多肽类药物的口服吸收及其剂型研究

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[关键词]多肽;口服给药;生物利用度 [中图分类号]0629.72[文献标识码]A[文章编号】1001—5094(2004)10—0437—05 TheStudyofOralAbsorptionandDeliverySystemsforPeptideDrugs ZHANGjie,ZHANGChun?,GAOShed (1.DepartmentofPharmacy,ChangzhengHospital,No.2MilitaryMedicalUn#ers~y,Shanghai20000 3, China;2.DepartmentofPharmaceutics,CollegeofPhamuwy,No.2MilitaryMedicalUniversity,Shang hat 200433,China) [Abstract]Oraldeliverysystemsforpepfidedrugshavebeenthefocusofintenseresearchinrecentyears, althoughitiswidelyrecognizedthatnumerouslimitationsapplytotheoralbioavailabilityofpepfides,su chas poormembranepermeability,degradationbygastrointestinaljuice,hepaticmetablismandSOon.Meth odsto overcometheselimitationswerereviewedinthispaper,includingstructuremodification,prescriptiona nddos— ageformdesign. [Keywords]Peptides,Oraldeliverysystems,Bioavailability [接受日期]20(0-04-20通讯作者:张纯,副主任药师; 研究方向:新辅料及新药的研究与开发; Td:021-250r74543X6018:E-mail:jier一2@126.tom ? 综述与专论? 4382004,Vo1.28,No.10 药学进履 随着生物技术的发展,多肽在临床上的应用越 来越广泛,如降钙素,胰岛素,胸腺素等都是临床常 用的多肽药物.但多肽分子难以透过生物膜,加之 体内外稳定性差,体内生物利用度低,一般只能注射 给药.口服剂型易被患者接受,是多肽药物非注射 剂型的主要发展方向.目前国内外已上市的多肽类 口服制剂有环孢素A,去氨加压素,胸腺肽等.在这 些药物中,环孢素A的生物利用度可高达43%左 右,但其余大部分多肽的生物利用度通常都低于 10%,如去氨加压素仅为5%,因此提高口服生物利 用度对于实现多肽口服给药是至关重要的.目前人 们把研究的重点放在克服两个障碍上,即如何提高 多肽的生物膜透过性和抵抗胃肠道酶降解.现参考 近年来的相关文献,综合分析多肽类药物口服生物 利用度低的原因,并从结构修饰,配方设计和剂型设 计三方面阐述提高多肽类药物口服生物利用度的方 法. 1多肽类药物口服生物利用度低的原因 1.1胃肠道黏膜的低渗透性 人体肠黏膜孔径与小鼠接近,约为0.4ntn,只 有氨基酸,二肽和三肽能穿过肠壁,而大部分多肽分 子量较大,脂溶性差,因此不利于透过生物膜进入血 液循环.还有人提出多肽在穿透肠黏膜过程中的氧 化代谢作用以及结合在肠黏膜上的化合物对其吸收 也有一定影响. 1.2胃酸和胃肠道酶的降解作用 胃酸的pH在1,2.5左右,用餐后有所提高,许 多肽类药物在这种环境下其生物活性易丧失,而胃 蛋白酶在此pH条件下消化能力最强.