氧化型低密度脂蛋白OX-LDL与血栓形成

氧化型低密度脂蛋白OX-LDL与血栓形成 CN 43 - 1153/ R 中国动脉硬化杂志 2000 年第 8 卷第 3 期 279 ?文献综述? [ 文章编号 ] 1007 - 3949 (2000) - 03 - 0279 - 04 氧化型低密度脂蛋白与血栓形成 2 审 校 田庆印1 综 述 , 吴葆杰 (山东医科大学 1. 附属医院心内科 , 2. 药理学教研室 , 山东省济南市 250012) [ 主题词 ] 脂蛋白 , 低密度 ; 动脉粥样硬化 ; 血栓形成 [ 摘 要 ] 氧化型低密度脂蛋白是致动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一 , 可影响血管内皮细胞 、 细胞 、 小 板的功能 ,促进凝血过程而抑制纤溶系统活性 。本文综述了氧化型低密度脂蛋白致血栓形成作用及其机制 。 [ 中图分类号 ] R541. 1 [ 文献标识码 ] A 寿命缩短 。因此 ,脂蛋白的氧化修饰在动脉粥样硬化发生及 在血栓形成的诸多因素中 ,动脉粥样硬化是最主要的 血栓形成中具有至关重要的意义 。 tein , ox - LDL) 是致动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一 , 临床研究表明 ,动脉硬化和缺血性脑卒中患者 LDL 对血 小板聚集均有明显的增强作用 ,这种血小板聚集的增强和血 浆 ox - LDL 水 平 呈 明 显 正 相 关 , 而 和 血 浆 LDL 水 平 无 相 关 性 [7 ] 。上述患者 LDL 经体外氧化后 ,对血小板聚集的促进作 血 ox - LDL 的作用 。ox - LDL 可抑制内皮细胞和血小板一氧化 氮合酶活性 ,促进内皮细胞内皮素 mRNA 的表达 ,并可以直 接灭活一氧化氮 [8 ,9 ] 。ox - LDL 在促进血小板聚集时血小板 悬液一氧化氮含量明显降低 ,提示 ox - LDL 致血小板聚集过 血小板在受到适宜刺激时可发生变形 、聚集 、释放颗粒 等反应 。近年来的研究表明 , ox - LDL 可以直接影响血小板 的一些功能 。已证实 , 在人类血小板表面 ,存在着脂蛋白的 特异 性 结 合 位 点 。低 密 度 脂 蛋 白 ( low density lipoprotein , LDL) 、 - LDL 与这些位点结合后可激活血小板 。LDL 可能 通过刺激磷脂酶 A2 途径 ,增强腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导 氮水平 。因此 ,在缺血性心脑血管疾病防治中联合应用阿司 的血小板聚集 作 用 , 并 刺 激 释 放 反 应 。高 浓 度 LDL 可 以 在 匹林和维生素 E 可能会更有效地防止动脉粥样硬化和血栓 无需其他血小板激活因素存在的情况下直接引起血小板聚 的发生与发展 。 集 ,这 可 能 是 通 过 LDL 刺 激 磷 脂 酶 C 途 径 , 增 高 血 小 板 内 血小板活化的细胞内信号机制十分复杂 ,Ca2 + 被公认为 Ca2 + 浓度 ,活化蛋白激酶 C 而实现的 。ox - LDL 的作用似乎 最重要的细胞内信号分子 。一般认为 ,激动剂引起的血小板 [2 ] 功能 。ox - LDL 影响血小板的功能表现在三个方面 : ?血小 促使内贮钙释放 ,胞浆内 Ca2 + 浓度升高并引起血小板变形 、 板聚集增加 [3 ] 。ox - LDL 与天然 LDL 对 血 小 板 的 作 用 迥 然 分泌和聚集 。ox - LDL 可以显著抑制 血 小 板 膜 Ca - ATP 酶 不同 。ox - LDL 可以直接引起血 小 板 粘 附 、聚 集 , 而 且 ox - 的活性 [10 ] 。ox - LDL 中的溶血卵磷脂胆碱可呈浓度依赖性 LDL 可以显著增加阈下浓度的腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导 的血小板聚集效应 。 ?血小板释放物质增加 [3,6 ] 。