【doc】 非甾体类抗炎药物相关性小肠疾病

【doc】 非甾体类抗炎药物相关性小肠疾病 非甾体类抗炎药物相关性小肠疾病 临床消化病杂志2005年第l7卷第l期 methacrylate)implantation:technique,pre?dimcalstudies[J].Gas— trointestEndoscClinNAm,2003,13(1):167. [14]FockensP,Gatekeeperrefluxmpmrsystem:technique,pre—clini— cal,andclinicalexperience[J].GastrointestEndoscClinNAm, 2003,13(1):179. 非甾体类抗炎药物相关性小肠疾病 ? 45? [15]ChuttaniR,SudR,SachdevG.Anovdendoscopicfull-thicknessp1i— caterforthetreatmentofGERD:Apilotstudy[J].GastrointestEn— dosic,2003,58(5):770. (收稿日期:2004.06—23) 赵雩卿,钱家鸣(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院消化内科,北京100730) 关键词:非甾体类抗炎药;小肠 [中图分类号]11574.5[文献标志码]A[文章编号]1005-541X(2005)Ol-045-03 非甾体类抗炎药(NSAID)是临床上应用最为广泛的抗炎 药物之一,主要用于治疗风湿,类风湿性关节炎,骨关节疾病, 以及对血管疾病的预防.据估计每天全世界约有3000万人 在服用,因此该类药物引起的副作用不容忽视,尤其是胃肠道 的不良反应最为突出.NSAID对胃十二指肠黏膜损伤和引起 医源性上消化道溃疡的副作用已经非常肯定,并得到f豳床广泛 重视.然而近10多年来,随着小肠疾病诊断手段的不断进展, 尤其是内窥镜技术的发展,越来越多的病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 和病例对照研 究表明NSAID还可以引起十二指肠以远小肠黏膜的损伤. 1NSAID相关性小肠损伤 1.1NSAID肠病NSAID肠病的定义还很不甚明确,主要是 指长期使用NSAID引起的空肠,回肠黏膜炎症性病变,包括出 血,蛋白丢失,吸收障碍,黏膜炎症,通透性改变等.研究显 示…,长期服用NSAID的患者60%一70%有无症状性肠病,大 多发展到出现严重并发症时才能被发现. 1.1.1黏膜通透性增加已有大量研究证实,即使短期使用 NSMD也可引起小肠黏膜通透性的明显增加0J.这种通透 性的改变类似于炎症性肠病.小肠通透性的改变可以直接反 映小肠黏膜的屏障功能.最常用的小肠黏膜通透性测定方法 是采用糖,聚乙二醇或同位素Cr—EDTA等分子作为探针.这 些分子能大部分经过细胞间的紧密连接,不被机体所代谢,以 原形从尿中排出,可以用简单的方法检测其尿中的含量,来监 测肠黏膜上皮细胞紧密连接的选择通透性的改变. 1.1.2炎症对100例未用NSAID治疗的风湿和骨关节炎患 者进行研究,未发现有小肠黏膜炎症,而连续服用NSAID6个 月以上的患者中约有50%表现出黏膜炎症l4J.目前多采用 “„In标记白细胞来评价NSAID所致小肠炎症,4d粪便”In的 排泄可以准确敏感地反映出胃肠道的炎症.但小肠炎症可能 与炎症性肠病患者略有不同,90%的炎症性肠病患者,标记的 白细胞在4h内到达炎症部位,而NSAID小肠炎症需要20h 左右才聚集到炎症部位.其原因可能是NSAID小肠炎症相对 较轻,炎症弥散速度较慢.另一种检测白细胞迁移的有效试验 方法是粪便钙防御蛋白(calproteetin)的检测.钙防御蛋白是 一 种大量存在于中性粒细胞胞浆中的蛋白,很容易被检测到, 其应用比…In标记白细胞方法更广泛. 1.1.3蛋白丢失NSAID引起的小肠黏膜蛋白丢失很可能与 小肠炎症有关.对9例患者的研究发现,有6例患者存在黏 膜炎症的同时肠道蛋白丢失也增加,而另外3例患者既没有炎 症也不存在蛋白丢失.