治疗慢性心功能不全药

治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure 慢性心衰症状 动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退  静脉系统淤血 一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 ① 收缩功能障碍 （心肌收缩性 ） ② 舒张功能障碍 （心室舒张功能受限，不协调，心 室的顺应性降低 ） ③ 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏 指数、心室压；左、右室舒张末压、右房压 ） 2、结构变化 ①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） ②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 ③心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态 和功能改变） 二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达， 心肌肥厚、醛固酮分泌 3、其他 精氨酸加压素增多（收缩血管）、内皮素增多（收缩血管，促生长致心室重构）、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多促进炎症反应，负性肌力作用 心房钠尿肽、PGI2：排钠利尿、扩张血管（ 有益） 三、 受体信号转导变化 1. 1受体下调，密度 2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs 心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP Drug used in CHF 正性肌力药 Positive Inotropic Agents 强心苷 (Cardiac glycoside) 拟交感N药 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 药 (phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 1. RAAS抑制药 ACEI AT1阻断要 醛固酮受体拮抗药(Aldosterone receptor antagonism) 2. 利尿药 (Diuretics) 3. -受体阻断药 4. 正性肌力药 Positive Inotropic Agents 强心苷 (Cardiac glycoside) 拟交感N药 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 药(phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 5. 血管扩张药 (Vasodilators) 1. RAAS抑制药 ACEI AT1阻断要 醛固酮受体拮抗药 2. 利尿药 (Diuretics) 3. -受体阻断药 4. 正性肌力药 Positive Inotropic Agents 强心苷 (Cardiac glycoside) 拟交感N药 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 药(phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 5. 血管扩张药 (Vasodilators) Drug used in CHF Cardiac Glycosides Source and Chemical structure 甾核 Steroid 内酯环 Lactone ring 三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (↑苷元的作用强度和时间） Chemical structure of Digoxin 苷元 aglycone (正性肌力) （C14) -OH的数目决定各类强心苷制剂的 极性，从而影响它们的体内过程 II、Preparations and Pharmacokinetics： 洋地黄毒苷 digitoxin 极性最小 p.o 地高辛 digoxin p.o 毛花苷丙 cedilanid p.o iv 毒毛花苷K 极性最大 iv 1、甾核上只有一个羟基… 2、digitoxin 、digoxin (t1/2) III. Effect and Mechanisms 1、 Positive Inotropic Action 1) 加快心肌缩短速度 2) CHF病人心肌耗氧减少 3）CHF病人的CO增加，并由于CO增 加，而降低过高的交感神经张力。 决定心肌耗氧因素 ①室壁张力 T=P(室内压）×R(心室半径） ②心肌收缩力 ③每分射血时间 ＝每博射血时间× 心率 肾上腺素？ 心肌耗氧因素 强心苷 决定心肌耗氧因素 ①室壁张力 ②心肌收缩力 ③每分射血时间 ＝每博射血时间× 心率 Mechanism ： Inhibits Na+, K+ - ATPase 强心苷 ↓ ↓Na+, K+ ATPase ↓ Na+, K+ 交换↓ C内Na+短暂↑ C内Na+ 超负荷， 失K+ ↓ ↓ ↓ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 ↓ ↓ 自律性↑ Na+ 外流↑，Ca2+内流↑ 迟后去极 Na+ 内流↓，Ca2+外流↓ ↓ C内[ Ca2+] i ↑ 心律失常 ↓ 正性肌力 治疗量 中毒量 2、负性频率 (Negative chronotropic action) 1) benefit to CHF： O2 consumption 舒张期 O2 supply 2) mechanism： CO   反射性 vagus 直接 vagus 直接 sinus (high dose) 3、负性传导 Mechanism: (1) (2) 同上 (3)直接 A-V node (high dose) 5、Influences to ECG a、ST段下降，T波低平或倒置 b、Q－T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） c、P－P间期延长（心率） d、P－R间期延长（房室传导减慢） （二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 （三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加 二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排 IV. Uses: 1、CHF （正性肌力和负性HR） 不同病因导致的CHF，疗效不同。 