多肽类药物 口服后,首先被胃液中的胃蛋白酶降解成氨基酸序 列较短的肽,进入肠道后进一步被胰蛋白酶,弹性蛋 白酶,胰凝乳蛋白酶,羧基肽蛋白酶A等多种酶降 解成小分子氨基酸,使得生物活性消失. 1.3首过效应和吸收部位 肝脏是最重要的药物代谢器官,肠道的刷状缘, 肠内皮细胞溶酶体也同样参与首过效应.胆汁内容 物也有一定的作用,包括氧化,脱烷基化,水解还原 等.此外,胃肠道表面黏液层和不流动水层的机械 屏障作用以及多肽本身的化学和构象不稳定问题都 是导致多肽药物口服生物利用度低的原因. 2提高多肽类药物口服生物利用度的方法 2.1结构修饰 2004年第28卷第10期第438页 ProgressinPharmaceuticalSciences 2.1.1化学修饰和前体药物 大多数肽类药物都具有较强的亲水性,不利于 通过胃肠道黏膜.化学修饰可使多肽变性,但该法 仅对10个氨基酸以下的多肽有效,例如可将多肽与 VB连接,通过受体介导促进吸收…;也可用脂肪酸 修饰多肽,提高其脂溶性,增加肽类与Caco一2细胞 (上皮细胞)的结合,从而提高口服吸收速率和生物 利用度].Flinn等b在促甲状腺素释放激素(TRH) 和促性腺激素释放激素(LHRH)肽链的N末端连接 上一二个脂氨基酸后,可显着提高肽类的亲脂性,增 加了肽类与Caco.2细胞的结合及口服吸收速率,并 有助于增加稳定性,保护肽类免受酶的降解.由于 L心甲基多巴上的a一甲基阻碍其与氨基酸载体的结 合,故该药的吸收差.Wang等H将其制备成D一苯 丙氨酸一心甲基多巴,使其对肠穿透性提高了3.5 倍. 2.1.2巨分子轭合 多肽与巨分子载体如蛋白质或聚合物共轭后, 药物的分子性质改变,而上皮细胞功能不改变,因而 可避免使用吸收促进剂时可能带来的副作用.这种 利用载体介导的运输系统近年来引起研究者的极大 关注.Emisphere公司将一系列巨分子与多肽形成 复合物,使其形成”可输送”的形态.ProteinDelivery 公司利用共轭技术开发了一种与聚合物相结合的重 组人胰岛素(M2),8位工型糖尿病患者口服后达到 皮下注射相同的效果.植物血凝素(1ectins)经证明 可作为多肽在胃肠道吸收的转运载体,如Carveno. G6mez等发现番茄血凝素(TL)的回肠吸收比牛血 清白蛋白(BSA)高7倍,而其纳米粒的吸收速率比 BSA纳米粒高4倍. 2.2处方设计 2.2.1吸收促进剂 使用吸收促进剂来扩大细胞间隙,提高生物膜 通透性是目前研究中采用的主要方法.文献报道的 促进剂有胆酸盐,表面活性剂,脂肪酸及其衍生物, 螯合剂,环糊精和壳聚糖等[6].ShaO等[7报道,大鼠 经肠道给予20U/kg胰岛素,10%的二甲基一J3一环糊 精能将胰岛素的生物利用度从0.06%提高到 5.63%.最常用的吸收促进剂是胆酸盐和脂肪酸, 也有人用水杨酸钠,但该类物质的最大缺点是无选 择性地作用于脂质表面而可能使所有小肠内容物成 分包括各种毒素和生物病原体进入血液,也有潜在 的细胞膜溶解和局部炎症等毒性. 2004年第28卷第10期第439页 ProgressinPharmaceuticalSciences Emisphere公司的研究人员发现某些氨基酸衍 生物能促进降钙素,干扰素和生长激素的口服吸收. 一 种颇有前途的吸收促进剂是由特殊细菌产生的蛋 白毒素——小带联结毒素(Zonulaoccludenstoxin, ZOT),它只作用于闭锁小带的肌动蛋白细丝(act_in filamentsofzonaoccludents)而不影响全肠道功能的完 整性,仅对小肠和十二指肠的受体有效而不作用于 直肠和结肠.因此,其细胞内通道作用安全可逆,具 时间和剂量依赖性,限定于某些部位.胰岛素加入 4g/m[的ZOT后,膜渗透性显着提高,细胞旁路转运 显着增加.. 2.2.2酶抑制剂和黏膜吸附剂 酶抑制剂可分为四类:(1)非氨基酸类,如P.