有研究 值的 增 加 , 说 明 细 胞 内 Ca2 + 调 节 和 Na + - H + 交 换 是 ox - LDL 致血小板活化过程中两条重要的细胞内信号传导途径 。 颗粒释放增强 ,血小板第 4 因子和β- 血小板球蛋白水平升 杨丹等 [11 ] 报道 ,溶血卵磷脂胆碱致血小板胞内 Ca 值升高的 浓度远小于致 pH 值升高的浓度 ,说明溶血卵磷脂胆碱诱导 血 的细胞内 Ca2 + 升高不依赖于胞浆碱化 ,Na + - H + 交换不是 溶血卵磷脂胆碱诱导血小板活化的必经途径 ,这与腺苷二磷 酸酶等某些弱激动剂诱导血小板活化的机理有所不同 。 [ 作者简介 ] 田庆印 ,男 ,1967 年 2 月出生 ,硕士研究生 ,山东医科大 ox - LDL 对血小板的作用机理非常复杂 ,可能通过与其 学附属医院心内科主治医师 ,主要从事高血压 、 脉粥样硬化性心血 管疾病的发病机制及其防治研究 。 tein tyrosin kinase ,PTK) 是一组酶系 ,催化三磷酸腺苷的γ- 磷 ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 白 血 ,促进单核巨噬细胞在病变局部移 可造成血管内皮细胞损伤 行积聚 ,促进血管平滑肌细胞增殖及向内皮下迁移 ,吞噬大 量脂质转变成泡沫细胞 ,最后形成粥样斑块 [1 ] 。ox - LDL 也 ,也表明 LDL 对血小板的激活主要是 用比氧化前更为明显可影响白细胞 、 小板的功能 ,促进凝血过程而抑制纤溶系 统活性 。因此 ,ox - LDL 可通过多种途径促进血栓形成 。 1 氧化型低密度脂蛋白对血小板活化的作用 程中血小板一氧化氮/ 内皮素系统亦起着十分重要的作用 。 ox - LDL 抑制一氧化氮合酶和灭活 一 氧 化 氮 的 机 制 尚 不 完 全清楚 ,可能与 LDL 氧化修饰后形成的脂质过氧化物 ,如溶 血磷脂酰胆碱的直接作用有关 。维生素 E 等抗氧化剂能有 ox 效地阻止 LDL 氧化修饰和 ox - LDL 形成 ,同时又提高一氧化 比天然 LDL 更明显 。此外 ,LDL 还能抑制腺苷酸环化酶的 内 Ca2 + 的反应受细胞内肌醇三磷 酸 的 调 控 , 肌 醇 三 磷 酸 可 高 。ox - LDL 呈剂量依赖性地促进血小板膜糖蛋白 CD62p 、 CD63 的表达 。此外 ,ox - LDL 对花生四烯酸代谢 、 栓素 A2 生成及降低膜流动性等方面均较天然 - LDL 强 。 ?血小板 动 影响因素 。氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low density lipopro2 诱导兔洗涤血小板聚集和 52羟色胺释放 ,并伴有 Ca2 + 和 pH 发现 ,高脂血 症 者 血 小 板 释 放 52羟 色 胺 较 正 常 健 康 者 多 ,α 他激动剂不同的途径活化血小板 。蛋白质酪氨酸激酶 (pro2 280 酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上 ,使酚羟基磷酸 有着密切的关系 。高甘油三酯血症患者纤溶酶活性明显降 。血小 板 中 含 有 多 种 蛋 白 质 酪 氨 酸 激 酶 。蛋 白 激 酶 C 低 ,且随血清甘油三酯水平的变化而变化 。胆固醇化 与纤溶酶 (protein kinase C ,PKC) 参与细胞信息跨膜传递 ,通过 Ca2 + 依 原激活物抑制剂 - 1 之间存在正相关 ,与组织型纤溶酶原激 2+ 进血小板聚集 。几乎所有血小板激动剂均可激活 PKC。杨 组织 型 纤 溶 酶 原 激 活 剂 释 放 量 与 甘 油 三 酯 无 相 关 性 。 [11 ] PKC 抑制剂星形胞菌素能明显抑制溶血卵磷脂胆碱诱导的 乙酰化 LDL 的培养基中培养 ,其内皮细胞合成 PAI 均增加 , 2+ 激活不仅参与了血小板的聚集反应 ,而且对血小板内信号系 LDL 和乙酰化 LDL 可导致内皮细胞合成 PAI 增多 。因而 ,高 统 (包括内 Ca2 + 调节和 Na + - H + 泵的激活) 也有重要的调节 甘油三酯和胆固醇均 能 明 显 影 响 纤 溶 功 能 。