一类新型的抗炎镇痛药物——一氧化氮供体型非甾体抗炎药

一类新型的抗炎镇痛药物——一氧化氮供体型非甾体抗炎药 一类新型的抗炎镇痛药物——一氧化氮供 体型非甾体抗炎药 ? 352?药学ActaPharmaceuticaSinica2007,42(4):352—357 一 类新型的抗炎镇痛药物一氧化氮供体型非甾体抗炎药 张奕华,季晖,彭司勋 (中国药科大学1.新药研究中心,2.药理教研室,江苏南京210009) 摘要:传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶一2(COX-2)选择性抑制剂临床应用极为广泛,但严重的胃肠道 和新近发现的心血管不良反应限制了它们进一步的应用.一氧化氮(NO)供体型NSAIDs(NO—NSAIDs)的研发是近 年来减少NSAIDs和COX-2选择性抑制剂不良反应的重要策略,此类药物既具有NSAIDs的抗炎,镇痛作用,又具有 NO介导的胃肠道和心血管保护作用.本文简要介绍NO—NSAIDs的化学,重点综述NO.NSAIDs的药理特点,作用机 制以及一些潜在的治疗应用. 关键词:一氧化氮;一氧化氮供体;非甾体抗炎药;一氧化氮供体型非甾体抗炎药 中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513—4870(2007)04—0352—06 Anovelclassofanti—inflammatoryandanalgesicdrugs —— No-donatingNSAIDs ZHANGYi—hua,JIHui,PENGSi—xun (』.CenterofDrugDiscovery,2.DepartmentofPharmacology,ChinaPharmaceuticalUniv ersity,Nang210009,China) Abstract:Traditionalnon—steroidalanti—inflammatorydrugs(NSAIDs)andCOX一2selective inhibitorsareamongthemostwidelyuseddrugs.However,theirsignificantsideeffectsingast rointestinal andcardiovascularsystemslimitedtheuseofthesedrugs.Recently,researchanddevelopmen tofNO— donatingNSAIDs(NO—NSAIDs)havebecomeoneofthemostimportantstrategiestoreducetheseside effects.NO—NSAIDsmayexertabroadrangeofpositiveeffectsintermsofNO—mediatedgastrointestinal andcardiovascularsafetyaswellascomparableorincreasedanti—inflammatory,analgesicproperties relativetoNSAIDs.ThisreviewbrieflydealswithchemistryofNO—NSAIDs,moredetailsare~cusedon biologicalsignificance,mechanismofaction,andtherapeuticpotentialofthisnovelclassofd rugs. Keywords:NO;NO—donor;non—steroidalanti—inflammatorydrug;NO—donatingNSAID 传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶一2 (COX.2)选择性抑制剂临床应用极为广泛,是仅次 于抗感染药的第二大类药物,但严重的胃肠道(GI) 不良反应和新近发现的心血管副作用限制了它们进 一 步的应用. 