这种蛋白丢失通常较轻,不会引起临床 严重后果,只有1例出现了低蛋白血症.然而这方面还需要更 多的临床研究. 1.1.4出血和缺铁性贫血NSAID很少引起危及生命的大出 血,而长期用药的患者往往存在较轻的慢性出血,并可导致缺 铁性贫血.Langman等研究显示,服用NSAID患者小肠出血 发生率是非用药对照组的两倍.还有一项研究显示,在服用 NSAID治疗关节炎的患者中,45%存在上胃肠的损伤,但大便 潜血检查却有53%的异常,而经治疗愈合后,约1/4的患者仍 有持续性贫血.进一步研究还发现,无上胃肠损伤患者中的 35%大便潜血呈阳性,提示在十二指肠以远小肠段可能存在出 血部位. 1.1.5吸收障碍吲哚美辛可以降低小肠对木糖的吸收. Oyer等也发现约40%关节炎患者存在脂肪和木糖吸收障 碍,但这种吸收障碍还不足以引起营养不良. 1.2小肠狭窄,溃疡和穿孔等临床严重并发症小肠狭窄并 不多见,但却是长期服用NSMD药物的特征性表现.狭窄通 常由于形成宽基底的,隔膜样(diaphragms)的结构所致.大体 上表现为单发或多发厚为2—4mill的隔膜,组成网状结构并 呈同心性,使小肠肠腔狭窄成孔状.Lang等回顾性分析同 一 家医院11年内456例小肠切除病例中,有7例(占1.5%)小 肠腔内膈膜形成与服用NSAID相关.关于NSAID小肠溃疡的 报道最早出现于1969年.Allison等分析713例尸检小肠 标本,有249例生前曾连续使用NSMD药物6个月以上.其中 21例存在小肠溃疡,3例死于小肠溃疡穿孔.服用NSAID者 小肠溃疡发生率为8.4%,而不用NSMD药物者小肠溃疡发生 率仅为0.6%.可见NSAID药物临床上的广泛应用,同样也增 ? 46? 加了小肠的一些危险事件的发生. 2NSAID损伤小肠黏膜的机制 NSAID导致胃肠黏损伤是一个复杂的多步骤过程.Bj nason等提出NSAID肠病的发展主要为分两个阶段,首先是 局部效应损伤肠上皮细胞线粒体,使细胞能量缺乏,紧密连接 破坏;随后肠腔内抗原物质如胆盐和细菌代谢产物等的毒性作 用和白细胞的浸润,引起黏膜炎症和溃疡. 2.1NSAID的局部作用NSAID是一类具有不含类固醇的甾 体结构的有机酸,在胃内酸性环境中不被解离而呈脂溶性,能 直接弥散入黏膜上皮细胞中,在细胞内解离后干扰细胞代谢, 导致细胞损伤.为了避免NSAID对胃黏膜的这种局部效应, 临床上多采用肠溶剂型,因而增加了药物与小肠黏膜的接触时 间,加重了小肠黏膜损伤.虽然NSAID肠病的发生机制还不 能完全确定,但是NSAID的生化效应引起肠黏膜细胞器尤其 是线粒体的损伤,并进而使肠黏膜通透性增加被认为是致病的 起始环节.动物实验研究显示,大鼠摄入NSAID不到1h, 电镜下可见肠黏膜细胞线粒体结构发生病理性改变.体外研 究还表明,NSAID使线粒体的氧化磷酸化脱耦联,细胞能量 耗竭,进一步引发下游一系列生化级联反应,最终导致细胞紧 密连接的破坏,肠黏膜通透性增加.Jacob等的研究也证实 了NSAID使大鼠和人空肠黏膜细胞能量代谢障碍,ATP水平 降低,但是这种低水平的ATP并不能使细胞死亡,因而提示 NSAID有可能通过凋亡途径造成黏膜损伤. 但是这种黏膜通透性的增加只是黏膜损伤的早期事件,并 不足以引起溃疡,出血等严重病变.而一旦肠黏膜屏障功能受 损,一些肠腔内的侵袭因子如胆汁和肠道细菌的作用似乎更为 重要.动物实验表明,肠腔内的胆汁,细菌甚至食物对NSAID 小肠黏膜损伤起重要作用.大多数的NSAID与胆汁结合,约 20%一6o%的药物随胆汁分泌进入小肠,这就是所谓NSAID 的肝肠循环.这种肝肠循环大大增加了药物与小肠黏膜的作 用时间.给摄入NSAID的大鼠饲食可以增加黏膜的损伤,这 与食物增加了胆汁分泌有关.此外,细菌的作用也不能忽视, 以无致病菌的清洁级动物实验或预先给与抗菌药物处理,可以 明显减轻NSAID的小肠黏膜损伤作用.但是,动物实验还 发现,如果不是预防性使用抗生素,而是以抗生素进行治疗,并 不能加快黏膜损伤的修复.