药物牛磺酸镁合成工艺的研究

药物牛磺酸镁合成工艺的研究 ChinaLicensedPharmacistJan.2012,Vo1.9No.1 药物牛磺酸镁合成工艺的研究 杨晓旭 (天津医科大学代谢病医院,天津300070) 【摘要】目的:合成牛磺酸和镁的盐或配合物作为新型的药物从而达到更好的治 疗效果.方法:分别用 MgC1:,MgSO4,Mg(AC)2与牛磺酸在不同条件下反应,筛选出较为理想的方法后 用正交设计法对其反应条 件进行优化.结果:以MgC1为原料牛磺酸镁产量最高;通过正交设计实验得出优 化条件为反应温度 100?,反应时间7h,牛磺酸与MgC1:物质的量之比2:1,牛磺酸浓度5%.结论:在适 当的条件下MgC1:, MgsO4,Mg(AC):都可以与牛磺酸发生反应,生成牛磺酸镁;从产量角度分析以 Mgcl:为原料最为理想. 【关键词】牛磺酸;镁;合成工艺 StudyontheSyntheticProcessofMagnesiumTaurate YangXiaoxu(MetabolicDiseaseHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China) ABSTRACTObjective:Thecompoundwassynthesizedbythetaurineandmagnesium,whichwasasaltora complex,tomakeanewkindofdrugwithbe~ertherapeuticeffects.Methods:Magnesiumchloride,magnesium sulfateandmagnesiumacetatewereusedrespectivelytoreactwithtaurineunderdifferentconditions.Theo~hogonal designwasusedtooptimizethereactconditionsafteranideamethodwasselected.Results:Thehighestyieldof magnesiumtaurinewasobtainedwhenmagnesiumchloridewasusedasarawmateria1.Witht heo~hogonaldesign theoptimizedconditionwasobtainedincludingthereactiontemperature100~C,reactingtim e7h,reactantmolecule ratio2:1,taurineconcentration5%.Conclusion:Underproperconditions,magnesiumchlori de,magnesium sulfateormagnesiumacetatecanreactwithtaurinetomakeamagnesiumtaurinecompound.T akingthe considerationofyield,magnesiumchloridewasthebestusedasarawmateria1. KEYWORDSTaurine;Magnesium;SyntheticProcess 牛磺酸是人体的条件必需氨基酸.研究表明,牛磺酸 能够增强心血管系统功能,有助于改善缺铁性贫血,能减 少自由基的生成,防止细胞自溶,保护早期和晚期缺血再 灌注损伤所继发的骨骼肌肌肉机能障碍,同时具有良好的 解热镇痛功效【l1.人体在疾病和应激状态下可能会造成体 内牛磺酸严重缺乏,以牛磺酸为主要成分的药物制剂或营 养添加剂在临床上的需求极为广泛【2]. 镁离子(Mga*)参与体内近300种酶学过程,研究证实 其对心力衰竭,心律失常,包括室性早搏,室性心动过速,扭 转型室性心动过速,室上性心动过速,房性心动过速和心房颤 动等有肯定的疗效,能参与钙磷的代谢,维持神经的感应性【3]. 牛磺酸与镁剂联合应用使对抗缺血或再灌注心律失 常和抑制Ca2~内流,防止"钙超负荷"的作用增强.且牛磺 酸能延长豚鼠乳头肌动作电位时程和有效不应期,镁剂也 有同样的电生理效应f4].将其制成化合物牛磺酸镁后,具 有抗高血压,抗心律失常,抗先兆子痫及子痫等作用,可 作为一种可行的新型治疗药物,食品添加剂及金属元素补 充剂[5】.目前,国外已有牛磺酸镁临床研究报道,英国已有 牛磺酸镁的胶囊剂上市『6],国内对其尚处于药理作用研究 阶段.