一 氧化氮(NO)供体型NSAIDs(NO—NSAIDs) 的问世是近年来抗炎药物研究的重大进展,此类药 物既抑制COX,产生抗炎,镇痛作用,又具有NO介 收稿13期:2006-09-05. 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30271491). '通讯作者Tel:86—25—83271186,Fax:86—25—86635503, E-mail:zyhtgd@hotmail.corn 导的GI和心血管保护作用. 迄今为止,已有一些NO—NSAIDs进入不同阶段 的临床研究,其中NO一萘普生(HCT3012,又名 AZD3582,naproxcinod)已进入III期,NO一阿司匹林 (NCX4016)处于II/III期,NO一扑热息痛(NCX701) 进入II期,NO一氟比洛芬(HCT1026),NO一布洛芬药 已在I期,NO一酮基布洛芬和NO一双氯芬酸等即将进 入临床研究(图1). 本文简要介绍NO—NSAIDs的化学,重点综述 NO—NSAIDs的药理特点和作用机制以及一些潜在 的治疗应用. 张奕华等:一类新型的抗炎镇痛药物——一氧化氮供体型非甾体抗炎药?353? NO-naproxen(HCT3012) M NO-aspirin(NCX4016) o H3 H20N02 NO-paracetamol(NCX701) H 0 N ,No2 NO-flurbiprofen(HCT1026) NO-ibuprofen NO2 NO H3 NO2 Figure1SomeNO-NSAIDsinclinicaltrial 1NO-NSAIDs的化学 NO—NSAIDs的问世得益于人们对NO的深入研 究,其最初的设计思想是将具有NO释放性质的基 团直接偶联或通过连接基团引入到传统的NSAIDs 分子中,生成物在体内释放NO和原药NSAIDs.由 于NO在GI系统中具有与前列腺素(PGs)相同的保 护作用,如刺激黏液分泌,维持黏膜血流,抑制白细 胞黏附和激活及调节生长因子等,所以此类药物在 发挥其抗炎,镇痛作用的同时,可减少或消除 NSAIDs引起的GI不良反应. 大多数NO-NSAIDs的合成主要利用NSAID分 子中的羧基与含有羟基或酚羟基的NO供体部分 (包括连接基团)通过酯键连接而成.例如, NCX4016就是通过阿司匹林分子中的羧基,经酰卤 化,酯化,还原,氯化,最后与硝酸银作用得到. 另一些NO.NSAIDs的制备则是利用NSAID分 子中的羟基或烯醇羟基与含有羧基的NO供体部分 (包括连接基团)如4一硝氧基丁酸,3_[(硝氧基)甲 基]苯甲酸等通过酯键连接而成.NCX701就是利 用乙酰氨基酚结构中的酚羟基与卤代羧酸酯化后再 与硝酸银反应来制备的. 2NO的释放及其作用机制 NO.NSAIDs结构中有两个酶敏感的代谢部分, 一 个是酯键,另一个是NO供体(通常是硝酸酯,亚 硝基硫醇酯,呋咱氮氧化物等).以下以硝酸酯为 例,介绍NO.NSAIDs的NO释放及其作用机制. 硝酸酯类NO供体(包括连接基团)可经体内酯 酶裂解NO—NSAIDs的酯键而再生.例如,人口服 NCX4016后,血液中可检测到3_[(硝氧基)甲基] 苯酚?.至于NO如何从有机硝酸酯片段中释放出 来,目前仍有争议,虽然由硫醇介导的作用有较强的 说服力,但确切机制仍不清楚.另有报道,NCX4016 和HCT1026与硝酸甘油类似,经细胞色素P450代 谢,释放NO.此外,涉及谷胱甘肽转移酶的机制亦 见报道. 必须指出的是,NO—NSAIDs分子中连接基团的 化学性质对NO释放的影响也相当重要.就NO.阿 司匹林来说,硝氧基甲基在苯酚母核上的3种位置 (O,m,P)异构体,其代谢速率相差1,4倍,它们的 体内外活性也有较大差异. 传统的NO供体包括无机硝普钠(SNP)和有机 硝酸酯如硝酸甘油,尽管作用机制不同,但均能在体 内快速释放NO,发挥扩张冠状动脉作用.由于释 放NO的速度太快,导致血管持久扩张,常产生直立 性低血压和头痛等副反应.