奥美拉唑的合成

奥美拉唑的合成 【摘要】质子泵抑制剂。作用于胃粘膜壁细胞的末端泌酸过程,即壁细胞顶端膜构成的分泌 +++性微管和胞浆内的管状泡，抑制H/K/ATP酶的活性，使壁细胞内的H不能转运到胃中。 对H-受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DcAMP)剌激引起的胃酸分泌，也有强而持2 久的抑制作用。用于治疗消化性溃疡和佐-埃二氏综合征、反溃性食管炎等 【关键词】奥美拉唑 抗胃溃疡药 质子泵抑制剂 合成 Abstract proton pump inhibitor. Role in gastric parietal cells in the end of the acid secretion process, in which parietal cell apical membrane composition of secretory microtubules and cytoplasm of tubular bubbles, inhibiting H + / K + / ATP enzyme, so that the wall cells of the H + can not be transferred to stomach. Of the H2-receptor antagonist did not inhibit cAMP by 2-butyl (DcAMP) stimulate gastric acid secretion caused, but also strong and lasting inhibitory effect. For the treatment of peptic ulcer and Junior - Egypt II syndrome, esophageal go far against collapse 【中文品名】奥美拉唑 【药效类别】抗溃疡病药 【通用药名】OMEPRAZOLE 【别 名】Antra, Audazol, Cytotec, Gastroloc, H-168/68, Logastric, Lokit, Losec, Mepral, Methocel, Miol, Mopral, Norpramin, Omapren, Omepral, Omeprazen, Omeprazon, Omez, Orazole, Parizac, Pepticum, Prilosec, Togran, Ultop, Ulzol, Zoltum 【化学名称】 1H-Benzimidazole-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-benzimidazole 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑 【结 构 式】 【分 子 式】CHNOS 171933 【分 子 量】345.42 正文:奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚 磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应完成。2,3，5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在 乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝幕吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧 基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二 甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑，总收率约42,。 一、3-氨基-2-甲基巴豆酸乙酯(2)的制备 在高压釜中，加人甲基乙酰乙酸乙酯10kg(69.4mol)、无水乙醇4.0L，于搅拌下,通入液氨3.4kg(200mol)，缓慢升温至80?，保温搅拌4h，停止搅拌，保温放置12h。反应毕，冷却至40?，减压除去过量氨后，加入甲苯10L，分出有机层，减压浓缩至干，析出固体，真空干燥，得(2)9.93kg(100%)。1H-NMR(CDCl3):δ4.10(q,2H,CH2), 1.90(s,3H,CH3), 1.70(s, 3H, CH3), 1.25(t,3H,CH3)。 二、4，6-二羟基-2，3，5-三甲基吡啶(3)的制备 在干燥反应罐中，加入无水乙醇26L、干燥甲苯4.0L，于搅拌下，加入小块状金属钠 1.77kg(77mol)，加毕，搅拌溶解后，加入2-甲基-1，3-丙二酸乙酯1.31kg(75mol)，继续搅拌0.5h后，再加入上步所得(2)和甲苯10L的溶液，加热搅拌回流44h，(反应过程中有固体形成)。反应毕，加入水50L，加热至40?使其分层，水层用甲苯提取数次后弃去，再用盐酸调至pH1~2，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得(3)8.7kg (82.1%)，mp260?(dec)。 1H-NMR (CDSOCD): δ2.12(s，3H，CH)，1.90(s，6H， 3×CH)。 3333 三、4，6-二氯-2，3，5-三甲基吡啶(4)的制备 在干燥反应釜中，加入(3)7.5kg(49mol)、三氯氧磷20.1kg(131mol)，于150?