ox - LDL 具 有 作用 ,蛋白质酪氨酸激酶介导的血小板蛋白磷酸化是溶血卵 增强内皮 细 胞 合 成 分 泌 纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 剂 - 1 的 作 磷脂胆碱激活血小板的一个重要机理 。但星形胞菌素对较 用 [18,20 ] 。Latron 等 [19 ] 发 现 ,ox - LDL 对 内 皮 细 胞 分 泌 纤 溶 酶原激活物抑制剂 - 1 的刺激呈剂量依赖性 ,放线菌素 D 、 2+ 合成来增强 内 皮 细 胞 的 纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 剂 - 1 活 性 。 相比之下 ,天然 LDL 没有刺激纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 合 途径激活血小板 [12 ] 。 过一种不依赖载脂蛋白 B/ E 受体的方式刺激内皮细胞选择 性地增加纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 的合成 ,随着 LDL 浓度 的增加 ,内皮细胞所释放的纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 也相 蛋白 C 是内皮细胞表面的一个重要的抗凝途径 ,但这一 强。 LDL 能显著地抑制蛋白 C 的活化 。并且证实 ,随着 ox - LDL Ca 且这种抑制作用在不同来源的内皮细胞上的效率也明显不 同 , 对清道夫受体的阻滞 ,并不 影 响 ox - LDL 的 作 用 ,表 明 这一受体并不参与 ox - LDL 抑制蛋白 C 活化的过程 。与 ox 的降解 、 生四烯酸的释放和纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 的 tein ,HDL) 能 提 高 蛋 白 C 的 活 性 。Weis 等 [14 ] 发 现 , 与 天 然 LDL 相比 ,ox - LDL 能有效地增强内皮细胞组织因子的表达 。 清道夫受体的阻滞只能部分阻断 ox - LDL 的作用 ,同时天然 LDL 与 HDL 也能部分阻断 ox - LDL 的作用 。由此认为 ,ox - 剂 - 1 合成和释放 。 LDL 可能通过一种非特异性吸附于内皮细胞表面的方式来 体外实验表明 ,动脉壁的三种主要细胞成分 ———单核巨 刺激组织因子的表达 。与此相似 ,Lewis 等 [15 ] 发现 , 即使修 噬细胞 、 皮细胞及血管平滑肌细胞均可使脂蛋白 ( a) 发生 饰程度较低的仅有部分氧化的 LDL 也能有效地诱导内皮细 氧化修饰 [21 ] 。氧化型脂蛋白 (a) 也具有细胞毒性作用 , 可刺 胞组织因子 的 表 达 。组 织 因 子 与 因 子 VIIa 结 合 后 , 激 活 因 激肾近球细胞分泌肾素 ,激活肾素 - 血管紧张素系统 ,其作 子 IX 与因子 X 的能力增强 ,导致凝血酶的生成 ,从而促进动 用为 ox - LDL 的 30 倍 [22 ] ,血管紧张素 ?又可刺激 LDL 发生 脉粥样硬化与血栓形成 。 氧化修饰 。因此 ,血管局部肾素 - 血管紧张素系统激活也参 组织因子途径抑制物是近年来新发现的一个抗凝物质 , 与动脉粥样硬化的形成过程 。此外 ,氧化型脂蛋白 ( a) 较天 在调节外源性凝血途 径 中 起 重 要 作 用 。ox - LDL 呈 浓 度 依 然脂蛋白 (a) 能更有效地与125 I 标记的纤溶酶原竞争特有的 赖性抑制培养的脐静脉内皮细胞组织因子途径抑制物蛋白 细胞表面纤溶酶原受体 ,促进血栓形成 。 质的表达 [16 ] ,还可以和 LDL 结合 ,结合后的组织因子途径抑 制物结构改变 ,丧失了与组织因子的结合特性 ,因而失去了 4 氧化型低密度脂蛋白对血管内皮细胞功能的影 抗凝作用 。这可能是高脂血症者凝血活性增高的又一机制 。 