国产与进口吲哚美辛缓释胶囊生物等效性评价

国产与进口吲哚美辛缓释胶囊生物等效性评价 国产与进口吲哚美辛缓释胶囊生物等效性 评价 第3o眷第6期第56Z贾 2001年12月 同济医科大学 ActaUnlvMedToagji V0L30No.6P.5韶 D氍.2001 国产与进口吲哚美辛缓释胶囊生物等效性评价 庞雪冰艾明仙熊忠明熊哲?代宗顺 华中科技丈学同济医学院 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 生育研究所.武汉430030 湖北民族学院医疗系.湖北恩施445000 s华中科技大学同济医学院基础医学院临床药理学教研室,武投430030 ?翼比较茸产与进口吲噪美辛缓释腔囊在人体内的生物利用度和生物等效性.18名健康男性志愿者双周期随机 交叉口服吲噪美辛缓释胶囊75r?g+用反相高效液相色谱法测定达稳巷后的血药滩度.受试制剂与参比制剂的选峰时间 (Tpeak)分别为(3.785=1.00)h和(3.50士i.29)h;达峰浓度(Cmax)分别为(7—51士2?74)/mi和(8—05士 2.58)mII药时曲线面积(AUC)分别为(66.415-30.I2)和(63.90士 26.50)gg?ml?h,.多次给药选穗态条 件下,国产的吲噪美辛埋释胶囊与进IZl制剂的相对生物利用度为 (103.2O土2i.90).双单侧检验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明,国产与进口 吲噪美睾缓释旺囊具有生物等效性. 关?词吲噪美辛;药物代谢动力学色谱法,高压蔽相 中宙法分类号R971,R969.1.R446一I EvaluationofBi0equivalenceofDomesticandImported IndomethacinCapsulainHealthVolunteers PaXuebing,AiMingxian,XiongZhongmingetal InstituteFamdyPlanningtTongjiMedicalc~lege,HuazhongUniversityofSdence andTechnology,Wuhan430030 0DepartmentofMedine.Hz&eiC~legeforEthnicminorities,Enshi445000 AbstractToevaluatetheoequivaleneeofindomethacincapsulae.20healthvolunteerswererandoraly di’cidedintogroupsAandB.Demestieandimportedindomethaeincapsulae werevenrespectivelyaccordingto allopen,two-waycrOSSoverdesign.Theplasmaconcentrationsweredeterminedbyreverse-phaseHPLC.The datawerecalculatedby3p97program.ResultsshowedthatTpeakofDomesti candImportedcapsulaewas3.78 土1.00hand3.50士1.29h,respectively.C,T-lIparameterswere7.51?2.74ug/mland8.05士2—58~g/mlre— speetively.AUCparameter~were66.41?30.12and63.90?26.5Ovgt(m】?h),respectively.Itmsug- ge$tedthatthepharmacokineticparametersAUCandCwerecalcu1atedbyth etwo~directionone-sidedf—test and.showedthatthesetwoformulationswerebioequivalent. Keywordsindomethacin;pharmacokinetics;HPLC 吲哚美辛(Indomethacin)在临床应用中不良反 应较多,大多数副反应与剂量过大有关.为了降低 副反应,方便用药,国内外均十分重视吲哚美辛缓 释胶囊的开发研究.研究表明本品缓释剂型可通过 降低吲哚美辛血中峰浓度,减步血药浓度渡动,延 长有效血浓维持时间,减轻副反应.