共同面临的问题是合成产率低,成本高,所以对牛 磺酸镁制备工艺的探讨,逐步成为研究热点[7]D牛磺酸镁盐 及配合物的结构式见图1,2. l作者简介:杨晓旭,男,药师.研究方向:药物化学.E-mai:ssz4.ssss@qq-c0m 9 中嘀执业药师?论着 本实验所探讨的是牛磺酸镁合成方法的筛选和优化. 分别用不同原料与牛磺酸在不同条件下反应,对各反应所 得产物进行提纯,再对产物进行熔点测定,镁含量原子吸 收法测定以及红外光谱测定.根据实验结果,得到一种比 较理想的实验方法和实验条件. M 圈1牛磺酸镁盐图2牛磺酸镁配合物 1材料与方法 1.1材料 1.1.1实验试剂见表1. 1.1.2实验仪器见表2. 表1实验试剂 表2实验仪器 仪器型号生产厂家,所有单位 电子天平 恒温磁力搅拌器 循环水式多用真空泵 元素分析仪 原子吸收分光光度仪 x.射线晶体结构衍射仪 傅立叶变换近红外光谱仪 双目体视显微熔点测定仪 旋转蒸发仪 恒温浴锅 电热鼓风干燥箱 BP2l1D ETA.D4 SHB.I? Perkin-Elemer240 日立Z-5000 Bruker-SMART 10OOCCD NIGLE一380 X.4 R系列 W2O1B DGG一100—3 上海君达仪器公司 德国ABS仪器公司 郑州长城科工贸有限公司 南开大学 天津医科大学公共卫生学院 南开大学 赛默飞世尔科技公司 北京泰克仪器有限公司 上海申生科技有限公司 上海申生科技有限公司 天津天宇实验仪器有限公司 10 2实验方法 2.1实验原理 见图3. M++H03s\/NH(rau)2Mg'1..........__, 图3实验原理 2.2实验方法 分别将770mg(8mmo1)MgC12*6H2O,970mg(8mmo1) MgSO,和1.14g(8mmo1)Mg(Ac)2?61-120置于3个100mL 圆底烧瓶中,并各加入2g(16mmo1)牛磺酸和20mL蒸 馏水,加热搅拌溶解,在100?下搅拌回流反应7h.反应 完毕后趁热用布氏漏斗抽滤,滤液减压浓缩,冷却至室 温,分别加入10mL甲醇,隔夜静置.对析出固体进行抽 滤,干燥,得到3组白色结晶状粉末,分别标为产物一,产 物二和产物三,产率分别为56%,50%和43%. 2.3产物提纯法 将1.87g(15mmo1)牛磺酸和760mg(8mmo1)氯化 镁放入100mL圆底烧瓶中,加入20mL蒸馏水,100?下 搅拌回流O.5h,再加入pH为1O的NH3-NtLCI缓冲液调 节pH至9,反应过程中定时检测反应体系pH值,使其 pH恒定在9左右.反应结束,趁热用布氏漏斗抽滤,母液 减压浓缩,加入甲醇5mL,冷却后放冰箱中静置析晶.大 约1周后溶液中析出晶体,产率为37%. 2.4pH值影响评测实验 分别将两份0.81g(4mmoD的MgC12~6H20和1g(8mmo1) 的牛磺酸置于两个100mL圆底烧瓶中,各加入20mL蒸 馏水,在110?下加热回流反应8h,并标记为1撑,2样.l 瓶自反应起始1h后向反应体系中滴加0.1%NaOH溶液 至稍出现浑浊;2?}不调节pH,直接反应.此后每隔1h分 别测定两瓶的pH值1次直至反应结束并记录,反应完毕 后趁热用布氏漏斗抽滤,滤液减压浓缩,冷却至室温,各 加10mL甲醇后过夜静置析晶.对析出固体进行抽滤,干 燥,得白色结晶状粉末,产率分别为59%,63%. 3结果分析与讨论 3.1实验数据与检测结果 3.1.1熔点测定 表3产物熔点 3.1.2原子吸收光谱测镁含量 表4产物镁含量 3.1.3红外图谱 见图4,l0. Wavenumbers(cm-t) 图4原料牛磺酸红外光谱 avenumbersm) 图5原料MgCI2"6H20红外光谱 图6原料MgSO红外光谱 3.2结果分析与讨论 以溴化钾(KBr)压片,在400,4000cm范围内分 别测定了反应原料MgCI2?6H20,MgSO4,Mg(Ac)2?6H20 以及三者各自产物的红外光谱,结果表明: 产物一3429.6CnT]峰较强,谱带较宽,应为水缔合 ChinaLicensedPharmacistJan.2012,Vo1.9No.1 图7原料Mg(Ac)2.6H20红外光谱 Wavenuml~rs(cm-1) 图8产物一红外光谱 Wavenumbers(cm一) 图9产物二红外光谱 Wavenumbers(cm-I) 图10产物三红外光谱 (下转第l4页) 11 ^术_)00量州暮雪 一术_)?g昌苣??