血管内皮细胞对维持血管结构和功能的完整性具有重 要的作用 ,除了作为屏障作用外 ,还参与凝血 、 症过程中白 极低 密 度 脂 蛋 白 ( very low density lipoprotein , VLDL) 、 细胞的粘附 、 管的紧张性 、 管平滑肌细胞增殖等病理生 LDL 、 - LDL 以及脂蛋白 (a) 对内皮细胞表达纤溶酶原激活 理过程 。血管的舒张功能很大程度上取决于内皮细胞一氧 物抑制剂 - 1 (plasminogen activator inhibitor - 1 ,PAI - 1) 的调节 化氮的生成和释放 。ox - LDL 抑 制 一 氧 化 氮 的 合 成 和 生 物 ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 赖或 Ca 非依赖途径直接影响血 管 平 滑 肌 收 缩 过 程 ,并 促 活剂 (tissue - type plasminogen activator , t 水平呈负相关 , - PA) Tremoli 等 [17 ] 采用培养的人脐静脉内皮细胞分别在含 LDL 和 丹等 观察到 , 蛋白质酪氨酸激酶抑制剂金雀异黄素和 而组织型纤 溶 酶 原 激 活 剂 和 凝 血 酶 原 的 合 成 无 变 化 , 表 明 血小板聚集 ,Ca 和 pH 值的增加 ,说明蛋白质酪氨酸激酶的 亚 低浓度溶血卵磷脂胆碱诱导的血小板聚集 ,5 - 羟色胺释放 , ,表明 ox - LDL 是通过增加蛋白质 胺环已酮能阻断这一作用升高和 pH 值增加均有明显的抑制作用 ,而对高浓度的 Ca 作用无显著影响 ,表明溶血卵磷脂胆碱低浓度时至少部分通 过 PKC 的激活介导 血 小 板 的 活 化 , 高 浓 度 时 可 能 通 过 其 他 成与分泌的能力 。Tremoli 等 [17 ] 则发现天然及乙酰化 LDL 通 2 氧化型低密度脂蛋白与凝血抗凝系统的关系 应地增加 ,但 乙 酰 化 LDL 刺 激 内 皮 细 胞 的 能 力 比 天 然 LDL 系统也无 法 幸 免 ox - LDL 的 影 响 。Wilson 等 [13 ] 发 现 ,ox - 对 ox - LDL 的作用机制 ,Latron 等 [19 ] 曾推测可能与清道 刺激浓度的上升 ,蛋白 C 的活化受到越来越明显的抑制 ,而 夫受体有关 ,而 Tremoli 等 [17 ] 则猜测与细胞内磷酸肌醇 、 2 + 浓度 ,或两者浓度均发生改变有关 。ox - LDL 能有效地诱导 内皮细胞内游离花生四烯酸的升高 ,同时伴有磷脂酰肌醇的 降低 ,磷脂酶抑制剂能完全抑制 ox - LDL 诱导的三磷酸肌醇 花 分泌 ,这一结果提示磷酯酶 A2 水解细胞膜三磷酸肌醇可能 是 ox - LDL 作用的机理 。修饰 LDL 可能是与内皮细胞膜非 特异性结合后 ,通过磷脂酶 A2 途径使纤溶酶原激活物抑制 内 ISSN 100723949 Chin J Arterioscler , Vol 8 , No 3 响 3 氧化型低密度脂蛋白对纤溶系统的影响 炎 血 血 ox - LDL 相反 ,天 然 LDL 及 高 密 度 脂 蛋 白 ( high density lipopro2 CN 43 - 1153/ R 中国动脉硬化杂志 2000 年第 8 卷第 3 期 281 要的生理性抗凝血途径 ,促使血栓形成 。此外 ,肿瘤坏死因 学作用 ,继而损伤舒血管特性 ,增加血管的紧张性 [23 ] 。ox - LDL 影响一氧化氮舒血管功能与 ox - LDL 中溶血卵磷脂含 子α尚可刺激组织因子的表达与产生 ,组织因子是外源性凝 血途径的启动因子 —凝血因子 ?和 ?a 的辅助因子 ,组织因 量有关 ,其机制可能是 ox - LDL 影响内皮细胞蛋白激酶 C 的 [24 ] 活性 。此外 ,ox - LDL 中溶血卵磷脂可抑制内皮细胞的迁 子产生增多 ,有利于血栓形成 。 前列环素在心肌缺血和梗死的病理生理方面起着重要 移 。体外和体内实验均表明 ox - LDL 可损伤血管内皮细胞 。 的防护作用 。前列环素直接作用于血管平滑肌或刺激内皮 LDL 的氧化产物如氧固醇 、 类化合物以及溶血卵磷脂 ,可 刺激内皮细胞组织因子的释放 ,增强组织因子的表达 ,启动 衍生血管舒张因子的释放 ,使冠状动脉血管舒张 ,改善心肌 [14 ] 凝血过程 。