为促进国产品 的开发,满足国内用药,武汉春天药业有限公司研 制了吲哚美辛缓释胶囊,受该公司委托,以法国 Ethypharm公司的吲哚美辛缓释胶囊作为标准参比 制剂,对其产品的相对生物利用度进行研究,并作 庞雪球.女,1955年生.副主任技师 华中科技大学同挤医学院药学院96级实习生 出生物等效性评价. l材料与 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 1l血样采集 1.I.I药品与试剂:吲哚美辛缓释胶囊,武汉春天 药业有限公司研制:75mg/粒.对照药:吲哚美辛 缓释胶囊,法国Ethypharm公司生产,规格:75mg/ 粒.甲醇,冰醋酸,醋酸钠,乙醚均为国产A.R试 剂.甲醇和乙醚均重蒸后使用. 1.1.2受试者选择;18名男性健康志愿者,年龄 19,24岁,体重55,76kg.试验前2周至试验期间 停用任何其它药物,受试期间禁忌烟酒.经全面体 检,血,尿常规及肝,肾功能检查,血压及心电图 忘雪球等国产与进口吲哚美辛埋释驳囊生蜘等效性评价?583? 均正常者纳入本次试验. I.1.3试验步骤:本次试验采用两制剂双周期交叉 试验设计.18名男性健康志愿者,分别按个体随机 分配依A.B或BA顺序服用不同受试品.两周期间 隔的停药清洗期为8d.然后进行交叉试验.血样采 集:受试者于试验第1d早晨服药前采静脉血5ml 作为空白对照血样,受试者每日晨口眼含75mg吲 哚美辛缓释胶囊1粒.连续6d,每d于服药前采血 1次,做谷浓度测试.第6d服药后,于I,3,5,8, 12,24和48h各采血4m1血样置肝素化的试管 中,放置片刻后在3000r/mln的转速下离心10 min,分离血浆于--20?冰箱储存备用. 12血药浓度潮定殛方法的质量控制 1.2.1仪器:美国Spectra—Physics公司的HPLC系 统包括SP8810泵;Spectra100UV—Vis检测器和 SP4290积分仪.色谱分离条件:HypersilC18反相 色谱柱(4.6mmX250ram),流动相为甲醇:醋酸 缓冲液(pH5.O)7:3,流速为0.8ml/rnin,检测 波长260nm,进样环的定量体积为5O1. I.2.2血浆标准曲线:在空白血浆中精密加入吲哚 美辛标准品,在0.o5,4~g/ml范围内配制标准系 列.加柠檬酸缓冲液(pH3.o)0.2ml,混匀后再加 乙醚6ml,振荡6mln提取.然后分离出乙醚层至 锥形试管中,于室温下自然挥干,用流动相定容后 进样测峰面积.以浓度C(X)对峰面积(y)作图, 得标准曲线及线性回归方程为:峰面积(y): I9875.05+280670.17X,r:0.9994.最低检测眼浓 度为0.05~g/m|. 12.3精密度:取空白血浆,准确加入不同量的吲 哚美辛,使其浓度分别为O.05,I,4t~g/ml,按血 浆标准曲线项下操作{分别在同日内测定或不同日 连续测定其日内及日间变异. 1.2.4回收率:取空白血浆,准确加入不同量的吲 哚美辛,使其浓度分别为0.05,I.0,4.0~g/ml,按 血浆标准曲线项下操作;与吲哚美辛标准曲线相应 浓度的峰面积比较,计算药物在血浆中的回收率.吲 哚美辛在血浆中的总回收率为(90.81:8.66), CV为9.54. 1.2.5样品的处理与测试:取健康志愿者服药后 的血浆样品0.5ml,加柠檬酸缓i中液(pH3.o)0.2 ml,按血浆标准曲线项下操作,然后分离出乙醚层 至锥形试管中,于室温下自然挥干乙醚,用流动相 定窖后进样测峰面积.浓度低于或高于标准曲线的 血浆样品,通过调整定容体积,使测定浓度落于标 准曲线内后进行测定以血浆标准曲线的线性回归 方程计算血药浓度. 1.3统计学处理 采用中科院计算机研究所编写的3p97药代动 力学软件,根据血药浓度.时间数据进行参数计算, 按梯形法原理计算药时曲线下面积(AUC).峰浓 度,峰时间均取实测值生物利用度计算方法:F: [AUC(试验药)/AUC(参比药)]xlO0.生物 等效性评价试验结果采用交叉设计的方差分析法进 行统计学处理,并进行双单侧t检验,对AUC, Cmax等参数作出生物等效性评价. 2结果 采用HPLc分离血浆样品方法学的精密度见 表1表明本次试验测试方法符合生物利用度的检 测需要.两种缓释胶囊在服药后第4,6d的谷浓度 经方差分析连续3d的血药浓度波动无显着性差 异.