搅拌4h，室温放置12h。反应毕，将反应液倒入碎冰50kg中，用10%氢氧化钠溶液调至 pH7，析出固体，过滤，滤饼溶于甲苯适量中，用5%氢氧化钠溶液洗涤，减压回收溶剂，冷却，析出 1固体，干燥，得(4)9.03kg(97%)，mp67~68?。H-NMR (CDSOCD): δ2.40(s，3H，CH)，3332.30(s，3H，CH)，2.20(s，3H，CH)。 33 四、2，3，5-三甲基吡啶(5)的制备 在反应瓶中，加入(4)3.8g(20mmol)、锌粉5.0g(76.5mmol)和乙醇20ml，2mol/L硫酸10ml，加热搅拌回流1h。反应毕，冷却，过滤，滤液用10%氢氧化钠溶液调至pH6，过滤，滤液用石油醚(60~90?)提取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减 压蒸馏，收集bp65~68/1.6kpa留份，得(5)2.0g(83%)。 五、2.3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(6)的制备 在反应瓶中，加入(5)18g(0.149moI)、30%过氧化氢溶液17ml(0.15mol)和冰乙酸80ml， 于100?搅拌0.5h后，再补加30%过氧化氢溶液l0ml(88.2mmol)，再于100?搅拌8h。反应毕，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp95~98?/1.33Pa留份，得(6)19.2g(95%)。 六、4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N氧化物(7)的制备 在反应瓶中，加入(6)5.0g(36.4mmol)，搅拌下加入硝酸7.0ml(0.16mol)和浓硫酸7ml，于40?搅拌18h。反应毕，将反应混合物倒入冰水适量中，用冷的30%氢氧化钠溶液调至pH8，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得(7)(直接用于下步反应)。 七、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N -氧化物(8)的制备 在干燥反应瓶中，加入上步所得(7)、无水甲醇20ml、30%甲醇钠4.7ml，于50?搅拌12h。反应毕，回收溶剂，向剩余物中加入水适量，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(8)。(可直接用于下步反应)。 八、2-羟基甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(10)的制备 在干燥反应瓶中，加入乙酸酐20ml(0.21mol)，升温至100?，加入上步所得(8)，于100?搅拌1h后，减压浓缩，向剩余物中加人10%盐酸20ml，于50?搅拌2.5h。反应毕，减压蒸去 1/2体积的溶剂后，用饱和碳酸钾溶液调至pH8，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得油状物(10)(其盐酸盐,mp126?)(可直接用于下步反应)。 九、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(11)的制备 在干燥反应瓶中，加入(10)10g(0.072mol)、无水三氯甲烷30ml，冷却至-10?，于搅拌下，缓慢滴加氯化亚砜15ml(0.207mol)，滴毕，于室温搅拌1.5h。反应毕，减压回收溶剂至 干，得粗品(11)。用异丙醇重结晶，得白色结晶(11)12.1g(87%)，mp140~141?(dec)。 十、对硝基苯甲醚(12)的制备 在反应瓶中，加入氢氧化钠218.0g(5.45mol)、甲醇2.2L，于40~50?，搅拌下，加入对氯硝基苯800g(5.08mol)，加热搅拌回流24 ~48h。反应毕，回收溶剂后，向剩余物中加入水适量，析出结晶，过滤，干燥，得浅黄色结晶(12)708~738g(91~95%)，mp54?。 十一、对甲氧基苯胺(13)的制备 在反应瓶中，加入硫化钠197.7g(0.823mol)、水700ml，加热搅拌至70?，再加入 (12)512g(3.34mol)，于105~108?搅拌回流5h。反应毕，稍冷，分出有机层，冷却，固化，过滤。将固体溶于三氯甲烷适量中，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，析出白色结晶，干燥，得(13)362~391g(88%~95%)，mp57~60?。 十二、N-乙酰基-对甲氧基苯胺(14)的制备 在反应瓶中，加入(13)250.0g(2.03mol)、水300ml，于搅拌下，加入乙酸酐200ml (2.12mol)，继续搅拌成溶液后，冷却至室温，析出固体，过滤，得粗品(14)。用水重结晶，得无色片状结晶(14)280g(83.5%)，mp127.0~127.5?。 十三、4-甲氧基-2-硝基苯胺(16)的制备 在反应瓶中，加入(14)334.1g(2.0mol)、二氯甲烷1.2L、98%硝酸7.7g (0.12mol)、硝酸钠2.3g(0.0lmol)和水5.0ml溶液，于搅拌下，加热至回流后，缓慢滴加98%硝酸146.6g(228mol)，滴毕，继续搅拌回流0.5h。反应毕，加入水200ml，冷却 至30~50?