内皮细胞对蛋白 C 系统的抗凝途径有重要的 供血供氧 。前列环素还可抑制血小板聚集 ,防止血栓形成 。 调节作用 ,ox - LDL 抑制蛋白 C 的活化 ,其 机 制 可 能 是 受 ox - LDL 可刺激内皮细胞分泌内皮素和血栓烷素的生成 ,抑 损 制前列环素的合成以及灭活内皮衍生血管舒张因子 ,导致血 的内皮细胞表面凝血酶调节蛋白的表达减少 ,因而形成凝血 管舒缩功能失调 [27 ] 。ox - LDL 的这些作用均有助于血栓形 酶复合物减少 ,使蛋白 C 不能活化 [25 ] 。因此 ,活化的因子 ? 成。 a 与因子 ?a 不易被灭活 。HDL 及天然 LDL 不能抑制蛋白 C 综上所述 ,在脂质及其代谢过程中 ,至少有三点是应该 活化 ,表明 LDL 的氧化修饰对其促凝作用是必需的 。内皮细 ox - LDL 在增加血小板对其激活 引起重视的 : ?脂质特别是 胞能合成纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 ,这是内皮细胞一个重 因素的敏感性的同时 ,也降低了其对抑制剂的敏感性 ; ?动 要的纤溶调节因素 。LDL VLDL 促进内皮细胞分泌纤溶酶原 脉粥样硬化血管内皮细胞的抗凝活性降低 ,而氧化修饰 LDL 激活物抑制剂 - 1 ,而 ox - LDL 的作用比 LDL 要强的多 。 可能在其中起了一定的作用 ; ?流行病学研究所发现的与动 脉粥样硬化发生有密切关系的一些脂质 如 VLDL 、修 饰 LDL 等尤其是脂蛋白 (a) 已被证明同时也能抑制内皮细胞纤溶活 5 氧化型低密度脂蛋白对白细胞的影响及其在血 性的表达 。 栓形成中的意义 泡沫细胞主要来源于单核巨噬细胞 ,是动脉粥样硬化病 参考文献 变最早出现的细胞成分 。血液单核细胞粘附到血管内皮 ,继 [ 1 ] Steinberg D , Parthasarathy S , Carew TE , et al . Beyand cholesterol 而迁移内皮下转变为巨噬细胞是泡沫细胞形成的重要步骤 。 modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity 经轻度氧化 LDL 处理过的内皮细胞可使生成单核巨噬细胞 [J ] . N Engl J Med , 1989 , 320 : 915 - 924 趋化因子显著增加 ,且呈明显的剂量效应 ,内皮细胞和单核 [2 ] Aviram M. LDL - platelet interaction under oxidative stress induces 细胞的结合量也显著增加 。轻度氧化 LDL 及 ox - LDL 均可 macrophage foam cell formation [J ] . Thromb Haemost , 1995 , 74 : 使单核细胞牢固地粘附于内皮细胞 ,这种白细胞与内皮细胞 560 - 564 的相互作用在动脉粥样硬化病变的早期发生过程中具有重 [ 3 ] Zhao B , Rickert CH , Filler TJ , et al . Adhesion of washed blood platelets in vitro is advanced , accelerated , and enlarged by oxidized 要意义 。白细胞的粘附作用在动脉粥样硬化的各个阶段均 low density lipoprotein [J ] . Am J Hematol , 1995 , 49 : 177 - 182 起重要作用 ,白细胞对血管内皮损伤的第一步是它粘附于血 [ 4 ] Mahfouz MM , Kummerow FA. Oxysterols and TBARS are among the 管内皮细胞的增加 ,这种粘附作用的增加可招募更多的细胞 LDL oxidation products which enhance thromboxane A2 synthesis