2、Certain Arr.（负性传导） 房颤（传导 心室率） 房扑 室上性阵发性心动过速 V、Adverse effects 1、GI effect: 厌食、恶心、腹泻 （最常见早期症状，但需鉴别） 2、CNS reaction and visual effect 眩晕、头痛、失眠、谵妄； 黄视、绿视、视物模糊 （视觉障碍 – Indication of withdrawal ） Withdrawal indication 3、cardiac reaction 1) Tachyarrhythmias (正性自律性、迟后 去极）： 室早、二联律 是最常见早期症状- withdrawal 2) 房室传导阻滞： 3) 窦性心动过缓：<60次/分- withdrawal Withdrawal Coupled beat Prevention of toxicity： 1) 注意先兆症状 2) 测血药浓度 避免中毒的易促因素： 低血K＋、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、肾功能低下等。 4) 注意药物相互作用 Treatment of toxicity： 过速型Arr: 钾盐、*苯妥因钠、利多卡因 2）缓慢型Arr: Atrop. Digoxin Antibody： 治疗洋地黄类中毒 VI、Method of administration 1、Typical： 2 steps：loading dose “digitalization” maintenance dose 2、每日维持量法 地高辛 全效量0.25mg tid×2 维持量 0.25mg  /天 每日维持量 0.25mg  /天，6－7天达稳态浓度 Sympathomimetics 1、-r agonist：多巴酚丁胺 dobutamine 因CHF时1-r、2-r下调或脱偶联， 缓解作用有限， 不宜使用。 2、新DA受体激动药 异波帕胺 ibopamine: 1 : 正性肌力 2： 扩张血管 D1: 扩张血管 D2: NA释放 氨力农 amrinone 米力农 milrinone Commonness: PDEI 1、Effect: 正肌扩管药（Inodilator) 2、Mechanism： PDE III  cAMP降解  C内cAMP  开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和VSMC肌浆网摄钙，正性 心肌松弛性，扩张血管。 3、Uses： 急性HF和对其他药无效的CHF。 氨力农 Amrinone： 口服易致血小板和肝损坏； iv可致Arr. 米力农 Milrinone 口服给药毒性 < Amr.； 但死亡率。 ACEI Drugs 卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 缓解或消除CHF症状 提高生活质量 逆转心室肥厚 降低病死率 氯沙坦 losartan 1、选择性AT1受体阻断剂 （ AT1受体: VSM、心肌、脑、肾、 肾上腺皮质球状带） 2、 不引起咳嗽和血管神经性水肿， 但可致高血钾。 AII Receptor Blocker (ARB) 临床应用评价： 没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。 可作为不能耐受ACEI的替代治疗。 原因： 1) ARBs 对缓激肽无影响； 2）拮抗AT1受体，AngⅡ可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体. -Blocker Effect and Mechanism: 1、 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分 泌 ） 2、 久用上调受体 Uses: 各种原因导致的HF， 效最好为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的心衰。 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用的初期可出现（第3-5周内）心功 恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。 Drugs: 1、美托洛尔（Metoprolol) 不2 ，不导致血管阻力增加。 2、卡维地洛（Carvedilol） 1、2、1 扩血管，降低后负荷；改善心肌重构。（Car. 较 Met. 为好的原因之一）。 Aldosterone antagonist 螺内酯 spironolactone 1、醛固酮在心衰发病机制中的作用 1） 水、电解质紊乱（水钠、Arr）； 2） 心肌重构； 心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞中存在大量的醛固酮受体， 2、 Clinical Uses： 各种原因引起的心室收缩功能不良导致HF。 在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。 Diuretics 1. Effects on CHF 1）↓血容量 ↓前负荷 2） 血管扩张后负荷↓ 2. 选药（根据病情）： 轻度： 噻嗪类 (Thiazides) 急性或严重：呋塞米 (Furosemide iv) Vasodilators Direct Vasodilator：肼屈嗪（Hydralazine)(A) Calcium antagonists：硝苯地平 （Nifedipine） (A) 硝基扩血管药 (NO供体)： 硝酸酯类 (Nitrates) (V) 硝普钠 (Sodium nitroprusside) (AV) 1- Blocker： 哌唑嗪 （Prazosin）(AV) 现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 ACEI+螺内酯+受体阻断剂：是目前常规治疗方法，digoxin只是在上述药物后仍不能控制的情况下使用。 （注意高血钾） Withdrawal indication Withdrawal Coupled beat