与此相反,NO—NSAIDs 无上述不良反应.为什么它们对血压没有明显的影 响呢?一种可能的解释是:NO—NSAIDs在体内缓 慢,持续地释放NO,就象涓涓"小溪"注入人体血流 这个"大海",并可能通过亚硝化与血红蛋白(或其 他含巯基的生物大分子)迅速结合,或通过与其他 游离基如超氧阴离子(0,一)反应而销声匿迹. 如果NO-NSAIDs所释放的NO转化成更稳定 的形式,如上述亚硝基血红蛋白,那么又如何解释 NO—NSAIDs所产生的长时间生物活性呢?亚铁血 红蛋白是否有可能和红细胞转运体,阳离子交换 器-1一同使NO进入血循环系统呢?答案是有可能 的.己知扑热息痛及其他一些NSAIDs能与红细胞 紧密结合,如果NO-扑热息痛能保留这种能力,那么 就可在红细胞附近产生高浓度,促进NO与红细胞 结合,由其转运至其他部位,并可能在适合的条件下 再释放NO,发挥其作用. ? 354?药学ActaPharmaceuticaSinica2007,42(4):352—357 有关NO—NSAIDs释放NO的问题,尚有许多关 键点须进一步研究.例如,是否所有酯酶还是某些 特异性亚型裂解酯键?这些酯酶确切地处于何种部 位,细胞内还是细胞外?为什么在以细胞或离体组 织进行的体外试验中即无酯酶存在的情况下,某些 NO—NSAIDs也显示其生物活性呢?等等. 3抗炎,镇痛作用的增强及其作用机制 3.1抗炎,镇痛作用的增强 NO—NSAIDs一般发挥与NSAIDs相当的抗炎作 用.有趣的是,在某些情况下,NO—NSAIDs抗炎作 用更为广泛.例如,NCX4016能抑制白细胞黏附到 肠系膜的血管内皮,而阿司匹林却具有相反的作用. NO-5.氨基水杨酸在抑制实验性结肠炎方面,比5一氨 基水杨酸更有效. 研究还发现,在某些动物模型,NO—NSAIDs的 镇痛作用强于NSAIDs.例如,NCX4016抑制醋酸诱 导的大鼠扭体试验中,镇痛作用明显优于阿司匹林. 在另一实验中,NO一萘普生的镇痛作用是萘普生的 10倍.类似的结果还可从慢性疼痛模型如佐剂 性关节炎大鼠模型得到.作者研究的NO一双氯芬酸 (II,,又名ZLR一8)(图2)的抗炎,镇痛活性也高于双 氯芬酸. H "- 0/ 5 " Figure2NO—diclofenac(ZLR一8) 3.2作用增强的机制 NONSAIDs作用的增强可从以下3个方面加以 解释:?抑制前炎性细胞因子.NO—NSAIDs在体 内释放出的NO,能抑制半胱氨酸蛋白水解酶一1 (caspase一1)的活性,故减少了前炎性细胞因子 IL一1,IL一6,TNF—等的生成.因此,与NSAIDs比 较,NO—NSAIDs有可能增强抗炎活性.?抑制 COX一2和诱生型NO合酶(iNOS)的表达.研究发 现,NO一阿司匹林和NO一氟比洛芬抑制了经细菌脂 多糖(LPS)处理过的J774巨噬细胞中COX一2和 iNOS的表达,而阿司匹林和氟比洛芬却未显示出抑 制活性.?抑制NF—KB的活性.NO.NSAIDs可 通过释放NO,干扰IKB的磷酰化和/或通过对P450 亚单位进行亚硝基化,抑制NF—KB与DNA结合的 亲和力,从而调控NF一,(B的活性. 4GI的保护作用及其机制 NO—NSAIDs最吸引人的药理特点之一是其对 GI的保护作用,动物试验和临床研究均表明,此类 药物对GI损伤及致溃疡作用显着小于相应的 NSAIDs. 4.1对GI的保护作用 大鼠经口给予单剂量(80mg?kg..)萘普生, 24h后明显引起胃溃疡,但等摩尔剂量的NO一萘普 生却未引起任何胃损伤.类似地,大鼠经口给予 NO一阿司匹林,NO一双氯芬酸,NO一吲哚美辛和NO一酮 基布洛芬均未引起胃肠损伤.此外,对大鼠注射 NO一氟比洛芬未见其肠道溃疡,而类似剂量的氟比 洛芬却使大鼠肠道产生弥漫性出血. 上述单次给药,NO—NSAIDs的GI不良反应明 显小于相应的NSAIDs,多次给药也验证了这一结 果. 大鼠经口给予氟比洛芬,每El两次,给药一周 后,引起体重和血细胞比容下降,GI出血,而等摩尔 剂量的NO一氟比洛芬给药,未见这些现象发生.