因此推测细菌毒素的中性粒细 胞趋化作用,将中性粒细胞募集到黏膜局部,释放氧自由基和 溶酶体酶,引起黏膜的炎症反应,同样在NSAID小肠黏膜损伤 中起重要作用.一些实验直接证实了这一点,当中性粒细胞减 少或使用黏附分子抗体时,NSAID诱导肠黏膜病变明显减 轻. 2.2NSAID抑制环氧化酶(COX)活性NSAID主要是通过抑 制COX以阻断花生四烯酸形成前列腺素(PC)来发挥其药理 作用的.PG对黏膜上皮具有保护作用,长期使用NSAID,致使 PG合成不足,削弱了黏膜的抵抗力,这是NSAID造成胃十二 l临床消化病杂志2005年第17卷第1期 指肠损伤的一个重要因素.但在小肠黏膜损伤进程中,PG合 成减少似乎并不重要.已知COX有两种异构体即COX-1和 COX-2.COX.1主要存在于正常组织中,具有维持组织细胞稳 定的功能,而COX-2由炎症诱导表达,可加重炎症反应和组织 损伤.传统的NSAID对COX-1和COX-2均有抑制作用. NSAID的不良反应源于对COX-1的抑制,而抗炎镇痛作用在 于对COX-2的抑制,这一观点已被广为接受.因而高选择性 的COX-2抑制剂一直是NSAID的研发方向.已有充分的临床 研究表明,选择性COX-2抑制剂的使用大大降低了胃肠道的 不良反应.但也有证据显示,NSAID对小肠黏膜损伤的机制与 胃十二指肠不同.无论抑制COX-1还是COX-2,在此基础上 叠加局部效应,都足以引起小肠的损伤.Somasundaram等 的动物实验证明,单独降低肠黏膜内细胞前列腺素水平并不能 引起黏膜炎症,同样单独影响细胞线粒体氧化磷酸化过程,也 只能引起黏膜通透性改变和极轻微的炎症变化.但是如果将 两种作用结合,即在黏膜通透性增加的基础上前列腺素水平降 低,则可以引起小肠黏膜明显炎症和溃疡.Sigthorsson等建 立了COX.1和COX-2遗传缺陷小鼠模型,用以研究选择性 COX-1和COX-2抑制剂对小肠黏膜的作用.结果表明,COX-1 遗传缺陷或单纯COX.1抑制剂与小黏膜屏障功能被破坏,小 肠炎症反应及溃疡不相关,短期应用COX-2抑制剂也不能引 起小肠损伤.COX-2遗传缺陷或长期应用COX-2抑制剂,尽 管PGE水平正常,仍可引起小肠明显病变,证实了COX-1抑 制作用并不是NSAID小肠黏膜毒性的唯一机制. 新近的研究又提出一个新的观点,即无论选择性COX-1 抑制剂还是选择性COX-2抑制剂,都不能单独引起胃及小肠 黏膜的损伤.而两种抑制剂协同作用才能引起黏膜明显病变. COX-1基因敲除小鼠并不能自发出现胃肠黏膜的损伤.动物 实验也证实.锄,单纯抑制COX-1不能引起小肠黏膜损伤的原 因,可能是使COX-2的表达上调,从而增加了PGs的产生,进 而抵消了抑制COX.1所带来的损害作用.因此认为COX-2与 COX.1相同,在胃肠道内存在构成性表达,对维持小肠黏膜的 完整性非常重要.至于时抑制两种COX又是如何引起小肠黏 膜损伤的,目前还没有定论.一些实验研究提示,同时抑制 COX.1和COX-2,可能影响小肠黏膜血流,增强中性粒细胞活 性,以及增加一氧化氮合酶的表达等.有关NSAID,COX与胃 肠黏膜损伤之间相互作用的确切机制仍需要大量深入的研究 探讨. 此外,还有一些因素可以增加NSAID的消化道危险性,包 括老年患者,溃疡病史,同时使用抗凝药物或类固醇激素,以及 幽门螺杆菌感染等. 综上所述,NSAID引起小肠黏膜损伤的过程主要有以下几 步:(1)NSAID首先引起上皮细胞线粒体损伤,抑制前列腺素 的合成;(2)使小肠黏膜通透性增加,黏膜防御功能降低;(3) 加之细菌,胆汁,蛋白酶,中性粒细胞及炎症介质等的侵袭作 用;(4)最终导致黏膜出血,蛋白丢失,以及溃疡,狭窄等并发 症.NSAID的临床应用价值无可替代,但是其对胃肠道,尤其 临床消化病杂志2005年第l7卷第1期 是小肠黏膜的损伤作用,仍需给以足够的重视.深入认识 NSAID不良反应和作用机制,对指导临床合理用药是十分必要 的. 