血药浓度数据见表2. 表1吲噪美辛的日问日内变异 表2健康志愿者吲噪美辛缓释脏囊国产与进口制 剂多次给药后达稳态的血药浓度(i士) 根据国产吲哚美辛缓释胶囊和参比吲哚美辛缓 释胶囊多次给药后的稳态血药浓度一时同数据计算 的各主要药代动力学参数见表3.多次服用两种缓 释胶囊达稳态时的AUC,Cmax值,经对数转换后 进行交叉试验的方差分析与双单侧t检验,表明两 种制剂具有生物等效性. 表3两种吲噪美辛缓释胶囊的主要药动学参数 (下转第568万) ?568?同济医科土学2001年12月第3O卷第6期 AC处于正常活性状态,因而对GHRH和GHRP一2 应表现出与正常垂体GH细胞一样的强烈GH分泌 效应. 在本研究中,细胞培养却发现令人惊讶的结果, gsp癌基因阴性组对GHRH和GHRP一2表现出明 显的分泌效应,但也有1例无反应;gsp癌基因阳性 组2例对GHRH,GHRP一2无反应,对二者合并应 用也只有很弱的反应,另2例却有较强的分泌反应; 无论gsp癌基因阳性或阴性患者,对GHRH或 GHRP一2或二者合并应用所产生的分泌作用,远不 如正常垂体细胞那样敏感,出现此现象的机理尚不 清楚,但此结果表明,垂体GH腺瘤细胞与正常垂体 细胞的分泌效应存在差异性,瘤细胞不再与正常垂 体细胞一样对下丘脑激素具有依赖性,瘤细胞可能 为自主分泌性瘤,但单纯以gsp癌基因突变所造成 的腺苷酸环化酶信号传导系统的异常来解释上述现 象是不够的,产生这一结果的可能为;?瘤细胞除 了gsp癌基因所至的cAMP—PKA信号传导系统的 异常外,还存在其它信号传导系统的异常].?瘤 细胞表面GHRH受体的敏感性降低,对刺激反应减 弱Is].?瘤细胞还存在其它癌基因突变所致的促进 GH分泌的异常.近年来,越来越多的研究表明:另 外一种新发现的细胞内信号传导系统],生长激素 释放剂/受体一PIP2一IP3一蛋白激酶C系统在正常垂 体和垂体GH腺瘤GH分泌调节中起着十分重要作 用,对这一问题的深入研究将有助于进一步揭示垂 体腺瘤的发病机理. 参考文献 1白祥军,雷莲,刘瞬等.gsp癌基因在目人肢螬肥大 症垂体肿瘤中的表选.中华实验外辩杂志,2000,17 (1):18 2LeiT,AdamsEF,BuddelderMet吐Relationshipbe— tweenproteinkinasecandade~ylvlcyclaseactivityin theregulationofgrowthhormonesecretion.byhumanpi— tu[tarysomatot~.phinomas.Neurc~ttrgery,1996,39: 569 3LandisCA,MastersSB,SlmdaAeta/.GTPasein— hibitingmutationsactivatethea-chainofGsandstimu- lateadenylylcyelaseinhumanpituitarytu~ors.Natua~, 1980,340:692 4AdamsEF.LeiT,BuchfelderMa/.Bic~heraic~ characteristicsofhumanoituitary.EndocrintflMetab, 1995,80}2077 5Bresson—Bel~ldinL.Ode~aMF+l~fy-B?beL. GHRP一6stimulatescalciumincreaseandgrowthhot- l~onereleaseinhumansomatotrophs抽.End.cdI地 J,1994t2:793 6HowardAD.FedghnerSD-CullyDFa/.Areceptor inpituitaryandhypothalamusthatfunctionsingrowth hormonerelease.Scie~ce,1996,273:974 (2000—04—2O收捣) (上接第563再) 3讨论 18名健康志愿者随机交叉,多次服用武汉春天 药业有限公司生产的吲哚美辛缓释胶囊,并与法国 Ethypharm公司生产的同类产品比较,采用HPLC 检测,外标法定量测定其血药浓度.结果表明:多 次给药达稳态条件下,武汉春天药业有限公司的吲 哚美辛缓释胶囊对参比制剂的相对生物利用度为 (10,3.2O士21.90),其生物利用度符合要求.证明 了国产的吲哚美辛缓释胶囊剂型中药物被吸收进入 血液的速[标签:快照]