氨 基苯甲酰胺,FK.448和camostatmesilate(一种丝氨 酸蛋白酶抑制物);(2)氨基酸及其修饰物,如衍生 物,肽类和修饰肽;(3)杆菌肽,镇痛素,胰凝乳蛋白 酶抑制剂和氨肽酶抑制剂(amastatin);(4)肽酶抑制 剂,如抑肽酶,Bowman.Birk抑制剂和胰蛋白酶抑制 剂_ll|.酶抑制剂必须与多肽同时通过代谢部位,才 能发挥其抑酶作用,通过采用聚合物膜,脂质体,微 球等技术将两者包裹起来可以实现这一 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 .但由 于酶抑制剂存在不良反应,所以近年来无毒的黏膜 吸附剂引起人们的更大兴趣.黏膜吸附剂与肠黏膜 紧密接触,可减少药物降解,提高黏膜表面的药物浓 度,从而增加药物吸收.Ramdas等n制备了含有海 藻酸的壳聚糖微球,包裹胰岛素进行肠道给药,利用 海藻酸和壳聚糖的黏附能力增加药物在吸收部位的 滞留时间. 上述两种添加剂单用的效果均不是很理想,若 将其制成共轭物,则对多价阳离子具有较强的亲和 力,抑酶谱广,抑酶作用大大增强.Bemkop.Schntirch 等_1将壳聚糖一EDTA(56.7%),壳聚糖一EDTABow. manBirk抑制因子共轭物(BBI)(10%),甘露醇 (30%)和胰岛素(3.3%)研成均匀的粉末后压片,可 有效抑制人工胃液和人工肠液中多种酶的活性,使 胰岛素免于被降解.Guggi等n将壳聚糖一胃蛋白 酶抑制剂共轭物和降钙素直接混合压片,制得胃靶 向性控释小片,具有极强的抗胃蛋白酶效应. 2.3剂型设计 2.3.1肠溶衣制剂 高分子聚合物作为肠溶衣材料在多肽药物的口 服制剂中应用广泛.Tozaki等?对胰岛素和降钙素 小丸以偶氮聚合物包衣,同时加入酶抑制剂camostat 药学建履综述与专论? ,.28.No.10439 mesilate,大鼠口服后降血糖和降血钙效应均显着优 于药物溶液.对胰岛素胶囊或微丸采用肠溶材料丙 烯酸树脂包衣可减少胃酸和部分酶的破坏,达到定 位释放,在pH7.5,8.0释放药物.Hosny等?对胰 岛素胶囊(水杨酸钠作吸收促进剂)用EugragitS.100 包衣,给beagle狗口服后的降糖效果与其他口服降 糖药(如磺酰脲和甲福明)相同,可作为这些口服降 糖药的替代品或与之联合用药治疗?型糖尿病. 2.3.2微球,微囊和毫微球 此类剂型在多肽口服剂型中研究最多,大多采 用聚酯材料,特别是聚丙交酯一乙交酯(PLGA).人 和动物小肠的Peyer结占整个肠道黏膜的25%左 右,其特点是使淋巴因子和一些颗粒进入循环系统. 最近有两种颗粒——壳聚糖和水凝胶引起重视,这 些颗粒可能在Peyer结吸收,随后靶向免疫系统,因 而可有效用于口服疫苗的输送.当然,除了促进药 物在Peyer结的吸收,微球与毫微球体系提高多肽 药物在肠道的吸收作用是多种因素综合的结果,如 微球空间位阻对其包裹药物的保护及微球材料防止 胃肠道中酶类与药物的接触等.Mathlowitz等n训制 备了胰岛素生物溶蚀性毫微球,平均粒径96.7nlTl, 载体材料为富马酸一乙交酯一丙交酯共聚物.该毫 微球能保护胰岛素免受酶的降解,在肠道中具有较 强的黏附力而增加药物的滞留时间,能进入小肠吸 收细胞,同时也能被Peyer结摄取进入淋巴循环,大 鼠口服此微球(20IU给药量)后可有效抑制高血糖 的形成.可见直径为100nlTl的PLG毫微粒在肠道 中能突破酶障和膜障,大部分被吸收.Carcaboso 等L1副制备了疟疾合成多肽SPf66疫苗的微囊,微粒 组成为1:1的PLGA(乳酸:乙醇酸为50:50或75: 25),小鼠灌胃给药3周后引起显着的系统IgG抗体 反应,效果相当于游离肽皮下注射3次,优于液体口 服疫苗.Partidos等u刚将细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)抗原决定基表达肽包裹于PLG微囊中,口服 后发生脾脏多肽特异性CTL免疫反应.