萘 普生长期给药引起大鼠胃肠损伤,然而NO一萘普生 长期给药却未引起任何胃损伤.双氯芬酸和NO一双 氯芬酸分别给药,其结果与上述类似. 此外,一些实验诱导的肝硬化,佐剂性关节炎或 糖尿病动物对阿司匹林的GI毒性非常敏感,即使很 低的剂量也能导致严重的胃出血.与此形成鲜明对 照的是,等摩尔剂量的NO一阿司匹林对动物不产生 胃损伤或仅引起很小的毒性. 除了不产生GI不良反应外,NO—NSAIDs对一 些受到特殊(如某种毒性)刺激的动物也具有GI保 护作用.例如,对LPS诱导的胃黏膜血流减少,NO一 氟比洛芬能使其恢复到正常水平,并减轻GI损伤. 类似地,NO一阿司匹林也可抑制出血性休克大鼠整 个休克期的胃血流减少. NO—NSAIDs保护GI的另一个显着特点是,对 已有胃肠溃疡的动物用药,不影响其溃疡治愈,有的 甚至具有加速治愈的作用.作者研究的ZLR一8 (图2)与双氯芬酸和nitrofenac相比,对正常大鼠及 胃溃疡大鼠都具有较轻的GI不良反应,且不影 响胃溃疡的愈合,而双氯芬酸和COX一2抑制剂罗非 昔布则明显延迟溃疡愈合,其机制可能与ZLR.8释 放NO,增加胃黏膜血流量有关. NCX4016和NO一萘普生(AZD3582)的I期临床 张奕华等:一类新型的抗炎镇痛药物——一氧化氮供体型非甾体抗炎药'355' 研究结果与动物试验是一致的?".AZD3582的 II期临床研究结果也表明,疗效与萘普生相当,但胃 溃疡发生率降低40%?. 4.2对GI保护的作用机制 NO.NSAIDs保护GI的确切机制仍然不是十分 清楚,以下仅介绍近年来对此所进行的有关研究及 可能的解释. 4.2.1对胃黏膜血管的舒张作用研究发现,氟比 洛芬引起大鼠GI血管收缩(16.6%),而NO-氟比洛 芬却使这些血管舒张(6.7%).类似地,双氯芬酸 腹腔注射给药60min,能引起大鼠胃血流减少 50%,而NO.双氯芬酸(nitrofenac)对血流无影 响. 以上结果支持了NO.NSAIDs通过释放NO,产 生血管舒张作用,导致胃肠道不良反应降低的观点. 但是NO.NSAIDs在体外仅有微弱的血管舒张活性, 在体内又对血压无明显影响(见下述),那么它们是 如何仅影响GI血管而不影响其他部位的血管呢? 几种可能的解释是:?NO-NSAIDs给药后释放 NO,GI比其他部位接触到更高浓度的NO;?胃肠 黏膜血管比其他部位血管对NO更为敏感;?GI 中的酶更易使NO.NSAIDs裂解,释放出NO.这3 种解释是否正确,尚须进一步 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 . 4.2.2对白细胞黏附的抑制作用研究表明, NSAIDs抑制了COX.1,减少了抗中性细胞黏附的 PGI,的生成;NO.NSAIDs释放出的NO,抑制了中性 细胞黏附到血管壁上,因此可取代PGI,既作为黏 膜血管舒张剂,也可作为中性细胞激活的抑制剂. 例如,阿司匹林等NSAIDs明显增加大鼠白细胞黏 附到肠系膜的毛细管后血管,而相应的NO-阿司匹 林,NO.氟比洛芬,NO.萘普生明显减少了白细胞的 浸润. 4.2.3对半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)的抑制作 用研究表明,阿司匹林增加大鼠胃肠黏膜中 caspase.1和caspase.3的活性,但NO.阿司匹林却能 对这些caspases催化中心的半胱氨酸残基亚硝化, 使其失活.此外,还发现氟比洛芬能浓度依赖性 地引起胃黏液细胞凋亡,而NO.氟比洛芬抑制了这 些细胞的凋亡. NO.阿司匹林也能通过激活环乌苷酸(cGMP) 依赖性的通路,保护胃主细胞免受TNFa诱导的毒 性. 5对肾脏和心血管系统的作用 长期服用NSAIDs可能引起肾乳头坏死或其他 形式的肾损伤,对一些依赖PGs维持肾脏血流的病 人可能减少肾灌流.此外,NSAIDs还会加重高血 压,干扰一些药物的降压作用.COX-2选择性抑制 剂也具有这些不良反应,其严重性有的甚至超过 NSAIDs.