病的临床分型轻度酒精性肝病：肝脏生化、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清总胆红素升高。酒精性肝纤维化：需病理活检。酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生化指标的改变中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，2010年2月酒精性肝病的组织病理学特点酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎肝纤维化和肝硬化可出现Mallory小体和凋亡小体小结节性肝硬化酒精性肝病的影像学诊断B超诊断：肝脏近场回声增强，远场减低肝内管道结构显示不清肝脏轻度至中度肿大，边缘圆顿CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度，肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度，肝/脾CT比值≤0.5者为重度中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，2010年2月正常肝脏回声脂肪肝－肝脏回声增强，肝肾对比大正常肝脏CT平扫脂肪肝CT平扫肝脏密度低于脾脏酒精性肝病的治疗原则戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施营养支持：应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K、及叶酸药物治疗：糖皮质激素、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、水飞薊素等积极处理酒精性肝硬化的并发症严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，要求患者肝移植前戒酒3-6个月中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，2010年2月5年肝癌的累积发病率CombineddatafromYamanakaetal,YamauchietalandDonatoetal.非酒精性脂肪肝进展内容提要概念流行病学非良性疾病病理生理机制诊断与治疗34酒精性脂肪性肝病(AFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD)流行病学36美国慢性肝病原因分类1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfromhttp://www.nhlbi.nih.gov/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.37流行病学2型糖尿病患者是非酒精性脂肪肝的高发人群非酒精性脂肪肝并非良性病变！SFL和NASH代表不同的临床背景和自然转归132NAFLD随访9年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。SFL和NASH总的死亡（P>0.05）；肝脏相关死亡率，SFL（2％）<NASH（10％）.SFL肝硬化发生率（4％）<NASH（22％），P<0.01.肝外恶性肿瘤、心血管疾病和终末期肝病是三大主要死因.MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.病理生理机制412DM高血压高脂血症肥胖脂肪肝高尿酸血症代谢综合症与脂肪肝的关系42内皮功能不良脂肪肝血脂紊乱高尿酸血症肥胖2型糖尿病高血压全身动脉硬化动脉硬化并发症：冠心病脑卒中肾病（糖尿病肾病）血管病变痛风代谢综合症疾病谱演变死亡首位43脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化肝病残疾和死亡<1%纤维化50%15%~30%30%~40%PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%NAFLD的临床特征代谢综合征T2DM心脑血管卒中肝外恶性肿瘤→←↗↙↓↓↓←肥胖症50%50%10%-40%50%15%~30%50%10%-40%50%44胰岛素抵抗（IR）与NAFLDIR：是一种对胰岛素反应障碍的状态IR是NAFLD的普遍现象，参与多重打击，也是代谢综合征发生的病理生理基础并非所有的肝脂变与IR相关，如：FHBL、HCV等的IR发生率较NAFLD为低IR：HOMA-IR指数＝空腹胰岛素×空腹血糖/22.5,HOMA值＞2胰岛素敏感指数(ISI)=10000/[(空腹血糖×空腹胰岛素)×(OGTT平均血糖×平均胰岛素)]的平方根,ISI值＜645FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内皮功能的调节激素IR与能量稳态IR为食物利用受限/能量需要↑时利于存活的能量节俭机制IR使脂肪作为能量储存，减少能量消耗多吃少动，内脏型肥胖是引起IR最重要环境因素FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调基本的代谢缺陷及血管功能失调脂解↑：肝内脂肪62-82%来自AT释入血浆FFA葡萄糖清除↓:葡萄糖利用较正常人减少50%，类似于控制良好的T2DM反应性高胰岛素血症内皮功能不全，血管舒张功能受损47NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源DonnellyKLJCI2005肝脏内的甘油三酯60％来自血清未酰化脂肪酸26％来自重新合成15％来自膳食外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导致NAFLD病人肝脏脂肪堆积48NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用影响抗病毒治疗的疗效肥胖对抗HCV的影响干扰素对肝脏脂变的影响线粒体功能不全与CYP2E1活性改变对药物代谢的影响49NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用NAFLD对其他肝病的发病及进展所起的辅因子作用遗传易感性慢性氧应激↑凋亡敏感性↑对细胞损伤反应失调纤维化、肝细胞再生及生物潜能的肝干细胞改变代谢综合征组分的影响50NAFLD的循环功能不全大多数NAFLD表现内皮功能不全（一种全身性改变），血管异常类似于MS患者，内皮功能不全是血管疾病的早期改变。血流介导致血管舒张下降（flow-mediatedvasodilation，FMV)，NASH尤为明显。颈动脉内-中膜（IMT)增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT≥1.1mm者与冠心病关系密切。