，分出有机层，将有机层加热至50~60?，依次加入浓硫酸196g(2.0mol)和 水1.764L的溶液、氨基磺酸9.7g(0.1mol)。浓缩回收溶剂，使溶液内温上升至95?，保温搅拌3.5h，再加入水1.96L，于40?搅拌1h，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤至pH7，于60~70?真空干燥，得桔红色片状结晶(16)312.5g。母液用浓盐酸调至pH5，冷却至 20?，析出固体，过滤，于60~70?真空干燥，得桔红色结晶(16)6.8g，合得(16) 319.3g(94.4%)，mp122.5~123.0?。 十四、4-甲氧基-邻苯二胺(17)的制备 在反应瓶中，加入(16)168.15g(1.0mol)、乙醇2.0L和水合肼150ml，于搅拌下，分数次加人雷尼镍至溶液红色消失，再加入雷尼镍适量，加热搅拌回流15min。反应毕，冷却，过滤，滤液减压浓缩，冷却，析出固体，水洗，真空干燥，得绿色片状结晶(17)，mp50~52?。 十五、5-甲氧基2-巯基-lH-苯并咪唑(18)的制备 在反应瓶中，加入(17)131.0g(0.95mol)、氧氧化钾30.0g(0.54mol)、二硫化碳 80ml(1.33mol)、乙醇1.2L和水200ml，加热搅拌回流2.5h。反应毕，稍冷，加入活性炭 60g， ?，加入热水1.2L，于搅拌下加入乙酸100ml加热回流10min，经硅藻土过滤，滤液加热至70 和水200ml的溶液，冰浴冷却下，析出固体，过滤，水洗，干燥，得棕色粉末 (18)135g(84.5%)mp261~263?。 十六、2-[2-(4，5-二甲基)吡啶甲基硫]-5-甲氧基苯并咪唑(19)的制备 在反应瓶中，加入(18)16.8g(0.l0mol)、水20ml、氢氧化钠4.0g(0.10mol)和乙醇200ml，搅拌溶解后，加入(11)18.6g(0.10mol)，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却，过滤，滤液用36%乙酸调至pH7，加入水适量，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，析出固体，得粗品(19)。用乙酸乙酯重结晶，得米色固体(19)16.5g(50%)。 十七、奥美拉唑(1)的合成 在反应瓶中，加人(19)3.85g(11.7mmol)、2-乙基己酸1.7ml(10.3mmol)和乙酸乙酯25ml，冷却至-35~-40?，缓慢加入间氯过氧苯甲酸3.06g(12.1mmol)，加毕，保温搅拌lh，再加入三乙胺1.8ml(13mmol)，继续保温搅拌20min，于-35~-40?过滤，滤饼冷却至-20?，乙酸乙酯洗涤，于室温真空干燥，得(1)3.7g(95%)，mP147~150?。 讨论:此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产的常用 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。 结束语:1、本合成工艺中，酸性、碱性废水较多，将各步反应的废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀后，排放入总废水管道。 2、反应中生成硫化氢气体，用浓碱液吸收、处理。反应式为:H2S+NaOH?NaS+H2O 3、本工艺中使用的有机溶剂如:氯仿、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇等均可回收，并返回系统套用。 4、回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 5、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法: 将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸馏。回收氯仿时，收集60,62度的馏分套用，回收乙酸乙酯时，收集76,78度的馏分套用，回收乙腈时，收集81,83度的馏分套用。 6、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法: 将甲醇、乙醇或异丙醇溶液，用分馏塔蒸馏。回收甲醇时，收集64,65度的馏分套用，回收乙醇时，收集78,79度的馏分套用，回收异丙醇时，收集81,83度的馏分套用。 【参考文献】 1、有机化学，药物化学，药物合成反应 ，药物 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 2、《化学制药工艺学》，赵临襄主编，中国医药科技出版社，2003 3、《化学制药工艺学》，陈建茹主编，中国医药科技出版社，1996 4、《Industrial & engineering chemistry research》, American Chemical Society,1987 5、《Principles of process research and chemical development in the pharmaceutical indu stry》, Oljan Repic , Wiley , 1998 药 物 合 成 反 应 论 文 题目:奥美拉唑的合成 班级:07级制药二班 姓名:肖桂莲 学号:2007650609 2010.05.27