例如,罗非昔布致心肌梗死的几率比萘普 生大5倍. NO.NSAIDs不产生肾脏和心血管毒性或不良 反应.例如,在动物模型,NO-氟比洛芬能显着恢复 部分切除的肾脏结构及其功能,氟比洛芬无此作用. 另有报道,双氯芬酸明显减少了大鼠肾脏血流,但 NO.双氯芬酸对其血流无影响. 虽然NO.阿司匹林,NO.氟比洛芬和NO热息 痛等在体外能舒张去甲肾上腺素预先收缩的大鼠主 动脉,但与传统的NO供体相比,它们的舒张活性还 是较弱的.已知SNP舒张血管的活性至少比NO- NSAIDs大3个数量级. NO.NSAIDs相对较弱的血管舒张活性也反映 在不降低正常动物的血压,即使大剂量静脉注射也 不引起低血压.有趣的是,NO.阿司匹林能显着 降低高血压大鼠血压.更有趣的是,虽然NO-氟 比洛芬对麻醉大鼠血压无明显影响,但对注射LPS 导致的低血压却具有拮抗作用. 如何解释上述3种情况?有学者认为,对正 常血压的动物无升压作用,可能如前述,NO- NSAIDs缓慢释放NO,且NO的量有限,不足以引起 广泛的血管舒张;对高血压大鼠的降压作用,很难解 释,也许是某种机制使其对NO-NSAIDs所释放的 NO尤为敏感所致;对LPS导致的低血压拮抗作用 可能与NO.NSAIDs抑制了LPS介导的血管iNOS表 达有关.以上解释特别是后两种情况的解释尚须进 一 步研究,加以证实. 6其他药理作用 近年来,基于NO.NSAIDs在GI和心血管系统 的安全性,人们试图进一步扩大其临床应用范围. NO.NSAIDs防治癌症特别是结肠癌的优势已崭露 头角,对其作用机制已进行了较深入的研究. NO.NSAIDs也试用于治疗那些能增加GI损伤和心 血管不良反应倾向的糖尿病,肝硬化等疾患. NCX4016作为治疗外周动脉阻塞性疾病(PAOD)进 入II期临床研究,最近又将其作为胰岛素增敏剂和 并发症治疗剂进入II期临床研究,治疗2型糖尿 病.据报道,HCT1026能抑制老年痴呆(AD)大鼠 模型脑部炎症,减少』B-淀粉样蛋白沉积;还发现 HCT1026具有抗骨质疏松作用. ? 356?药学ActaPharmaceuticaSinica2007,42(4):352—357 7结论与展望 NO.NSAIDs研究的初衷是为了降低NSAIDs的 GI不良反应,经过10多年的努力,这一目的不仅已 达到,而且还发现了它们对肾脏和心血管的保护作 用.NO.NSAIDs除了用于抗炎,镇痛,治疗类风湿 关节炎,骨关节炎等慢性炎症疾病外(对于那些同 时患有胃溃疡和/或高血压患者也许较其他抗炎药 更合适),还可能在防治一些恶性肿瘤,动脉粥样硬 化,糖尿病,神经退行性疾病,骨质疏松症等方面有 所作为,当然,这一切都有待于临床研究的最后结 果,才能得出肯定的结论. 由于不同的物种,组织器官,细胞及生物靶分子 对NO的敏感及需求(包括生理活性及毒性)可能存 在一定的差异,这就提出了一个挑战性的问题:如何 控制NO供体型药物释放NO的部位,时间和数量? 近年来,人们已注意到NO靶向释放的问题,并采取 了一些行之有效的策略.相信随着药物化学,分 子生物学,分子药理学等学科的交叉,渗透,融合,人 们将会解决好这一难题,并进一步阐明NO—NSAIDs 确切的作用机制. References [1]FiorucciS,AntonelliE.NO—NSAIDs:frominflammatory [2] [3] [4] [5] [6] [7] mediatorstoclinicalreadouts[J].InflammAllergyDrug Targets,2006,5:121—131. BollaM,AlmiranteN,BenediniF.Therapeuticpotential ofnitrateestersofcommonlyuseddrugs[J].CurrTop MedChem,2005,5:707—720. 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