by 参与 ,单核 细 胞 可 能 是 最 主 要 的 细 胞 , 它 表 面 的 粘 附 platelets [J ] . Prostaglandins Other Lipid Mediat , 1998 , 56 : 197 - 受 体 217 CDII/ CDI8 复合体可受白三烯 、 原 、 - 羟色胺 、 上腺素 、 [5 ] Zhao B , Dierichs R , Harrach - Ruprecht B , et al . Oxidized LDL 激肽 、 瘤坏死因子等物质刺激而在数分钟内上调 ,从而增 induces serotonin release from blood platelets [J ] . Am J Hematol , 加其在内皮细胞表面的粘附 ,继之增强单核细胞粘附性 。 1995 , 48 : 285 - 287 [ 6 ] Takahashi Y, Fuda H , Yanai H , et al . Significance of membrane 6 氧化型低密度脂蛋白对细胞生长因子 、 织因子 及前列腺素类物质代谢的影响 tein [J ] . Semin Thromb Hemost , 1998 , 24 : 251 - 253 [7 ] 许贻白 , 王贤军 , 诸金水 , 等. 氧化型低密度脂蛋白和一氧 化氮的相互作用及其在缺血性脑卒中发病中的作用 [J ] . 中 华神经科杂志 , 1999 , 32 (1) : 40 - 42 [8 ] Bruckdorfer KR , Naseem KM , Mohammadi B , et al . The influence 位的巨噬细胞受 ox - LDL 作用而活化 ,释放多种细胞因子如 白介素 - 1 和肿瘤坏死因子α等 [26 ] 。白介素 - 1 和肿瘤坏死 lease of nitric oxide from the endothelium and the response of platelets to nitric oxide [J ] . Biofactors , 1997 , 6 : 191 - 199 抗凝血平衡 ,抑制内皮细胞的抗凝血机制 。体外试验发现 , 肿瘤坏死因子α可降低凝血酶调节蛋白基因的转录和表达 , tein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase [J ] . 降低调节蛋白的活性 ,使凝血酶不能与凝血酶调节蛋白有效 J Biol Chem , 1995 , 270 : 319 - 324 结合 ,抑制具有抗凝作用的蛋白 C 的激活 ,从而抑制一条重 [10 ] Zhao B , Dierichs R , Miller FN , et al . Oxidized low density ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 醛 、 胶 肾5 肿 组 细胞生长因子 组、 织因子和其它一些化学物质能诱发和 调节细胞修复 移、 行和细胞分裂以及调节脂质和蛋白质合成 等 ,也参与血管舒缩及血液凝固的过程 ,因此对动脉粥样硬 化斑块的生成具有促进或抑制作用 。动脉粥样硬化病灶部 因子α可通过抑制内皮细胞合成凝血酶调节蛋白 ,破坏凝血 glycoproteins in platelet interaction with oxidized low density lipopro2 of oxidized lipoproteins , oxidation products and antioxidants on the re2 [ 9 ] Liao J K, Shin WS , Lee WY, et al . Oxidized low - density lipopro2 282 lipoprotein inhibits platelet plasma membrane Ca2 + - ATPase [J ] . 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