可见微囊 兼具显着的免疫反应,优良的组织相容性和生物降 解性,在合成肽免疫原的口服给药系统研究中是极 有价值的. 2.3.3脂质体和纳米粒 Takeuchi等发现黏膜吸附性纳米粒系统如壳 聚糖或卡波普包衣的脂质体,PLGA纳米粒等能延长 药物在胃肠道的滞留时间,避免和降低胃肠道对这 类制剂的酸解和酶解,且具有优良的黏膜渗透性,因 ? 综述与专论? 44020O4,Vo1.28,No.10 药学进展 而可作为提高肽类药物(胰岛素,降钙素)口腔黏膜 运输的有用载体.Pan等?制备了含21IU/kg胰岛 素的壳聚糖纳米粒,粒径达250,400Flirt,含药量达 80%,体外释放具pH敏感性和突释效应.大鼠口 服吸收量显着高于壳聚糖溶液,生物利用度达皮下 注射的14.9%,降糖效应维持达15h以上.Sakuma 等用一种新的共聚物[由疏水性骨架和亲水性 聚异丙基丙烯酸胺(poly(N.isopropylacrylamide)大单 体支链组成]为辅料制备降钙素纳米粒,药物在胃肠 道的黏膜吸附性和稳定性均得到提高,从而显着提 高了药物的肠吸收.纳米粒表面再引入阴离子聚乙 烯胺(PVAm)基团,还可进一步增强这种促吸收效 应.1wanaga等制备了胰岛素脂质体,并用黏液素 或PEG包衣,体外释放实验表明,包衣后胰岛素释 放显着减少,能完全阻止其在肠液中的降解.大鼠 口服后,降糖效应逐渐降低,且PEG-)]~质体的持续 时间明显长于未包衣脂质体,提示包衣能增强脂质 体的口服给药功能. 2.3.4微乳 早在1990年Cortecs公司就开发了一种胰岛素 微乳制剂,水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂,油相中 含胆固醇,磷酯和游离脂肪酸.药物口服后可被上 皮细胞吸收,3例胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)病人 口服(1IU/kg)后血糖均见明显下降.1997年该公 司进一步开发了胰岛素油制剂,采用一种特殊 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 , 即通过两亲性表面活性剂的作用,将亲水性药物如 胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成澄清 透明的溶液,称为MacrosolTM.胰岛素在此系统中 具有很高的物理稳定性,6个健康志愿者口服该制 剂后血糖水平降低34%.Wamasirichaikul等尝试 借助界面聚合物的作用,将胰岛素.PBCA(聚异丁基 氰基丙烯酸盐)纳米囊分散在W/O生物相容性微乳 中,可提高胰岛素的口服吸收.此外环孢素A微乳 软胶囊(新山地明,Neora1)已获FDA许可,它具有不 同于一般多肽的高亲脂性和较强的耐受消化酶作 用,生物利用度高达43%左右,因而增加了药物在 消化道的吸收,提高了血药浓度和疗效,减少了给药 剂量和毒副作用. 3结语 总体来说,多肽类药物的口服给药途径尚未成 熟,存在的问题主要是如何提高生物利用度,降低吸 收促进剂等的刺激作用,以及长期使用是否影响上 2004年第28卷第10期第440页 ProgressinPharmaceuticalSciences 皮细胞的完整性.此外,多肽的肝清除问题也不容 忽视.尽管如此,口服给药的优势及其可行性决定 了该给药途径必将成为多肽类药物非注射给药途径 的发展方向.研究人员在克服酶障和膜障方面已取 得了一些成绩,用微粒代替吸收促进剂也许是很有 前景的口服给药方法,相信随着研究工作的不断深 入,多肽类药物的口服给药必将普及,造福人类. 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