参考文献 [1]Bjarnason1,HayllarJ,MePhersonAJ,eta1.Sideeffectsofnonsteroi. dalanti-inflammatorydrugsonthesmallandlargeintestineinhu— Inan8[J].Gastroenterology,1993,104(6):1832. [2]ChoiVM,CoatesJE,ChooiJ,eta1.Smallbowelpermeability,avar. iableeffectofNSAIDS[J].ClinInvestMed,1995,18:357. [3]Bj8.1”nason1,FehillyB,SmethurstP,eta1.Effedetsofnonstemidalan. tiinflammatorydrugsonpermeabilityofthesmallintestineinhumans [J].JRheumatol,1992,19(Suppl36):83. [4]aj~asonl,WilliamsP,SoA,et81.Intestinalpermeabilityandin. f1帅maninrheumatoidarthritis:efiect8ofn0n.steruidalantiinflam. matorydrugs[J].Lancet,1984,2:1171. [5]Bj哪a8on1,ZanelliG,ProuseP,eta1.Bloodandpruteinlossvia smallintertinalinflammationinducedbynonsteruidalantiinflammato- rydrugs[J].Lancet,1987,2:711. [6]LangmanMJS,MorganL,Won?sellA.Useofantiinflammatorydrugs bypatien~admi~edwithsmallandlargebowelperforationsand haemorrhage[J].BMJ,1985,290:347. [7]UpadhyayR,Torley川,MeKinlayAW,eta1.Irondeficiencyanaemia inpatientswithrheumaticdiseasereceivingnon??steroidalantiinflam.. matorydrugs:theruleofuppergastrointestinallesions[J].Ann RhemDis,1990,49:359. [8]DyerNH,KendallMJ,HawkinsCF.Malabsorptioninrheumatoidar— thritis[J].AnnRheumaticDis,1971,188:139. [9]LangJ,PriceAB,LevisAJ,eta1.Diaphragmdisease:pathologyof diseaseofthesmaUintestineinducedbynon?steroidalantiinflamma. torydrugs[J].JClinPathol,1988,41:516. [10]AnisonMC,HowatsonAG,TorranceCJ,eta1.Gastrointestinaldam. 基质金属蛋白酶和炎症性肠病 ? 47? ageassociatedwiththeuseofnonsteruidalantiinflammatorydrugs [J].NEnglJMed,1992,327:749. [11]SomasundaramS,MaephersonAJ,HayllarJ,eta1.Enterueytemito- ehondfialdamageduetoNSAIDintherats[J].Gut,1992,33(Sup- p1):S5. [12]SomasundaramS,RaftS,HayllarJ,eta1.Mitochondfialdamage:a possiblemechanismofthe”topical”phaseofNSAID-inducedinjury totheratintestine[J].Gut,1997,41:344.