占 一术一0g?_I工 一 一 ====.. ^f- 一 ,? , , 一 ^母_)?箬昱目薯_孟 一?_暑.I目; ^枣_)8gll!m目日-L ^术一ug暑目& 中因执药师?论着 2.11药物动力学参数 采用3p97程序软件进行药代动力学拟合计算.计算 过程按最佳拟合模型选择模型和权重.由血药浓度计算出 药物动力学参数(见表1).结果表明,单次口服奥硝唑片 在血浆中的分布符合一室模型. 表1由奥硝唑血浆浓度计算的药物动力学参数 药动学参数数值 Ke(1/11) Ka(1/h) I"1?(h) ?(h) (11) c?瞳(rag/L) AUCe_(mg.h/L) c2() F(D 0.O5?0.O1 l8.80?23.50 0.14?0.24 l5.61?1.87 0.76?1.18 20.55?3.O2 474.07?63.21 2.15?O_31 48.044-6.68 3讨论 3.1据文献报道【2】,实验中选用乙腈沉淀处理血样,经1 次提取后,直接取上清液进样进行紫外色谱分析,方法简 便,沉淀快速,完全,达到了生物样品分析的要求,能保证 色谱柱进行大量样品的连续分析,可为临床上奥硝唑血药 浓度监测提供参考. 3.2本实验采用HPLC测定奥硝唑的血药浓度简便,稳 定,灵敏,可满足药动学研究的需要.由表l可见,12名健 康志愿者药代动力学参数,(),差别较大,吸收 相各受试者在相同时间点血药浓度各不相同, 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 偏差较 大,不同个体之间差别较明显,这与实验中吸收相取点过 少有关. 3.312名健康志愿者单剂量口服奥硝唑片1g后,在实 验期间未发现明显不良反应,全部受试者均未影响实验 过程.圈 参考文献 [1]杨玉平,陈笑,姚飞,等.甲硝唑,替硝唑和奥硝唑的拉曼光谱 研究[J】.中央民族大学(自然科学版),2010,19(4):26—29. [2】蔡震.奥硝唑血药浓度的高效液相色谱法测定[J].现代医药卫 生,2008,24(5):655—657. (收稿日期:2011-09.01) (上接第11页) . OH峰,1215.6cm,,1039.3cm-处二吸收峰与牛磺酸标 准红外图谱中1213.63cm,,1037.24clrl-特征峰相近,与 MgCl2?6HO红外光谱图比较,无相似特征峰; 产物二1215.20cm,1037.65cm-.两吸收峰较强,谱 带较宽,与牛磺酸标准红外图谱中1213.63cm-1,1037.24cm, 相近,与MgSO红外光谱图比较,无相似特征峰; 产物三3431.8cm?峰较强,谱带较宽,应为水缔合 . OH峰,1215.4cm-,1039.4cm.两吸收峰较强,谱带较 宽,与牛磺酸标准红外图谱中1213.63cm..,1037.24cm 相近,与Mg(Ac)?61-120红外光谱图比较,无相似特征峰. 产物熔程较短,表明本实验设定的提纯方法有效.红 外光谱显示产物中不含原料的镁盐,而原子吸收光谱分别 测定3组产物都含有镁,实验表明产物中含镁的物质是目 标产物牛磺酸镁.从产量角度分析,以MgCl2?6H20为原 料最为理想.殂 14 参考文献 【1]黄晓丹,侯少贞,李耿,等.中药有效成分牛磺酸综述[J】_中国 民间疗法,2005,13(9):64.65. [2】马宝全.负压合成牛磺酸钙的方法:中国,CN2003lO1073l5.8 【P].2006-01—25. 【3]刘辉,金玉兰,徐应军,等.牛磺酸研究的进展【J】.国外医学(妇 幼保健分册),2002,13(1):4O_41. [4】段文军.牛磺酸钙的合成[J].化学世界,2001,(6):309.31O. 【5】BashaMR,WeiW,BrydieM,eta1.Lead—induceddevelopmen— talperturbationsinhippocampalSplDNA-bingdingaleprevented byzinesupplementation:invivoevidenceforPbandZncompe? tition[J].IntJDevNeurosci,2003,21(1):1-12. 【6】龚盛昭.牛磺酸的功能和合成新工艺研究[J】.广州食品工业科 技,2000,16(3):12.13. 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