NAFLD/NASH的10年预测心血管事件危险性升高Willanova2005,Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006NAFLD的循环功能不全FMV下降/IMT升高与肝纤维化的程度密切相关NAFLD与动脉硬化形成的关系超过其与MS表型的相互关系NAFLD/NASH的心血管疾病的危险性可先于肝衰竭之前,NASH伴心血管疾病的死亡率较NASH引起的代偿性肝硬化的死亡率为高52细胞因子（TNF-α)NAFLD的发病机制四步骤学说临床表现54代谢综合征的临床表现肥胖/腹型肥胖糖耐量损害/T2DM高血压血脂异常：TG↑、APOB↑、LDL↑、HDL↓微量白蛋白尿高尿酸血症/痛风慢性炎症标志物↑：CRP、促炎症细胞因子（IL-1、TNFα等）交感神经活性↑：心率可变性↓纤溶和凝血病变低心脏-呼吸适应性NAFLD/NASH多囊卵巢综合征55FatabdominalcutaneousIntermofmetabolicrisk,fatdistributionismoreimportantthanBMI56NAFLD实验室检查（1）：肝功能检查转氨酶（ALT/AST）肝功能异常和正常病人中B超检查发现的NAFLD患病率无差别（25％vs20%）肝功能正常和异常的NAFLD病人中组织学病变严重程度无差别碱性磷酸酶/GGT57ALT在脂肪性肝病中的诊断意义有限美国NHANES-III：15676人调查，69％的转氨酶增高不能归因于ALD、病毒性肝炎、血色病、药物性肝损，认为主要与NAFLD及MS有关40－90％的无症状性转氨酶增高最终诊为NASH80％NAFLD转氨酶正常，单纯性脂肪肝（SFL)也可出现转氨酶增高NASH约40－50％ALT增高通常小于3ULN，但其水平与疾病严重程度无关58GGT的诊断意义GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高与肝细胞损伤及修复相关，饮酒可直接诱导GGT增高，但不能区分酗酒的情况GGT持续增高为IR的独立危险因素，是肥胖NAFLD/HCV相关脂肪变的有价值参考指标GGT增高与高TG血症、DM的存在相关GGT/ALT大于1，可反映NASH的进展脂肪肝患者无原因GGT下降，提示脂肪肝病情恶化。59CRP诊断意义是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤6－8小时血浓度升高10－100倍以上CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNFα有关IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标60影像学评估（1）非创伤性检查，便于动态随访观察脂肪的分布，脂肪肝的程度，显性肝硬化腹型肥胖腹腔内脂肪面积≧100cm2内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（V/S）﹥4超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CT肝/脾比值（﹤1,﹤0.7-0.5,﹤0.5）的评估可不相一致，敏感性超声≈CT，特异性CT/MRI可能优于超声肝表面、肝边缘、脾面积改变有助于动态观察肝纤维化进展不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现影像学家观察结果不一致性61影像学评估（2）超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏感超声CTMRI敏感性：60－100％阳性预测值：62％敏感性：93％阳性预测值：76％Ruhl2004Saadeh2002Browning2004敏感性：较低阳性预测值：较低62肝活检的指征无症状性可疑NASH，尤为年龄>45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST/ALT>1者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者灶性脂肪肝探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活检的费用与风险的评估63肝活检诊断区别NAFLD—NASH有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病有其它/叠加诊断需要排除影像学检查发现不能解释的肝肿大且/或肝功能异常ANA/SMA阳性高铁蛋白怀疑药物引起的肝损“典型的”病人不需要存在以下情况时需要有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病64NASH目前治疗策略的理论基础胰岛素抵抗(IR)与NASH的进展密切相关，是目前治疗的主要靶向针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包括减少外周脂解减少禁食后的胰岛素水平减少TNF并增加脂联素水平减少氧应激。针对氧应激治疗的直接目标维持肝内潜在的生理氧化还原作用降低炎症和凋亡前通路的活性65对NAFLD诊治存在的误区（1）仅限于内分泌/营养专业领域范畴诊治约20%NAFLD病因不明至少1/4NAFLD伴发其他肝病约1/3NAFLD并不肥胖糖尿病发生NAFLD危险性随病程延长增加，随访5年内约36%，但超过10年增加2倍，因未能及时就诊肝科常误诊（Gastroenterology2004）把NAFLD仍视为良性非进展性疾病对血清转氨酶水平的错误评估单纯性FL也可出现ALT升高NASH患者约40-50%可ALT升高，但其水平不能评估疾病严重程度过分依赖影象评估：局限性、评估标准、影象学家队伍一味强调肝活检的作用（EASL2007）66对NAFLD诊治存在的误区（2）错认为只有排除诊断后才能确诊习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，忽视代谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查偏废或无法坚持基础治疗缺乏对药物干预合适指征、疗程（通常>3月）、安全性及针对性评估指标选择的认识忽视医患关系、患者自我验效、长期（20-30年）随访依从性必要性的认识Angulo2006，Farrell2005，Ratziu2006，EASL200767NAFLD患者何时需用保肝药物?肝功能酶学异常；肝功能酶学正常，有以下情况之一：1）肝活检示NASH，特别是伴有进展性纤维化；2）临床上存在慢性肝病相关症象或合并有其他慢性肝病；3）合并代谢综合征；4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿病；5）基础治疗所用药物或合并其他用药可能会诱发肝损害。NAFLD的治疗原则处理并发症改变生活方式NAFLD控制体重纠正代谢紊乱保肝抗炎减轻肝脏损害抗氧化剂抗纤维药物抗炎药物……Thankyou