- [13]JacobM,Bjan1ason1,SimpsonRJ.Effectsofindomethaeinonenergy metabolisminratandhumanjejunaltissueinvitro[J].ClinSci, 2001,101:493. [14]RobertA,Asa/loT.Resistanceofgermfreeratstoindomethacin-in- dueedintestinallesions[J].Prostaglandins,1977,14:331. [15]Bj83Tlason1,SmethurstP,LeviAJ,eta1.1ndomethaeininducedsmall intestinalulcerationintherat[J].Gastroenterology,1988,97:A37. [16]WallaceJL,ArforsKE,MeKnightGW.Amonoclonalantibodya- gainsttheCD18leucocyteadhesionmoleculepreventsindometha- cin—inducedgastricdamageintherabbit[J].Gasrtoenterulogy, 1991,100:878. [17]SomasundaramS,SigtllorssonG,SimpsonRJ,eta1.Uncouplingofin- testinalmitochondrialoxidativephosphorylationandinhibitionofcy? elooxygenasearerequiredforthedevelopmentofNsaid?enterupathy intherat[J].AlimentPharmcolTher,2000,14:639. [18]SigthorssonG,SimpsonRJ,WalleyM,eta1.COX-1and2,intestinal integrity,andpathogenesisofnonsteruidalantiinflammatorydrugen- terupathyinmice[J].Gastroenterology,2002,122:1913. [19]TanakaA,HaseS,MiyazawaT,eta1.Up-regulationofeyelooxygen— a8e-2byinhibitionofeyelooxygenase一1lakeytononsteruidalanti—in— narnmat0qdrug—inducedintestinaldamage[J].JPharmExpTher, 2002,300:754. (收稿日期:2004-05-20) 缪应雷综述,欧阳钦?审校(昆明医学院第一附属医院消化科,昆明 650032) 关键词:炎症性肠病;基质金属蛋白酶 [中图分类号]R574[文献标志码]A[文章编 号]1005-541X(2005)01-047-02 炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病, 在西方国家相当常见,患病率达40,100/105uJ.最近来自美 国明尼苏达地区的报告表明,uc发病率达7.6/1052J.克罗 恩病在西方国家患病率升高亦十分明显,以致在各大医学中心 收治的病例接近UC.国内由于过去一直认为本病少见而重视 不够,但仅近1O年来医学文献报道即已逾千篇,累计病例超过 2万.因此,IBD已成为公认的慢性腹泻的主要病因之一.有 四川大学华西医院消化科 人预言在新世纪里,IBD患病率肯定会不断的增加,我国IBD 研究高潮亦将随之迅速兴起.南美的巴西,亚洲的日本,IBD 患病率增加和研究的进展即为明证.该病病程迁延,症状扰 人,治疗上缺乏特异性措施,又有癌变威胁.因此,深入研究该 病的病因,机理及治疗具有十分重要的现实意义. 最近有报道提示,IBD活检组织有基质金属蛋白酶的过表 达,包括mRNA和蛋白质水平J.特别是MMP-3在IBD溃 疡性病变组织中表达增加较明显,其中mRNA高出正常组织 15,100倍,而金属蛋白酶抑制剂.1(TIMP-1)的表达无明显变